中西醫診療免疫檢查點抑制劑相關性甲狀腺功能減退的研究進展

[摘要] 免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）相關性甲狀腺功能減退是腫瘤免疫治療中較為常見的一種免疫相關不良反應，嚴重的ICI相關性甲狀腺功能減退不僅會中斷患者的治療，還可影響患者的生活質量及預后。西醫治療該疾病主要以補充甲狀腺激素為主；而中醫則從整體出發，進行個體化辨證施治。本文就近年來ICI相關性甲狀腺功能減退的中西醫診療研究進展展開概述。

[關鍵詞] 免疫檢查點抑制劑；甲狀腺功能減退；中醫；西醫

[中圖分類號] R581.2" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.24.026

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）被廣泛應用于惡性腫瘤的治療。目前常見的ICI包括程序性死亡受體配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制劑、程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）抑制劑及細胞毒性T細胞相關抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑。ICI通過阻止免疫檢查點分子（如PD-1/PD-L1，CTLA-4等）與其配體結合，解除腫瘤細胞對T細胞的抑制，增強T細胞的殺傷活性，提高對腫瘤細胞的殺傷能力，達到消除腫瘤的目的。ICI在解除免疫抑制、活化T細胞時，被活化的T細胞攻擊機體正常組織，引起免疫反應，即稱為免疫相關不良事件（immune-related adverse effect，irAE），如內分泌疾病、皮膚毒性、胃腸道毒性等。ICI相關性內分泌不良反應是最常見的irAE，其中ICI相關性甲狀腺功能減退（以下簡稱“甲減”）的發生率最高，嚴重者甚至危及生命^[1]。本文就ICI相關性甲減的診療現狀進行歸納總結，旨在為ICI相關性甲減的治療提供新思路。

1" ICI相關性甲減的流行病學調查

不同類型ICI發生甲減的概率不同。一項Meta分析研究發現，ICI相關性甲減的總發生率為10.1%；使用PD-1抑制劑后發生甲減的概率最高，為13.7%；應用PD-L1抑制劑后發生甲減的概率為8.4%；而應用CTLA-4抑制劑后甲減的發生率最低，為4.4%^[2]。

ICI相關性甲減在不同類型腫瘤患者中的發生率不同。在黑色素瘤3期帕博利珠單抗臨床試驗中，甲減發生率為8.7%^[3]。而在另一項帕博利珠單抗治療非小細胞肺癌的臨床試驗中，甲減發生率為6.7%^[4]。另有學者通過Meta分析證實PD-1抑制劑發生甲減的概率與免疫藥物劑量存在相關性，且發生率隨著給藥時間的延長、給藥劑量的減少逐漸降低^[5]。

除上述影響因素外，患者的性別及種族也可影響ICI相關性甲減的發生率。研究發現女性發生ICI相關性甲減的概率較高^[6]；在接受ICI治療的患者中，ICI相關性甲減發生率在白種人（31.0%）和西班牙裔（28.6%）中較黑人（15.2%）高^[7]。

2" ICI相關性甲減的發生機制

體液免疫在維持機體穩定方面發揮重要作用。研究發現ICI相關性甲減的發生與濾泡輔助性T細胞的增殖相關^[8]；其潛在機制是濾泡輔助性T細胞的異常增殖促進B細胞的應答和自身抗體的產生，打破體液免疫平衡，導致甲狀腺損傷。Muir等^[9]發現ICI相關性甲減與過度免疫激活后發生的免疫炎癥有關。研究表明無癥狀破壞性甲狀腺炎也可引起ICI相關性甲減^[10]。這是因為ICI在解除T細胞抑制、增強抗腫瘤免疫作用的同時，誤攻擊甲狀腺組織，誘發甲狀腺炎，導致甲狀腺功能異常。

甲狀腺的自身免疫在維持機體穩定中具有調節作用。當機體免疫平衡遭到破壞后，易引發甲狀腺功能紊亂。研究顯示血清抗甲狀腺球蛋白抗體和（或）抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性患者更易發生甲狀腺功能障礙^[11]。這些甲狀腺抗體是甲狀腺被免疫攻擊的“信號”，其直接或間接參與甲狀腺的損傷過程，最終引發甲狀腺功能障礙。

除體液免疫及甲狀腺自身免疫機制外，ICI相關性甲減的發生與基因的多態性及基因間的相互作用相關。研究者通過讀取接受抗CTLA-4抑制劑治療后患者的基因表達數據庫發現，抗CTLA-4抑制劑治療后誘發的甲減與基因ALB、MAPK1、SPP1、PPARG、MIF相關，但其具體調控機制仍需進一步研究^[12]。

3" ICI相關性甲減的臨床表現及診斷標準

3.1" 臨床表現

早期階段ICI誘發甲減較隱匿，患者通常可出現乏力、疲勞、多汗等輕微癥狀且缺乏特異性，通過實驗室指標檢測才能發現。但隨著病情的發展，甲減癥狀加重，嚴重者出現皮膚干燥、體質量增加、顏面部腫脹、心動過緩、跟腱反射遲鈍等表現^[13]。雖然重度甲減較少見，但病死率高。因此相關指南建議，患者在首次接受ICI治療前應篩查血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）、血清游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）及血清總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）水平，實現ICI相關性甲減的早發現和早治療，避免危及患者生命^[14-15]。

3.2" 診斷標準

目前暫無明確的ICI相關性甲減診斷標準，臨床診斷參考2017年發布的《成人甲狀腺功能減退癥診治指南》^[16]；其中血清TSH、FT4及TT4是診斷原發性甲減的一線指標。若TSH水平高于正常水平，FT4或TT4水平下降，則診斷為甲減。當患者接受ICI治療2周后出現乏力、疲勞、多汗等臨床表現且血清TSH水平高于正常值，FT4或TT4水平下降，考慮為ICI相關性甲減。

4" ICI相關性甲減的西醫治療及監測

4.1" 西醫治療

《免疫檢查點抑制劑相關的毒性管理指南2023》^[17]將甲減分為4級：G1無臨床癥狀，不需特殊治療，每4～6周進行1次TSH和FT4水平監測；G2及以上有臨床癥狀，若出現TSH水平升高（gt;10IU/ml），則需補充甲狀腺素。學者建議應根據患者血清TSH水平調整所需甲狀腺激素劑量，老年人及患有心血管疾病的患者應考慮使用較低劑量的甲狀腺激素（12.5～25μg/d）^[18]。《甲狀腺功能減退癥基層診療指南（2019年）》^[19]建議老年人在應用甲狀腺激素時應采取緩慢加量的方式，每1～2周增加12.5μg，直到可維持穩定的最佳劑量。對出現ICI相關性甲減的青年患者，羅景梅等^[20]建議起始可用足量的左旋甲狀腺素鈉（1.6μg/kg）替代治療。針對出現中樞性甲減的患者，有學者提出應重點監測FT4水平，因為此時垂體受損，TSH并不可靠^[21]。而中樞性甲減患者在補充甲狀腺激素前，務必要對患者的腎上腺皮質激素狀況展開嚴謹且全面的評估，因為這類患者的糖皮質激素水平較低，且甲狀腺激素可加速糖皮質激素的清除，這種情況下可能誘發甲狀腺危象^[22]。Muir等^[23]認為嚴重的甲狀腺功能亢進患者可進展為永久甲減，需接受甲狀腺激素替代治療。但患者長期應用內分泌治療性藥物可出現心動過速、心絞痛等不良反應。甲狀腺激素替代藥物對ICI的抗腫瘤功效、ICI后續治療效果及腫瘤患者生活質量等是否存在其他影響，目前尚無定論，仍需進一步研究與探索。

4.2" 監測

所有接受ICI治療的患者應每4～6周進行1次甲狀腺功能篩查（包括TSH和FT4），如有必要可增加檢查頻次^[24]。若患者有甲狀腺基礎疾病或自身免疫性疾病，則需持續監測甲狀腺功能。應用ICI可能出現甲減與甲亢的轉換，因此免疫治療結束后仍需對甲狀腺功能進行至少1年的定期監測^[25]。

5" ICI相關性甲減的中醫治療

5.1" 中醫對ICI相關性甲減的認識

目前，尚未在中醫古籍中發現ICI相關性甲減病名的記載。根據ICI相關性甲減的臨床表現及特點，可將其歸屬“虛勞”“水腫”“勞癭”等范疇。ICI相關性甲減屬“藥毒”損傷正氣所致，正如《素問·評熱病論》記載“邪之所湊，其氣必虛”。患者多正氣不足，后因藥毒擾動而發病。腎為先天之本，腎與其他臟腑密切相關。若腎陽不足，不能溫煦脾陽，則導致脾腎陽虛，影響水液代謝，出現乏力、畏寒肢冷、水腫等表現。郭俊杰認為甲減發生的原因在于脾腎陽氣不足、情志不暢致肝失疏泄，氣血、津液凝聚成痰飲水濕、瘀血，日久耗傷氣陰，陰陽兩虛^[26]。許趁意等^[27]提出甲減的發展呈階段性，從早期肝郁脾虛證，到中期脾胃虛弱證，再到晚期脾腎陽虛證，其核心要素在于陽虛。《景岳全書》記載“虛損之病，必及脾腎”。李果烈認為甲減屬于虛損性疾病，其本質為“失和”，脾腎陽虛為內在病機^[28]。左新河認為甲減發生的病因病機主要是先天稟賦不足、煩勞過度、飲食不節，導致陰陽失衡，且陰陽的失衡貫穿疾病發展的整個過程^[29]。綜上，甲減的病機關鍵為正氣不足、陽氣虛弱，病久陰陽失衡、臟腑失調，病位主要涉及脾、腎。

5.2" 中醫對ICI相關性甲減的治療

當前中醫藥治療ICI相關性甲減的臨床研究較少，但仍有研究證明中藥聯合西藥治療效果優于單獨使用西藥治療的療效。李本珊等^[30]用加減陽和湯治療晚期宮頸癌患者ICI相關性甲減，發現其不僅可調節機體甲狀腺激素與Ｔ細胞亞群水平，還可改善患者的癥狀體征。二仙湯具有溫補腎陽、滋腎陰的作用。李明晶等^[31]在二仙湯的基礎上加茯苓、豬苓、澤瀉三味藥，發現其不僅可治療痰濕、水腫等臨床癥狀，還可改善脾腎陽虛型ICI相關性甲減患者的血清甲狀腺激素水平，提高生活質量。此外臨床中的自擬方在治療甲減時也可起到較好的療效。一項針對火郁痰阻證甲減患者的臨床研究證實，自擬的健脾化痰消癭湯具有疏肝理氣、健脾化痰、消癭散結的功效，且發現該方不僅可降低患者的炎癥因子水平，還可緩解甲狀腺免疫功能受損情況，改善吞咽困難的癥狀，減少不良反應的發生^[32]。多數中醫學者認為ICI相關性甲減與原發性甲減的發生機制相似，治療時可參照原發性甲減進行治療。《成人原發性甲狀腺功能減退癥病證結合診療指南》^[33]將臨床甲狀腺功能減退分為3期：早期肝郁脾虛證推薦逍遙散；中期脾腎陽虛、心腎陽虛證，推薦金匱腎氣丸、右歸丸；晚期陽氣衰竭證推薦甘草人參湯治療；亦可根據患者臨床表現的側重點進行辨證治療。水腫明顯，辨證屬脾陽虛衰者，可用五苓散加減治療；咽中有哽咽感，辨證屬痰氣互結者，可用半夏厚樸湯加減治療；脘腹脹滿，辨證屬肝脾郁滯者，可用四逆散加減治療^[34]。綜上，在應用中醫藥治療甲減時應注重整體調理，依據患者的癥狀、體征、舌象、脈象等辨證論治。

6" 小結

隨著免疫治療的興起，ICI在臨床中的應用越來越廣泛，但在其發揮優勢的同時需監測并預防ICI相關不良事件的發生，及時處理。ICI相關性甲減臨床表現隱秘，且發生機制尚未明確。因此，對ICI相關性甲減發生機制的探索及早發現、早治療尤為重要。目前對ICI相關性甲減的治療，西醫以甲狀腺激素治療為主，但其會出現心律失常、失眠、腹瀉等不良反應。中醫藥在治療甲減時，針對不同的患者，制定個體化的治療方法，不僅可改善甲減的癥狀，還可提高患者的生活質量，提高免疫力，起到增效減毒的作用。因此，中西醫結合治療ICI相關性甲減的方法值得推廣。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–04–15）

（修回日期：2025–08–08）