基于“腸道菌群-膽汁酸”軸探討肝癌肝郁脾虛的病機實質

[摘要] 肝癌是全球常見惡性腫瘤，發病率和死亡率位居世界前列。目前，臨床對肝癌的常規治療效果并不理想。越來越多的研究證據顯示腸道菌群與膽汁酸代謝之間相互作用通過影響特定的信號傳導途徑促進肝癌的進展。中醫認為肝郁脾虛是肝癌的病機關鍵，腸道菌群紊亂和膽汁酸代謝異常是“肝郁脾虛”的微觀表現。本文基于中醫基礎理論及臨床研究成果探討“腸道菌群-膽汁酸”軸與肝癌肝郁脾虛的病機實質，為肝癌的臨床防治提供策略和思路。

[關鍵詞] 腸道菌群；膽汁酸；肝癌；肝郁脾虛

[中圖分類號] R735.7" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.24.027

原發性肝癌是全球第三大高死亡率的癌癥^[1]；包括占病例總數75%～85%的肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、占病例總數10%～15%的肝內膽管癌及其他罕見類型。研究顯示慢性乙型肝炎與丙型肝炎感染、飲酒、吸煙、肥胖及糖尿病等均與HCC的發生發展密切相關。近年來，腸道菌群和膽汁酸成為肝癌發病機制的研究熱點之一。研究發現腸道菌群生態紊亂和膽汁酸代謝失調打破胃腸道平衡，促進肝臟炎癥和纖維化進程，可見腸道菌群和膽汁酸在肝癌的發生發展中發揮至關重要的作用。

1 "“腸道菌群-膽汁酸”軸在HCC中的作用

1.1 "腸道菌群在HCC中的作用

人類胃腸道寄生約1014種微生物，主要組成為腸道菌群，其中擬桿菌門、厚壁菌門占腸道菌群的90%，此外還有放線菌門、變形菌門等^[2-3]。研究表明腸道菌群失調引起腸道屏障改變和細菌移位傾向增加，腸道內微生物群落與宿主組織間依靠完整的腸道屏障結構抵御病原體入侵^[4]。肝臟的炎癥反應主要由微生物相關分子模式（microbe-associated molecular pattern，MAMP）與Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）的相互作用介導^[5]：G^-菌的脂多糖可與TLR4結合，驅動肝星狀細胞等產生炎癥反應，推動肝纖維化進程；G⁺菌的脂磷壁酸（lipoteichoic acid，LTA）通過結合TLR2誘導衰老相關分泌表型（senescence- associated secretory phenotype，SASP）的表達，并聯合膽汁酸和相關代謝產物，共同促進肝臟炎癥和免疫抑制；未甲基化的CpG DNA作為一種MAMP，通過激活TLR9加劇肝臟炎癥^[6]。

腸道細菌分泌的多種代謝產物可影響肝癌進展。由腸道菌群發酵產生的短鏈脂肪酸包括由擬桿菌門細菌分解產生的乙酸鹽、丙酸鹽和由厚壁菌門產生的丁酸鹽。過去短鏈脂肪酸通常被認為有益于健康，但研究發現富含菊粉的飲食在腸道細菌作用下轉化為含丁酸鹽的不可吸收纖維，促進生態失調小鼠和野生型小鼠肝癌的發展，而給未出現菌群紊亂的小鼠喂養不可溶的膳食纖維則不會引發肝癌^[7-8]。研究人員推測菊粉在小鼠體內誘發肝癌的重要前提是腸道菌群失衡。腸道細菌代謝產物還包括三甲胺（trimethylamine，TMA），TMA進一步在肝臟中代謝生成三甲胺氧化物（trimethylamine oxide，TMAO），TMAO通過促進甘油三酯的積累而成為肝脂肪變性的起源，是心血管疾病、消化道疾病等慢性疾病的潛在風險因子；乙醇是一種已知的致癌物，具有顯著的肝毒性。

作為腸–肝軸的中介，腸道菌群的功能和組成隨著宿主的變化而改變^[9]。在HCC患者體內發現雙歧桿菌數量減少，這些細菌屬于放線菌門，且作為一種益生菌對人體健康有積極作用，可降低體內毒素水平并增強免疫力；同時，厚壁菌門中具有免疫調節作用的梭菌屬和瘤胃球菌屬也減少。相反，擬桿菌門和變形菌門，包括大腸桿菌、志賀氏菌屬、變形桿菌和腸桿菌屬在HCC患者中的數量有所增加。擬桿菌門參與體內能量和膽汁酸相關的脂質代謝，而腸桿菌科是引起肝損傷的乙醇產生菌，與促炎細胞因子水平升高有關^[10]。

1.2 "膽汁酸在HCC中的作用

初級膽汁酸主要由肝臟分泌，由膽總管進入腸道后，95%經腸肝循環重新回到肝臟，在相關酶和腸道細菌的作用下分解生成次級膽汁酸。初級膽汁酸可誘導抗菌肽的產生，發揮抗炎與抑制腸道菌群過度生長的作用^[11]；還通過促進肝血管內皮細胞的CXC趨化因子配體16與CXC基序趨化因子受體6結合，促進自然殺傷T細胞向肝臟募集，發揮抑制腫瘤生長的作用^[12]；次級膽汁酸的作用則相反。此外，次級膽汁酸還可上調LTA和TLR2在肝星狀細胞中的表達，協同誘導SASP，還具有細胞毒性，可直接引起DNA斷裂，導致肝細胞老化^[13]。

1.3 "“腸道菌群-膽汁酸”軸的相互作用

腸道菌群與膽汁酸之間存在緊密的相互作用關系：腸道菌群參與膽汁酸的合成、代謝與重吸收調節，影響宿主膽汁酸庫的組成及多樣性；反之，腸道膽汁酸失衡可促使細菌過度增殖，增加炎癥及細菌易位風險，破壞菌群多樣性穩態。“腸道菌群–膽汁酸”系統的動態平衡共同維持胃腸道穩態。此平衡一旦打破可導致宿主屏障功能受損、免疫異常和炎癥反應，進而誘發多種疾病。研究發現HCC等肝臟疾病的患者通常表現出腸道菌群失調，其特征是需氧、促炎、富含膽鹽水解酶的細菌明顯升高，促進更多次級膽汁酸的生成^[14]。

2" HCC的中醫發病機制

2.1 "肝郁脾虛是HCC的發病關鍵

原發性肝癌在中醫學中無明確的病名，可歸于“癥瘕”“積聚”“肝積”“黃疸”“鼓脹”“痞氣”等，基于肝癌辨證論治及常用中藥靶點分析認為肝癌的主要中醫證型為肝郁脾虛型^[15-17]。肝主疏泄，調暢氣機情志，促進脾胃運化及血液津液運行；脾主運化，負責運化水谷精微、轉輸津液、升清降濁及統攝血液。若正虛邪實、肝失疏泄則氣機郁結，郁久化火，橫逆犯脾，致脾虛失運，濕濁內生。濕聚成痰，阻滯氣機，進而血瘀，終致痰瘀互結，形成積聚。肝失疏泄常致氣機阻滯，臨床表現為胸悶、脅肋脹痛、情緒抑郁；脾失健運致水濕內停，可見脘腹脹滿、納呆、便溏；瘀血阻滯經絡則可見局部腫塊、刺痛固定；痰濕凝聚可見形胖、苔厚膩、脈滑。久則痰瘀互結形成肝積，癥見脅下腫塊質地堅硬、推之不移^[18]。

2.2 "“腸道菌群-膽汁酸”軸和肝郁脾虛

2.2.1" 腸道菌群失調是脾虛的生物學基礎" 脾主運化，為后天之本，氣血化生之源，與機體的免疫功能和營養狀況密切相關。腸道菌群同樣與機體營養與代謝密不可分，脾主濕，脾虛濕盛使機體出現消化吸收障礙，各種代謝產物在機體內堆積繼而導致菌群失調，腸道菌群的失調又加重脾虛^[19]。脾主統血，血液的生成、循行與脾密切相關，腸道菌群在血液病、心血管病中的作用日益受到關注，如腸道細菌的代謝物TMAO與血栓形成密切相關。脾主藏神，情志失調對脾的正常生理功能產生影響，進而引發腸道菌群紊亂，腸道菌群可通過神經、免疫等多種途徑，借助腦–腸軸影響大腦的生理、行為和認知功能^[20-21]。脾陽虛證是典型中醫證候，以食欲不振、食飽困倦、倦怠乏力、面色蒼白、消瘦、便溏等為主要表現^[22]。脾陽虛證主要由消化系統疾病引起的代謝整體變化的復雜表型，通過液相色譜–高分辨率質譜聯用的代謝組學技術結合16S rRNA基因測序方法揭示腸道菌群失衡可能對脾陽虛證的代謝紊亂產生顯著影響。研究顯示脾陽虛證患者體內厚壁菌門的數量顯著大于健康對照者^[23]。

2.2.2 "膽汁酸代謝異常為肝郁的微觀表現" 《黃帝內經》記載“肝主疏泄，膽附于肝，肝氣郁結則膽失其常”。強調肝臟的疏泄功能對膽的影響，肝氣郁結，膽的生理功能也會失調。朱朝陽^[24]用腸安菌泰治療肝郁脾虛型患者的腸易激綜合征，發現次級膽汁酸如熊去氧膽酸的增加可增加患者膽汁酸的排泄量，改善肝郁脾虛型患者的焦慮、抑郁狀態。《靈樞·本神》記載“肝氣虛則恐，實則怒……心氣虛則悲，實則笑不休”。肝失疏泄而致情志異常，情志異常亦可致肝失疏泄^[25-26]。膽汁酸代謝的信號傳導與情緒調節直接相關，與“肝郁”病機相契合。中樞神經系統中有多種膽汁酸的結合受體如法尼酯X受體（farnesoid X receptor，FXR）、G蛋白偶聯膽汁酸受體1（takedag protein-coupled receptor 5，TGR5或GPBAR1），在能量代謝、神經元電活動過程中發揮重要作用。通過基因編輯技術敲除在腦的皮質和海馬區域高度過表達的FXR基因后，顯著抑制FXR誘導的幼稚大鼠的抑郁樣行為和腦源性神經營養因子的表達降低^[27]。下丘腦外側膽汁酸受體TGR5同樣影響抑郁樣行為背后的神經元動力學，TGR5的上調或γ-氨基丁酸能神經元能興奮性降低顯著抑制抑郁樣行為^[28]。說明膽汁酸通過FXR和TGR5等受體調節神經行為且有助于不同大腦區域中多個神經遞質系統保持穩態。

3 "基于“腸道菌群-膽汁酸”軸探討肝癌的預防和治療

通過調節“腸道菌群–膽汁酸–肝臟”軸維持腸道環境的穩定已成為治療肝癌的核心防治策略，基于該軸的作用機制，臨床已開發一系列糾正“腸道菌群–膽汁酸”軸失衡的治療手段，包括補充促進腸道菌群多樣性的益生菌補充劑、糾正菌群失調的糞便微生物移植、使用抑制促炎菌生長的抗生素如諾氟沙星和利福昔明及加速膽汁酸排泄的促腸道蠕動藥物西沙必利和普萘洛爾等，還有TLR拮抗劑和靶向的膽汁酸受體激動劑^[29]。

肝癌臨床診斷困難且目前常規療效有限，需根據患者具體病情及不同階段選擇不同的治療方法，中醫藥辨證施治對肝癌治療具有獨特優勢，在臨床已有大量實踐^[30]。肝郁脾虛證型為肝癌患者晚期最常見的證候，其臨床最常出現的癥狀為胸悶肋痛、情緒抑郁、腹脹腹滿、食欲不振、身體消瘦等^[31]。腸道菌群參與中藥的吸收和轉化，補氣中藥通過影響特定細菌的生長和活性，促進益生菌的生長和抑制腸道內的病原體定植并影響膽汁酸的轉化和代謝，因此被認為是益生元^[32-34]。基于網絡藥理學探討肝郁脾虛型肝癌用藥規律發現，治療肝癌排名前5位的高頻藥物分別是柴胡、白術、茯苓、甘草和白芍，治療肝癌最常用的方劑為柴胡疏肝散^[35]。柴胡疏肝散方中君藥柴胡疏肝解郁，其主要活性成分柴胡皂苷可調節腸道菌群的豐度和組成。王維^[36]的研究發現柴胡疏肝顆粒可調整“腸道菌群–膽汁酸”軸，增加膽固醇性膽囊結石小鼠中有益菌群豐度，減少有害菌群豐度，同時通過改善腸道菌群逆轉肝臟疾病形成中伴隨的膽汁酸代謝紊亂，發揮肝保護作用。研究證明加味小柴胡湯可有效縮短原發性肝癌患者經導管動脈化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）后的癥狀緩解時間，改善肝區疼痛、情志抑郁等中醫證候，并顯著降低天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶等肝功能指標，減輕TACE術后肝臟損傷^[37]。柴芍六君子湯（柴胡、白芍、人參、茯苓、白術等）作為肝脾同治的基礎方劑聯合免疫治療可顯著緩解晚期肝癌肝郁脾虛證患者的腫瘤進展、減輕臨床癥狀、提高患者的生活質量，并在一定程度上降低聯合免疫治療的不良反應發生率^[38]。

4 "小結

本文從肝癌的中西醫發生機制出發，以“腸道菌群–膽汁酸”為立足點，結合肝癌主要證型（肝郁脾虛）探討發現補肝健脾的中藥方劑與“腸道菌群–膽汁酸”軸具有相互作用關系，通過影響特定腸道菌群的生長和豐度，維持腸道菌群和膽汁酸平衡穩定，保證肝脾功能的正常。中藥治療肝癌的安全性高，但也存在療效不穩定、個體差異大等不足，目前缺乏中藥調控“腸道菌群–膽汁酸”軸的具體分子機制研究，因此進入臨床治療的天然中藥較少，期望后續進一步深入研究為臨床患者帶來更多獲益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1]"" BRAY F， LAVERSANNE M， SUNG H， et al. Global cancer statistics 2022： GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA Cancer J Clin， 2024， 74（3）： 229–263.

[2]"" POWER E S， O’TOOLE W P， STARTON C， et al. Intestinal microbiota， diet and health[J]. Br J Nutr， 2013， 111（3）： 387–402.

[3]"" FELIX S， FREDRIK B. The gut microbiota-masters of host development and physiology[J]. Nat Rev Microbiol， 2013， 11（4）： 227–238.

[4]"" YU L X， SCHWABE R F. The gut microbiome and liver cancer： Mechanisms and clinical translation[J]. Nat Rev Gastro Hepat， 2017， 14（9）： 527–539.

[5]"" JULIE G， MAYA S. Host-microbiota interactions in Liver inflammation and cancer[J]. Cancers， 2021， 13（17）： 4342.

[6]"" SCHWABE R F， GRETEN T F. Gut microbiome in HCC-Mechanisms， diagnosis and therapy[J]. J Hepatol， 2020， 72（2）： 230–238.

[7]"" SINGH V， YEOH S B， CHASSAING B， et al. Dysregulated microbial fermentation of soluble fiber induces cholestatic liver cancer[J]. Cell， 2018， 175（3）： 679–694.

[8]"" 方淼. 膳食纖維之于腫瘤： 誘發還是預防[J]. 腸外與腸內營養， 2019， 26（1）： 24–25.

[9]"" SALLY T， FARAH N， FIRAS K， et al. Hepatocellular carcinoma immunotherapy and the potential influence of gut microbiome[J]. Int J Mol Sci， 2021， 22（15）： 7800.

[10] SEIGA K， TAKAHIRO Y， NOBUYUKI T， et al. Profiling of tumour-associated microbiota in human hepatocellular carcinoma[J]. Sci Rep， 2021， 11（1）： 10589.

[11] DE VOS W M， TILG H， VAN HUL M， et al. Gut microbiome and health： Mechanistic insights[J]. Gut， 2022， 71（5）： 1020–1032.

[12] MA C， HAN M， HEINRICH B， et al. Gut microbiome- mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells[J]. Science， 2018， 360 （6391）： eaan5931.

[13] JIA B， JEON C O. Promotion and induction of liver cancer by gut microbiome-mediated modulation of bile acids[J]. PLoS Pathog， 2019， 15（9）： e1007954.

[14] WEI J， GUOXIANG X， WEIPING J. Bile acid-microbiota crosstalk in gastrointestinal inflammation and carcinogenesis[J]. Nat Rev Gastro Heapt， 2018， 15（2）： 111–128.

[15] 毛偉嬌， 謝敏， 董夏， 等. 中醫藥治療肝郁脾虛型肝癌的研究進展[J]. 中醫藥導報， 2021， 27（1）： 131–133， 150.

[16] 范曉燕， 劉小美. 肝癌辨證論治研究及其常用中藥作用靶點分析[J]. 中西醫結合肝病雜志， 2022， 32（8）： 718–721.

[17] 錢麗麗， 趙向麗， 馮曉軍， 等. 原發性肝癌證型分布及用藥分析[J]. 河南中醫， 2018， 38（8）： 1189–1193.

[18] 宋慶良， 張玉佩， 楊欽河. 從肝脾論治原發性肝癌思路探討[J]. 亞太傳統醫藥， 2023， 19（6）： 210–213.

[19] 邵鐵娟， 李海昌， 謝志軍， 等. 基于脾主運化理論探討脾虛濕困與腸道菌群紊亂的關系[J]. 中華中醫藥雜志， 2014， 29（12）： 3762–3765.

[20] 李涵， 張明雪. 脾“體陰而用陽”疏證[J]. 中國中醫基礎醫學雜志， 2013， 19（6）： 612–614.

[21] 姜婷， 紀文巖， 陸為民. 從腸道菌群淺析“脾為之衛”的科學內涵與臨床應用[J]. 中國中西醫結合雜志， 2020， 40（10）： 1268–1272.

[22] 付豪爽， 趙爽， 謝青. 腸道菌群促進肝癌發生的機制及其臨床應用[J]. 肝臟， 2021， 26（6）： 696–700.

[23] LIN Z， YE W， ZU X， et al. Integrative metabolic and microbial profiling on patients with spleen-Yang-deficiency syndrome[J]. Sci Rep， 2018， 8（1）： 6619.

[24] 朱朝陽. 腸安菌泰對腹瀉型腸易激綜合征肝郁脾虛證膽汁酸代謝影響的探究[D]. 廣州： 廣州中醫藥大學， 2021.

[25] 王雪， 趙燕， 扈新剛， 等. 從中醫肝主疏泄理論談疏肝解郁法在情志病中的應用[J]. 環球中醫藥， 2019， 12（3）： 366–370.

[26] 嚴冬， 張麗. 從“氣”論肝主疏泄與情志病之間的作用機理[J]. 中國民族民間醫藥， 2021， 30（12）： 1–3.

[27] CHEN W， ZHENG J， XU X， et al. Hippocampal FXR plays a role in the pathogenesis of depression： A preliminary study based on lentiviral gene modulation[J]. Psychiat Res， 2018， 264： 374–379.

[28] LI Y X， ZHANG Y S， HONG Z Y， et al. TGR5-mediated lateral hypothalamus-dCA3-dorsolateral septum circuit regulates depressive-like behavior in male mice[J]. Neuron， 2024， 112（11）： 1795–1814.

[20] JUN L， JU Y C S， NIKKI L， et al. Probiotics modulated gut microbiota suppresses hepatocellular carcinoma growth in mice[J]. Proc Natl Acad Sci U S A， 2016， 113（9）： E1306–E1315.

[30] 蘇陽. 基于真實世界中西醫結合治療肝郁脾虛型原發性肝癌的回顧性隊列研究[D]. 烏魯木齊： 新疆醫科大學， 2023.

[31] 陳潔， 卞修亮， 朱方圓， 等. 肝癌中醫證候要素及癥狀分布情況研究[J]. 中醫腫瘤學雜志， 2022， 4（2）： 47–50.

[32] WANG X， LI X， PENG Y. Impact of Qi-invigorating traditional Chinese medicines on intestinal flora： A basis for rational choice of prebiotics[J]. Chin J Nat Med， 2017， 15（4）： 241–254.

[33] 張美玉， 吳泳錫， 王一竹， 等. 補氣中藥通過調節腸道菌群治療脾虛證的研究進展[J]. 中草藥， 2021， 52（17）： 5430–5436.

[34] 任蕤， 楊星， 任萍萍， 等. 基于腸道菌群探討中醫藥防治肝細胞癌的研究進展[J/OL]. 中國中藥雜志， （2025-05-13）[2025-08-01]. https：//doi.org/10.19540/j.cnki. cjcmm.20250423.202.

[35] 尹萍， 白媛媛， 莫榮蓮， 等. 基于數據挖掘及網絡藥理學探討肝郁脾虛型肝癌用藥規律及作用機制[J]. 中西醫結合肝病雜志， 2024， 34（6）： 530–535.

[36] 王維. 柴胡疏肝顆粒通過重塑腸道菌群-代謝-基因軸預防膽固醇性膽囊結石形成的多組學研究[D]. 濟南： 山東大學， 2024.

[37] 孫明令， 周為. 加味小柴胡湯對原發性肝癌TACE術后綜合征的臨床療效觀察[J]. 四川中醫， 2024， 42（9）： 148–152.

[38] 陳姣霞. 柴芍六君子湯聯合免疫加抗血管生成治療晚期肝癌肝郁脾虛證的臨床療效觀察[D]. 長沙： 湖南中醫藥大學， 2023.