維生素D缺乏與帕金森病相關性的研究進展

[摘要] 帕金森病是一種典型的神經退行性疾病，發病率在老年人群中顯著升高。老年人群維生素D缺乏現象普遍。維生素D作為維持骨骼、免疫及神經等多系統功能的關鍵營養素，被證實與多種神經系統疾病的發生密切相關。目前維生素D缺乏與帕金森病關聯性研究尚不充分，闡明兩者之間的相關性對帕金森病的早期預防及輔助治療具有關鍵意義。本文從流行病學特征、作用機制、臨床表現及干預措施等方面對二者的相關性進行系統綜述。

[關鍵詞] 維生素D；帕金森病；維生素D受體

[中圖分類號] R742.5" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.24.030

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種以黑質多巴胺能神經元進行性喪失及α-突觸核蛋白異常沉積為主要特征的神經退行性疾病。PD涉及遺傳因素、環境暴露和代謝異常等多重機制的復雜交互。近年來，維生素D憑借其神經保護效應成為PD領域的重要研究對象。維生素D除調控鈣磷代謝外，兼具抗炎、抗氧化及調節神經營養因子表達等功能。研究表明維生素D缺乏與PD發病風險升高存在關聯^[1]；但二者之間的因果關系、劑量效應及個體化治療策略仍是學界爭論的焦點，亟待進一步闡明。本文系統綜述維生素D缺乏與帕金森病關聯的最新研究進展，旨在為PD的早期預防和輔助治療提供科學依據及臨床實踐指導。

1" 流行病學關聯

近年來，多項流行病學研究揭示維生素D缺乏與PD發病風險之間的潛在關聯。研究表明維生素D水平低下人群患PD的風險顯著升高。在一項回顧性研究中，納入100例PD患者和100名神經功能正常的對照者，結果顯示PD患者的25（OH）D水平顯著低于對照組；多因素分析進一步揭示，維生素D缺乏與PD風險之間存在明確關聯，特別是25（OH）D水平位于最低四分位的群體PD發生率最高^[1]。

地理分布研究顯示，紫外線暴露與PD發病風險存在潛在關聯。高緯度地區PD發病率較低緯度地區顯著升高，該分布特征與當地人群維生素D低水平相符。一項針對法國人群的研究顯示，年紫外線暴露強度與PD發病率呈負相關性，這為“紫外線暴露可通過促進維生素D合成降低PD風險”的觀點提供證據支持^[2]。這些發現不僅揭示紫外線暴露在PD病理生理機制中的重要作用，提示需加強高緯度地區居民維生素D的補充管理。

2" 維生素D在PD中的潛在作用機制

2.1" 神經保護作用

維生素D不僅對維持骨骼健康發揮關鍵作用，還對神經系統具有多重調節效應。研究表明維生素D通過抗炎、抗氧化及促進神經細胞存活等機制產生神經保護作用。維生素D可抑制小膠質細胞和星形膠質細胞的異常活化，減少腫瘤壞死因子-α、白細胞介素（interleukin，IL）-6等促炎因子的釋放，同時上調IL-10等抗炎因子的表達，有效緩解神經炎癥^[3]。作為PD進展的關鍵病理環節，線粒體功能障礙與過度氧化應激可導致神經元死亡，而維生素D通過降低氧化應激水平并抑制神經炎癥反應，實現對黑質多巴胺能神經元的保護作用。研究證實維生素D可通過抑制α-突觸核蛋白等病理相關蛋白的異常磷酸化及寡聚體形成延緩神經退行性病變進程^[4]。除調節鈣代謝外，維生素D對維持神經傳導與細胞信號傳導起關鍵作用的鈣離子穩態亦發揮重要作用。PD患者黑質區鈣結合蛋白表達水平降低，導致細胞內鈣超載并引發興奮性毒性。研究表明維生素D通過維持鈣離子穩態防止鈣超載性神經損傷、同時調控突觸相關蛋白表達、維持突觸傳遞功能的方式促進神經元存活^[5]。該作用機制可改善PD患者的運動協調障礙及認知功能衰退^[6]。

2.2" 維生素D受體機制

維生素D通過維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）直接調控神經細胞的存活與功能。在PD患者中，維生素D缺乏已被證實可導致VDR信號通路功能障礙，進而促進神經退行性病變^[7]。VDR廣泛分布于黑質-紋狀體通路，對多巴胺能神經元活動的調節及突觸可塑性的維持具有關鍵作用^[8]。維生素D通過調控酪氨酸羥化酶活性促進多巴胺合成，并促進多巴胺受體表達，刺激神經修復，改善運動功能^[9]。在PD動物模型中，VDR缺失可誘導神經炎癥加劇及血-腦脊液屏障破壞，加速多巴胺能神經元死亡^[10]。研究顯示VDR基因的單核苷酸多態性位點（如FokⅠ、TaqⅠ等）與PD風險相關，其中FokⅠ多態性可通過改變VDR蛋白結構影響維生素D的信號傳遞效率，增高PD發生風險^[11]。

3" 維生素D水平對PD臨床表現的影響

3.1" 對運動癥狀的影響

近年來，維生素D在PD運動癥狀調控中的潛在作用受到廣泛關注。多項研究表明維生素D缺乏可導致運動癥狀加重，如靜止性震顫、肌強直、姿勢不穩及步態障礙等。研究報道PD患者血液中25（OH）D水平與統一帕金森病評定量表Ⅲ（unified Parkinson’s disease rating scale part Ⅲ，UPDRS-Ⅲ）評分呈負相關^[12]。姿勢異常和步態障礙型PD患者的維生素D水平更低，提示其與運動癥狀嚴重程度相關^[13]；且維生素D缺乏還與跌倒風險增加存在相關性，這與姿勢穩定性下降和平衡功能受損有關^[14]。干預性研究顯示短期大劑量（10 000IU/d）維生素D補充可改善患者的平衡能力、步態模式和肌肉力量，降低跌倒發生率^[15]。

3.2" 對非運動癥狀的影響

維生素D對PD患者的非運動癥狀亦發揮重要作用。研究發現VDR在中樞神經系統中廣泛分布，尤其集中于黑質、海馬體和前額葉皮層區域。這種分布特征提示維生素D可通過VDR介導的分子通路發揮神經保護作用^[16]。在認知功能障礙方面，維生素D缺乏可通過影響多巴胺能神經元活性加劇認知功能衰退^[6]。相比之下，補充維生素D則可通過其神經保護作用改善認知功能。在情緒障礙方面，維生素D可通過促進腦內5-羥色胺前體合成及抑制下丘腦-垂體-腎上腺軸過度激活等作用，改善PD患者的抑郁和焦慮癥狀。前瞻性隊列研究表明血清25（OH）D水平每升高10nmol/L，抑郁量表評分降低0.62分^[17]。在自主神經功能障礙方面，橫斷面研究表明維生素D缺乏可顯著增加直立性低血壓的發生風險^[18]。該機制與調節腎素-血管緊張素系統的調節及腸神經系統內VDR信號通路的相互作用有關。此外，PD患者的維生素D缺乏與睡眠障礙的發生有密切關聯。大規模人群研究顯示維生素D水平低下人群的睡眠障礙發生率顯著升高。美國國家健康與營養調查數據分析發現維生素D水平每降低1個單位，睡眠障礙風險升高52%^[19]。這是因VDR廣泛分布于大腦睡眠調控區域（如下丘腦）并通過調節血清素和多巴胺通路影響睡眠-覺醒節律所致^[20]。

4" 維生素D治療在PD中的臨床應用

近年來，維生素D在PD治療中的臨床應用備受關注，但其療效與實施方案仍存在爭議。盡管多數觀察性研究表明PD患者的維生素D缺乏與疾病嚴重程度及進展速度相關，但干預性研究的結論尚未達成一致。在現行臨床實踐中，維生素D補充主要作為輔助治療手段，尤其適用于基線水平不足的患者。一項為期12個月的雙盲隨機對照試驗發現，每日補充1200IU維生素D₃可使患者運動癥狀獲得輕度改善，與對照組相比，補充組的UPDRS-Ⅲ評分顯著降低2.3分（尤其在運動遲緩和步態障礙方面獲益顯著）^[21]。另有研究顯示短期（16周）高劑量（10 000IU/d）維生素D補充在PD患者中耐受性良好。感覺統合測試評分在較年輕PD患者（52～66歲）中顯著改善，而高齡PD患者（67～86歲）未見明顯改善，提示個體化劑量調整的重要性^[15]。

維生素D的臨床治療效果受多種因素影響。首先，治療前的維生素D基線水平是決定療效的關鍵因素。研究顯示只有當血清25（OH）D水平低于20ng/ml時，維生素D補充治療才能有效延緩運動障礙的進展；當基線水平在30ng/ml以上時，補充治療并不能帶來額外獲益^[22]。其次，基因多態性對療效的影響同樣重要。VDR基因多態性可顯著改變機體對治療的反應性，攜帶特定基因多態性的個體可從補充治療中獲得更顯著的改善^[23]。此外，維生素D的神經保護機制可通過增強骨骼肌功能、抑制α-突觸核蛋白毒性及調控神經炎癥等非多巴胺能途徑發揮作用，這為左旋多巴療效減退患者的聯合用藥提供理論依據。

維生素D補充劑量≤4000IU/d對腎功能正常患者安全性良好，高鈣血癥及腎結石發生風險較低，但需定期監測血清25（OH）D水平（目標范圍為30～50ng/ml）^[24]。老年人腸道吸收能力下降，腎臟排泄減慢，長期補充治療需遵循個體化原則，避免活性維生素D蓄積。因此，維生素D補充治療應在醫師指導下實施，確保用藥安全性與有效性。

5" 小結與展望

維生素D缺乏與PD的發生發展密切相關。維生素D可通過調節神經炎癥、保護多巴胺能神經元及改善肌肉功能等途徑發揮潛在作用。臨床研究顯示PD患者普遍存在維生素D水平低下情況，其補充治療可使部分PD患者的運動功能改善并提升生活質量，但療效受基線維生素D水平、給藥方案及VDR基因多態性等多因素影響。未來研究需進一步明確維生素D對PD病理過程的調控機制及最佳補充策略。盡管維生素D尚未成為PD的標準治療方法，但其作為安全、經濟的輔助干預手段，有望為改善患者生活質量指明新方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1]"" XIA M， ZHOU Q. Correlation between 25-hydroxy- vitamin D and Parkinson’s disease[J]. IBRO Neurosci Rep， 2024， 16： 162–167.

[2]"" KRAVIETZ A， KAB S， WALD L， et al. Association of UV radiation with Parkinson disease incidence： A nationwide French ecologic study[J]. Environ Res， 2017， 154： 50–56.

[3]"" MENéNDEZ S G， MANUCHA W. Vitamin D as a modulator of neuroinflammation： Implications for brain health[J]. Curr Pharm Des， 2024， 30（5）： 323–332.

[4]"" WANG W， LI Y， MENG X. Vitamin D and neuro- degenerative diseases[J]. Heliyon， 2023， 9（1）： e12877.

[5]"" HAFIZ A A. The neuroprotective effect of vitamin D in Parkinson’s disease： Association or causation[J]. Nutr Neurosci， 2024， 27（8）： 870–886.

[6]"" WU H， KHURAM RAZA H， LI Z， et al. Correlation between serum 25（OH）D and cognitive impairment in Parkinson’s disease[J]. J Clin Neurosci， 2022， 100： 192–195.

[7]"" WANG Z， XIA H， DING Y， et al. No association between genetically predicted vitamin D levels and Parkinson’s disease[J]. PLoS One， 2024， 19（11）： e0313631.

[8]"" Al-KURAISHY H M， Al-GAREEB A I， SELIM H M， "et al. Does vitamin D protect or treat Parkinson’s disease？ A narrative review[J]. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol， 2024， 397（1）： 33–40.

[9]"" XU Y， PENG J， ZHOU X， et al. Association of 25-hydroxyvitamin D with Parkinson’s disease based on the results from the NHANES 2007 to 2018 and Mendelian randomization analysis[J]. Sci Rep， 2025， 15（1）： 5514.

[10] KIM H， SHIN J Y， LEE Y S， et al. Brain endothelial P-glycoprotein level is reduced in Parkinson’s disease via a vitamin D receptor-dependent pathway[J]. Int J Mol Sci， 2020， 21（22）： 8538.

[11] GAO J， TENG J， LIU Z， et al. Association between vitamin D receptor polymorphisms and susceptibility to Parkinson’s disease： An updated Meta-analysis[J]. Neurosci Lett， 2020， 720： 134778.

[12] D?OLJI? E， MATUTINOVI? M S， STOJKOVI? O， "et al. Vitamin D serum levels and vitamin D receptor genotype in patients with Parkinson’s disease[J]. Neuroscience， 2023， 533： 53–62.

[13] 王孺賢， 馮彩霞， 楊利清， 等. 25羥基維生素D與帕金森病運動癥狀的關系研究[J]. 包頭醫學院學報， 2024， 40（8）： 11–14， 20.

[14] BYTOWSKA Z K， KOREWO-LABELLE D， BEREZKA P， et al. Effect of 12-week BMI-based vitamin D₃ supplementation in Parkinson’s disease with deep brain stimulation on physical performance， inflammation， and vitamin D metabolites[J]. Int J Mol Sci， 2023， 24（12）： 10200.

[15] HILLER A L， MURCHISON C F， LOBB B M， et al. A randomized， controlled pilot study of the effects of vitamin D supplementation on balance in Parkinson’s disease： Does age matter？[J]. PLoS One， 2018， 13（9）： e0203637.

[16] OLIVEIRA A C R， MAGALH?ES C A， LOURES C M G， et al. BsmⅠ polymorphism in the vitamin D receptor gene is associated with 25-hydroxy vitamin D levels in individuals with cognitive decline[J]. Arq Neuropsiquiatr， 2018， 76（11）： 760–766.

[17] ELSTGEEST L E M， DE KONING E J， BROUWER I A， et al. Change in serum 25-hydroxyvitamin D and parallel change in depressive symptoms in Dutch older adults[J]. Eur J Endocrinol， 2018， 179（4）： 239–249.

[18] GILANI A， RAMSAY S， WELSH P， et al. Vitamin D deficiency is associated with increased risk of postural hypotension in older men： A cross-sectional analysis from the British regional heart study[J]. Br J Gen Pract， 2020， 70（suppl 1）： bjgp20X711209.

[19] JIANG J， TAN H， XIA Z， et al. Serum vitamin D concentrations and sleep disorders： Insights from NHANES 2011—2016 and Mendelian randomization analysis[J]. Sleep Breath， 2024， 28（4）： 1679–1690.

[20] PRONO F， BERNARDI K， FERRI R， et al. The role of vitamin D in sleep disorders of children and adolescents： A systematic review[J]. Int J Mol Sci， 2022， 23（3）： 1430.

[21] SUZUKI M， YOSHIOKA M， HASHIMOTO M， et al. Randomized， double-blind， placebo-controlled trial of vitamin D supplementation in Parkinson disease[J]. Am J Clin Nutr， 2013， 97（5）： 1004–1013.

[22] PIGNOLO A， MASTRILLI S， DAVI C， et al. Vitamin D and Parkinson’s disease[J]. Nutrients， 2022， 14（6）： 1220.

[23] REDEN?EK S， KRISTANC T， BLAGUS T， et al. Genetic variability of the vitamin D receptor affects susceptibility to Parkinson’s disease and dopaminergic treatment adverse events[J]. Front Aging Neurosci， 2022， 14： 853277.

[24] PEKKOLAY Z， YAVUZ D G， SAYGILI E S， et al. Biochemical characteristics and calcium and PTH levels of patients with high normal and elevated serum 25（OH）D levels in Turkey： DeVIT-TOX survey[J]. Arch Osteoporos， 2021， 16（1）： 138.

（收稿日期：2025–03–25）

（修回日期：2025–08–04）