基于煙酸及煙酰胺代謝探討西北燥證2型糖尿病病機內涵

[摘要] 煙酸及煙酰胺代謝是參與機體能量代謝、糖脂代謝的重要方式，其誘導的炎癥反應、胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂與2型糖尿病發病緊密相關。“西北燥證學說”是周銘心提出的重要學說，煙酸、煙酰胺代謝紊亂可能是西北燥證相關2型糖尿病的前提。煙酸、煙酰胺缺乏是西北燥證相關2型糖尿病外燥發生的基礎，煙酸、煙酰胺代謝失衡影響炎癥反應、氧化應激是內濕發生的物質基礎，出現糖脂代謝、胰島素抵抗的具體表現。從煙酸及煙酰胺代謝探討西北燥證相關2型糖尿病病機內涵有助于提供西北燥證相關糖尿病臨床診治的新思路。

[關鍵詞] 西北燥證；煙酸及煙酰胺代謝；2型糖尿病

[中圖分類號] R259" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.24.025

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）現正成為嚴重威脅全球人類健康的增齡代謝性疾病，發病率逐年增高，2021年大型流調學顯示全球20歲及以上人群糖尿病患病率10.5%（5.366億人），到2045年將上升至12.2%^[1]。T2DM發病機制復雜，受多因素影響，病理生理學主要機制是胰島素調節葡萄糖代謝作用降低，或伴有胰島β細胞功能缺陷，胰島素分泌減少，或外周對胰島素敏感度降低，導致胰島素響應能力受損，以血糖升高為主要表現^[2]。中醫理論認為“天人相應”，不同地理生態環境、地域氣候特點可造成人群各異的生理病理特點，也是影響疾病發生發展的重要因素。周銘心根據新疆地區特殊地域、地勢、氣候、民俗等多方面因素，提出“西北燥證”（northwest dryness syndrome，NDS）學說，指出NDS是新疆地區糖尿病、高血壓、咽炎、鼻炎等多種高發疾病的共同危險因素^[3]。NDS既是一組中醫證候，又是新疆地區糖尿病發病的誘因和臨床表現之一，因此NDS相關糖尿病的研究對新疆地方病的診治有重大意義。

近年來，研究證實煙酸（nicotinic acid，NA）及煙酰胺（nicotinamide，NAM）代謝與糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗、炎癥反應關系密切，是T2DM發病的關鍵和治療的新作用機制靶點。前期本課題組通過研究NDS-T2DM代謝組學特征及變化發現NA代謝、NAM代謝在NDS-T2DM發生發展中發揮關鍵作用，對NDS-T2DM的發病實質及發病機制的研究具有重要意義^[4]。本文基于NA及NAM代謝探討NDS-T2DM病機內涵。

1" NA及NAM代謝在NDS相關糖尿病發生中的作用機制

本課題組前期應用分子生物的代謝組學進行研究，通過對NDS-T2DM與T2DM患者組間血清差異代謝產物分析發現槲皮素3-異丁酸、去精胺-2，3-二羥基苯甲酸酯、百脈根苷、可替寧、3，4-二羥基扁桃酸鹽、（3Z）-植物發色素、壬酸等代謝物具有統計學意義，并對差異代謝物進行代謝通路分析得出其主要富集在NA及NAM代謝途徑，二者在糖脂代謝中密切相關^[4]。NA、NAM作為煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD，亦稱輔酶Ⅰ）和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADP，亦稱輔酶Ⅱ）的組成部分，參與機體能量代謝、糖脂代謝、抗氧化應激和調控炎癥反應等，是改善代謝性疾病的潛在活性物質^[5-6]。NAM是NA的酰胺形式，二者在生物體內可相互轉換，NAM經NAM磷酸核糖轉移酶（NAM phosphoribosy-ltransferase，NAMPT）催化后生成NAM單核苷酸（NAM mononucleotide，NMN）。外源性NMN可通過抑制來自胰島細胞的白介素-1β增加細胞外NAMPT含量，恢復β細胞的胰島素分泌，改善炎癥因子介導的胰島細胞功能障礙^[7]。NA作為一種重要的生物活性分子，可通過激活腸道G蛋白偶聯受體109a增強腸道屏障功能，改善胰島素抵抗^[8]。研究顯示NMN可通過增強蛋白去乙酰化酶活性、緩解炎癥與氧化應激、調節晝夜節律相關基因表達，增加機體能量消耗，恢復T2DM小鼠的高NAD水平改善葡萄糖耐受不良，調節糖脂代謝^[9-10]。但過量的NA與NAM可誘發甲基消耗、氧化應激和胰島素抵抗，長期攝入可增加糖尿病的患病風險。周士勝等^[11]研究發現長期NAM超載引起的慢性中毒與機體相對較低的解毒、排泄能力是發生糖尿病時內部基因與環境相互作用的本質，限制NA和NAM攝入量可能是遏制糖尿病發生的重要措施。因此維持NA及NAM代謝平衡是NDS-T2DM防治關鍵，為臨床治療NDS-T2DM提供新思路。

2" 外燥內濕是NDS糖尿病的主要病機

NDS是指發生在以新疆為代表的西北地區，以感受燥邪為主要病因，以口鼻、咽喉、肌膚干燥和干咳、煩躁等各種不適癥狀為特征的一組中醫證候^[3]。糖尿病在中醫學中歸屬“消渴病”，以濕、熱、燥、虛為主要病機，具有口渴多飲、多食易饑、形體消瘦及體質量下降等證候表現^[12]。新疆地區T2DM患者還具有以咽干、口燥、口渴多飲等燥邪致病的特殊證候表現，該病證被認為歸屬NDS范疇，因此T2DM亦被認為屬于NDS相關性疾病^[13]。燥邪被視為外感六淫的首要致病因素。《雜病源流犀燭》^[14]記載“三消，燥病也”，陽明燥金，燥之為病，在外則皮膚皴揭，在上則咽鼻喉諸竅焦干，在中則水液虧少而煩渴，在下則腸胃枯涸、津不潤而便難，在手足則肌弱無力，在脈則細澀而微，因此燥邪是糖尿病的重要病理因素。周銘心等^[15]強調燥邪是從皮毛、口鼻侵入，沿衛氣營血傳變至各臟腑，又或因邪氣內盛、臟腑虛衰發病，由此形成由表及里、由氣及血、由陽入陰的諸多臟腑交互影響的病證狀態，陽虛、氣虛、血瘀、痰濕均可致津傷化燥。在西北多燥的外部因素下，本地區NDS-T2DM患者常表現出燥證夾濕、燥濕轉換的現象。外感燥邪，燥滯營衛，耗傷津液，可見外燥之象；燥邪外堅，腠理失司，水液輸布失調，水津壅滯體內，堆積成濕，化為濕邪。“西方生燥，北方生寒”，新疆地區燥寒相加，經脈凝滯，氣血相結，肺脾腎臟腑功能失司，津液生成、輸布失調，成外燥內濕之象；西北居民外感燥邪日久，傷及陰津精血，致使脾胃受損，水濕不運，積濕生熱，耗損陰津，加之西北地區居民陰虛內熱之體質，又多喜食辛辣，津液枯涸加之寒氣外束，陽氣郁內，必發為熱，邪熱內盛暗傷陰液，出現濕熱化燥。因此燥極而澤，濕從燥化，濕阻氣機，燥自內生，燥濕相兼，內外相加而成消渴，外燥內濕是NDS糖尿病的基本病機，始終貫穿于糖尿病發病的全過程，臨床中在NDS理論指導下從外燥內濕論治本地區T2DM可有效改善患者的不適癥狀^[16]。

3" NA及NAM代謝與NDS-T2DM病機相關性

3.1" NA及NAM代謝失衡是外燥發生的基礎

《內經·靈樞》記載“風從西方來，名曰剛風，其傷人也，內舍于肺，外在于皮膚，其氣主為燥”。NDS-T2DM患者常伴有皮膚干燥、皸裂、眼耳口鼻孔竅干燥等癥狀，后期由于周圍神經炎、周圍血管病變、異常膠原蛋白等血管病變和并發癥出現肢體冰涼、疼痛、麻木等不適。NA及NAM是維生素B₃主要存在形式，維生素B₃缺乏被認為是引起糙皮病的主要原因。研究發現NAM通過增加角質層中脂類物質，特別是神經酰胺的表達減少水分經表皮丟失、增強皮膚的屏障功能，改善皮膚干燥癥狀^[17]。皮膚是NAM降解及排泄的重要途徑，皮膚功能降低導致體內NAM超載，誘發胰島素抵抗，出現代謝綜合征表現^[18]。燥為干澀之邪，燥邪外侵，首先犯肺，肺主皮毛又主通調水道，為水之上源，津液損傷，肺不布津，局部皮膚孔竅津液濡養失司，不能輸布四末，故而出現皮膚干燥、瘙癢、肌膚甲錯、耳輪干枯等一系列外燥表現，即燥邪淫于肺金，金水之液枯涸，故生外燥。外燥經久不除，勢必內侵機體，傷及精血，陰津耗竭，外燥與內燥相結，濡潤之效無法發揮，導致后期臟腑功能失調、氣血陰陽虛衰，出現NDS及其相關癥狀，影響T2DM的發病和病變過程。董文娟等^[19]研究發現NDS外環境可通過調控機體體液分泌、吸收及細胞內外的水平衡，對糖尿病疾病狀態及血糖水平發揮重要影響。

3.2" 慢性炎癥是NDS-T2DM內濕物質基礎

糖尿病被視為慢性炎性疾病，炎癥反應是糖尿病患者發生胰島素抵抗的主要原因，炎癥因子升高可誘發糖脂代謝紊亂。已證實NDS患者存在免疫紊亂，長期慢性炎癥反應，大量免疫細胞浸潤內臟組織，影響胰島素信號通路，導致胰島素作用障礙，誘發胰島炎性反應，造成胰島β細胞功能缺陷，甚至誘發胰島β細胞凋亡，最終發展為T2DM^[20-21]。NAM是NAD和NADP的前體，NAD和NADP作為多種脫氫酶的輔酶，是細胞功能和代謝所必需，在機體氧化應激和炎癥調控中發揮關鍵作用^[22]。研究發現NDS小鼠炎癥因子呈高表達狀態，NDS通過Toll樣受體4/髓樣分化因子88/核轉錄因子κB信號通路介導肝臟及脂肪組織慢性炎癥，干預氧化應激，誘發胰島素抵抗，與NDS-T2DM的發生發展呈正相關^[23]。大量免疫細胞的浸潤可視為臟腑水液代謝功能異常，出現水濕、痰飲停滯及瘀血內阻等病理產物積于體內，凝滯日久蓄積化濕。慢性炎癥可視為“痰濕”的重要表現形式，痰濕與炎癥因子密切相關，互相影響^[24]。人體津液輸布涉及五臟六腑，多以肺、脾、胃、腎為主，長期飲食失節，熬夜、嗜酒、喜食肥甘厚味食物，化生痰濕內阻，加之外感燥邪，氣機郁滯，導致脾胃失司、肝失疏泄、腎氣化失權等臟腑功能失調，水液輸布失常，濕邪內生，出現內濕癥狀，因此臟腑津液壅滯和病理產物蓄積雙重因素共成內濕。

3.3 "胰島素抵抗是NDS-T2DM的重要環節

T2DM被認為是由能量利用和儲存障礙引起的代謝綜合征的并發癥，其特征是胰島素抵抗或胰島素分泌不足，研究顯示NMN可通過減少胰島素的清除阻止因循環游離脂肪酸增加引起的β細胞功能障礙和葡萄糖不耐受的影響^[25]。長期高NAM飲食誘發活性氧過量生成可促進線粒體和DNA的氧化性損傷，并參與胰島素抵抗的發生^[18]。研究證明NAM抑制顯著增加能量消耗，減少體質量和白色脂肪含量，提高胰島素敏感度，促進糖耐量、空腹血糖水平趨向正常化^[26]。中醫認為“陽明之上，燥氣主之”，胃喜潤惡燥，為陽明燥土，胃腑發病，每因燥傷，燥邪內郁久而化火生熱，易耗氣血傷津液。臨床中伴有胰島素抵抗的T2DM患者出現高胰島素血癥，該類患者往往大量進食以達到滿足機體攝取營養及能量需求，出現食欲亢進的表現。即胃主腐熟受納，燥邪內盛，胃陰不足，胃火上炎，胃熱消谷故善饑，此為胃強；又脾主運化，為胃行津，喜燥惡濕，暴食則飲食水谷聚于胃中，水谷精微停居中焦，脾不升清，化生痰濕、痰濁即糖脂代謝失調壅滯機體，積而化熱，胃火亢盛，故見“陽明化燥”即胰島素抵抗。又因患者長期生活工作任務繁重、熬夜、憂思郁怒致情志失調，肝郁化火，日久火熱內燔致燥，耗傷肺胃津液，即機體在焦慮、抑郁狀態的慢性刺激下，下丘腦–垂體–腎上腺軸被過度激活，引起激素異常分泌，間接或直接引起胰島素抵抗^[27]。

3.4 "糖脂代謝紊亂是NDS-T2DM的具體表現

T2DM的發病與糖脂代謝紊亂關系密切，異常的糖脂代謝和脂肪組織積累可能在疾病發生過程中發揮關鍵作用。大多數T2DM患者伴體質量超標、糖脂代謝失調，導致血糖異常，甘油三酯、膽固醇及低密度脂蛋白均超標^[28]。在脂肪代謝途徑中，血脂升高由胰島素抵抗繼發的游離脂肪酸通量增加引起，并因炎癥脂肪因子的增加而加劇，NMN可通過抵抗素下調、蛋白質合成及降解的增加影響脂肪酸降解從而改善葡萄糖的攝取調整脂質代謝，誘導脂質譜正向變化^[29]。“脾胰同源”學說被廣泛認同，當代學者在臨床診治中提出“從脾論治”糖脂代謝紊亂，認為胰歸屬于脾，胰腺分泌胰島素維持血糖平穩是脾主精微運化、輸布之體現^[30]。脾胃虛損，輸布功能失調，則導致胰島素分泌異常與消化酶不足，糖脂代謝失調，糖分不能有效利用，引起高血糖、高脂血癥^[31]。血糖、血脂被中醫學認為是氣血精微一類，若肝火致燥，肝疏泄失職，氣化失司，膽內精汁淤積排泄無度，最終使中焦斡旋失司，飲食水谷不能化生精微而變生痰濕、膏濁^[32]。因此筆者認為當NA、NAM代謝控制失衡，出現糖脂代謝紊亂表現與燥邪內盛，脾胃運化失司出現氣血精微失調內涵是相同的，即NA和NAM代謝控制失衡是脾胃運化失司、脂濁淤積的生物學本質。

4" 小結

本文通過探究NA和NAM代謝與NDS-T2DM病機之間的關系，發現NA、NAM缺乏是NDS-T2DM外燥發生的基礎，NA、NAM代謝失衡影響炎癥反應、氧化應激是內濕發生的物質基礎，出現糖脂代謝、胰島素抵抗的具體表現。干預及調節NA及NAM的代謝或將是治療NDS糖尿病的重要手段，可為高發疾病防治提供新選擇。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–06–01）

（修回日期：2025–08–08）

基金項目：國家中醫藥管理局中西醫協同“旗艦”科室建設項目[（2024）221號]

通信作者：肖明霞，電子信箱：471968285@qq.com