非小細胞肺癌患者血液高凝狀態治療研究進展

[摘要] 基于臨床數據發現非小細胞肺癌患者普遍存在血液高凝狀態，而血液高凝狀態可促進疾病進展，并引起包括靜脈血栓栓塞等并發癥，是導致患者死亡的重要因素。西醫認為血液高凝狀態的成因復雜多樣，有血管內皮損傷、組織因子異常、抗凝及纖溶系統抑制等；中醫認為有因虛致瘀、因毒致瘀、七情致瘀、血出致瘀。本文綜述非小細胞肺癌患者血液高凝狀態的發生機制、中醫病機及中西醫治療進展，為伴有血液高凝狀態的非小細胞肺癌患者治療提供參考。

[關鍵詞] 非小細胞肺癌；血液高凝狀態；治療；血瘀

[中圖分類號] R73" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.24.033

惡性腫瘤是當前全球重大公共衛生問題。據統計約20%的人一生中可能患癌癥，其中肺癌是最常被診斷的癌癥，占全球所有癌癥的12.4%。肺癌是癌癥患者死亡的主要原因，2022年全球約180萬人死于肺癌^[1]。中國癌癥的發病數及死亡數遠超過其他國家，均居世界第1位。調查顯示因惡性腫瘤死亡是中國居民死亡原因的第2位^[2-3]。肺癌為最常見的惡性腫瘤，一直是中國惡性腫瘤發病和死亡的主要類型。非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）約占肺癌病例的80%～85%^[4]。NSCLC早期不易被發現，患者就診時多處于中晚期，且治療過程中易出現復發轉移、耐藥等問題，嚴重影響生活質量及預后。臨床上NSCLC患者常合并血液高凝狀態，有并發血栓性疾病的潛在風險。研究表明肺癌是靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）發生率最高的惡性腫瘤^[5]。VTE為惡性腫瘤最重要的并發癥之一，也是導致腫瘤患者死亡的第2位原因^[6]。本文綜述NSCLC患者血液高凝狀態的發生機制、中醫病機及中西醫治療進展，以期為NSCLC患者的血液高凝狀態治療提供參考。

1" NSCLC患者血液高凝狀態的發生機制

血液高凝狀態又稱血栓前狀態，是指在多種因素共同作用下導致機體發生血管內皮損傷、纖溶系統抑制、組織抗凝活性減少等失控情況引起血液凝固性增高，血液處于一種易凝結的病理狀態^[7-8]。NSCLC患者血液高凝狀態的成因復雜，腫瘤可導致血液高凝狀態，異常凝血功能也可促進腫瘤進展，二者相互作用，在很大程度上影響患者的病情^[9-10]。

1.1" 腫瘤細胞損傷血管內皮

腫瘤細胞浸潤或壓迫造成血管內皮損傷，且可引發血管內皮細胞的炎癥反應，均可造成血管內皮細胞產生促凝變化；此外，腫瘤細胞通過分泌血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促進新生血管的生成。新生血管在結構上有一定缺陷，其通透性增加，造成血液濃縮^[11]。

1.2" 抗凝及纖溶系統受抑制

由于腫瘤細胞分泌或誘導的單核巨噬細胞產生的腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、白細胞介素-1等下調血栓調節蛋白表達，蛋白質C系統抗凝受抑制，并加強內皮黏附分子表達，導致抗凝活性下降^[12]。因腫瘤細胞對血管內皮細胞的損傷，導致被損傷的血管內皮細胞釋放的組織型纖溶酶原激活物顯著少于纖溶酶原激活物的抑制劑，使局部纖溶功能降低^[13]。

1.3" 改變凝血活性的組織因子

腫瘤患者凝血功能異常的主要原因是腫瘤內皮細胞的組織因子（tissue factors，TF）異常表達^[14]。凝血外源性途徑的啟動是由TF引起。TF與因子Ⅶ發生結合后，一方面可促進因子Ⅶa的激活引起蛋白水解增多；另一方面TF與因子Ⅶ結合產生復合物進一步激活因子Ⅸ與因子Ⅹ，在此基礎上造成凝血酶的產生，并導致纖維蛋白產生的最終結果。此外，TNF-α還被證明可增加腫瘤細胞釋放的細胞外囊泡，在肺癌衍生的細胞外囊泡上觀察到TF活性升高，增加患者的血栓前狀態^[15]。

1.4 "血小板異常激活

腫瘤細胞誘導的血小板聚集（tumor cell-induced platelet aggregation，TCIPA）是指腫瘤細胞誘導血小板在其周圍聚集、活化。一種TCIPA機制是凝血酶因腫瘤細胞促凝劑分泌異常增加，進一步導致纖維蛋白原向纖維蛋白異常轉化的過程，造成纖維蛋白異常增多；另一種機制是由于凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ、Ⅻ和蛋白酶激活受體的異常激活，因其在血小板上高度表達，故其異常激活后可導致血小板病理性聚集；除上述2種機制外，血小板也在其膜上表達TF，導致血液高凝狀態^[16]。

1.5" 治療相關因素

晚期NSCLC患者通常存在凝血功能的異常，而化療極大可能加重血液高凝狀態^[17]；患者放療后導致活化因子Ⅷ、D-二聚體和促凝血酶片段等增加促進促凝反應也可導致血液高凝狀態^[18]；且使用抗血管生成藥物，如貝伐珠單抗可導致患者的VTE風險顯著增高^[19]。

2" 對NSCLC患者血液高凝狀態的西醫治療

《腫瘤相關靜脈血栓栓塞癥預防與治療指南（2019版）》^[20]指出中國腫瘤患者的VTE發生率是非腫瘤患者的4～7倍。為提高腫瘤患者的生存率，應加強對VTE的防治工作。抗凝治療是VTE治療的基礎。臨床上使用最廣泛的抗凝藥物為低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH），預防性使用LMWH可顯著降低肺癌患者VTE的發生率，且安全性較高^[21]。此外新型口服抗凝劑（new-oral- anticoagulants，NOACs），包括華法林及Ⅹa因子抑制劑，如利伐沙班、依度沙班等。口服華法林常用于長期預防腫瘤患者發生VTE，但因患者的依從性較低，美國國立綜合癌癥網絡指南未推薦將其作為腫瘤患者預防VTE的首選藥物^[22]。Ⅹa因子抑制劑與華法林在抗凝效果上具有相似性^[23]；但華法林與表皮生長因子受體–酪氨酸激酶抑制劑聯合使用時可增加出血風險，表皮生長因子受體–酪氨酸激酶抑制劑是治療"EGFR突變陽性NSCLC的關鍵藥物，依度沙班使用時不受其聯合給藥的顯著影響^[24]。與LMWH相比，利伐沙班的安全性和有效性無差異，因而可能是肺癌相關VTE的有價值的治療選擇^[25]。

3" NSCLC患者血液高凝狀態的中醫病機

肺癌根據其臨床表現，常歸于“癥瘕”“肺積”“肺巖”等。《難經》記載“肺之積、名曰息賁……咳喘，發肺壅”。中醫認為肺癌是因正虛為本，邪毒內侵，宣發肅降失常、津液失于輸布、痰瘀毒積于肺臟，日久成病。中醫對血液高凝狀態并無對應病名，但臨床表現上與“血瘀”證型高度相似。

3.1 "因虛致瘀

《黃帝內經》記載“邪之所湊，其氣必虛”，NSCLC患者素體本虛，如《醫林改錯》^[26]所述“元氣既虛……血管無氣，必停留而瘀”，氣虛不能推動血液運行，以致血液瘀滯。NSCLC患者多處于陰陽失調狀態，周學海^[27]提出“陰虛必血滯，陽虛必血凝”，陰虛致陰血不充，脈道無以運行，則成血瘀；陽虛失于溫煦，血運置于滯澀之態，亦成血瘀。

3.2 "因毒致瘀

《重訂通俗傷寒論》^[28]記載“無邪不有毒，熱從毒化……瘀從毒結”。毒邪與瘀血交織依附，毒可生瘀，瘀可蘊毒，二者相互從化，導致血瘀之態愈甚^[29]。

3.2.1 "癌毒致瘀" 機體正氣虛損，客邪久留，而致痰濁瘀血內伏日久成積成塊形成癌毒^[30]。癌毒不僅影響肺主氣的正常功能，致使氣機升降不暢、不能推動血液運行，導致血瘀之態，且可侵襲血管、壓迫正常組織，造成血液循環受限，出現血瘀。

3.2.2 "熱毒致瘀" 放射線廣泛應用于腫瘤治療中，中醫認為對機體而言放射線屬熱毒。NSCLC患者在接受放療時長期受熱毒侵襲，或熱毒灼傷肺絡，迫血妄行，血溢脈外，造成血瘀^[31]；或熱毒蒸灼血液，使血液黏滯，血行不暢，造成血瘀。

3.2.3 "藥毒致瘀 "NSCLC患者常用的化療藥物屬于毒性藥物，在對腫瘤細胞造成傷害的同時對機體也有較大的損傷，造成血管及脈絡的損傷，出現血瘀，甚至使機體骨髓造血功能受損，津血同源，津液化生不足，二者互相影響導致血液瘀滯^[32]。

3.3 "七情致瘀

NSCLC患者在患病后多產生焦慮、恐慌等不良情緒，不良情緒未能排解、蓄積體內，如《類證治裁》^[33]所載“七情內起之郁……繼必及血”，明確情志不調可導致氣機不暢、血運失常，日久成瘀。

3.4 "血出致瘀

NSCLC患者可經歷各種有創操作，難免對血管造成一定損傷，導致出血。創傷出血滯留于體內形成離經之血，“離經之血是為瘀”，阻滯血液運行，以致形成血瘀之態。

4" 對NSCLC患者血液高凝狀態的中醫治療

NSCLC患者血液高凝狀態常見的面色黧黑、舌質暗或有瘀點、脈細澀等臨床表現，均屬于中醫“血瘀證”的范疇，治療上以活血化瘀為原則。

4.1" 中藥湯劑治療

中醫治療NSCLC基于活血化瘀和患者情況選用不同方劑。血府逐瘀湯是活血化瘀的經典方劑，可通過抑制體外二磷酸腺苷誘導的血小板聚集緩解血液高凝狀態，充分有效發揮活血化瘀功效^[34]。桃紅四物湯主治血虛兼有血瘀證，可顯著降低肺癌患者血漿D-二聚體及纖維蛋白原水平^[35]。補陽還五湯作為氣虛血瘀的基礎方，具有補氣、活血、通絡的功效，可通過調節氣虛血瘀型肺癌患者纖溶系統阻礙血栓形成、有效改善患者的血液高凝狀態^[36]。

4.2" 中藥注射劑及中成藥治療

4.2.1 "中藥注射劑 "臨床上常用的中藥注射劑有銀杏葉注射劑、消癌平注射液等。中醫認為銀杏葉味苦性涼，歸肺經，可用于血瘀證臨床治療。趙林^[37]研究發現銀杏葉提取物通過有效降低纖維蛋白原和D-二聚體水平緩解肺癌患者的血液高凝狀態。梁倩倩^[38]研究發現消癌平注射液對NSCLC患者的凝血功能有一定影響，可降低VTE的發生率。

4.2.2 "中成藥" 中成藥制劑有服用方便、易攜帶的特點，臨床上應用廣泛。謝爐峰等^[39]研究證明回生口服液通過調節凝血酶原活性和纖維蛋白溶解抑制血小板黏附，進而改善血液黏、凝、聚的狀態，有效改善中晚期NSCLC氣虛血瘀證患者的凝血功能。

4.3" 針灸治療

針灸治療具有疏通經絡、調理氣血的功效。張菁等^[40]通過對NSCLC患者艾灸涌泉穴與足三里穴起到補氣促血液運行的功效，結果發現可顯著降低發生DVT的風險。雷火灸較普通艾灸滲透性更強，趙怡然等^[41]發現雷火灸可調節血清VEGF水平，改善NSCLC患者的血液高凝狀態。此外，在臨床中撳針也常被使用，陳悅^[42]研究發現撳針療法在一定程度上可改善患者的血液高凝狀態。

5" 小結與展望

因腫瘤細胞直接或間接對凝血系統造成影響，NSCLC患者普遍存在血液高凝狀態。血液高凝狀態不僅可造成VTE等并發癥，還可促進腫瘤細胞轉移，導致疾病進展。對NSCLC患者而言，控制血液高凝狀態十分必要。臨床上推薦使用LMWH作為首選藥物，但存在患者依從性低且部分患者有禁忌證的情況；NOACs雖服藥方便，但目前中國在臨床上對其療效評估及治療安全性的相關研究并不完善，對NSCLC患者的抗凝治療仍需繼續探索。

中醫認為NSCLC患者的血液高凝狀態屬于血瘀證，是由于NSCLC患者正氣虧虛、毒邪侵襲、情志內傷及血出致瘀共同導致的病理狀態。治療以活血化瘀為治則，積極使用中藥湯劑、中藥注射劑及針灸等治療方式，共同發揮改善血液高凝狀態的作用，但其具體作用機制尚不明確。

未來應注重研究中醫治療的作用機制，積極探討與西醫治療進一步有機結合，為完善治療NSCLC患者血液高凝狀態的臨床方案提供新思路。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–05–03）

（修回日期：2025–08–01）

通信作者：許樹才，電子信箱：xsc7503@163.com