PAPP-A、free-hCGβ聯合GWG預測FGR的價值

[摘要] 目的 分析孕早期血清學篩查指標妊娠相關血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）、游離β-人絨毛膜促性腺激素（free beta-human chorionic gonadotrophin，free-hCGβ）、孕期體質量增長（gestational weight gain，GWG）與胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）的關系，探索其對FGR的預測價值。方法 回顧性選取2021年1月至2024年1月于內蒙古自治區婦幼保健院規律孕檢、孕早期于該院行血清學篩查、確診并分娩FGR的孕婦作為FGR組（n=426），隨機選擇同期胎兒體質量正常的單胎妊娠孕婦作為對照組（n=520）。采用SPSS 24.0統計學軟件分析兩組孕婦的基本資料、血清學篩查資料，通過受試者操作特征曲線分析血清學篩查指標、GWG對FGR的預測價值。結果 FGR組孕婦的年齡高于對照組（Plt;0.05），FGR組孕婦的GWG、PAPP-A、free-hCGβ低于對照組（Plt;0.05）。年齡、PAPP-A降低、free-hCGβ降低、GWG降低是FGR發生的獨立危險因素。PAPP-A、free-hCGβ、年齡、GWG聯合預測FGR的曲線下面積為0.806（95%CI：0.778～0.834）。結論 FGR發生的影響因素包括PAPP-A、free-hCGβ、年齡、GWG；其聯合預測FGR的價值較高。

[關鍵詞] 胎兒生長受限；妊娠相關血漿蛋白A；孕期體質量增長；游離β-人絨毛膜促性腺激素

[中圖分類號] R714" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.24.008

Predictive value of PAPP-A and free-hCGβ combined with GWG for FGR

YANG Wenying¹， YANG Xiaoyan²

1.Graduate School of Baotou Medical College， Inner Mongolia University of Science and Technology， Baotou 014060， Inner Mongolia， China; 2.Department of Obstetrics， Inner Mongolia Maternal and Child Health Care Hospital， Hohhot 010020， Inner Mongolia， China

[Abstract] Objective To analyze the relationship between first-trimester serological screening markers pregnancy associated plasma protein-A （PAPP-A）， free beta-human chorionic gonadotrophin （free-hCGβ）， gestational weight gain （GWG）， and fetal growth restriction （FGR）， and to explore their predictive value for FGR. Methods A retrospective study was conducted FGR cases （n=426） were selected from women who received regular prenatal care， first-trimester serological screening， and delivered at Inner Mongolia Maternal and Child Health Care Hospital from January， 2021， to January 2024. Control group of 520 normal-weight singleton pregnancies from the same period was randomly selected. SPSS 24.0 was used to analyze maternal characteristics and serological data. Receiver operating characteristic curve were generated to evaluate the predictive value of serological markers and GWG for FGR. Results Maternal age in FGR group was higher than that in control group （Plt;0.05）. GWG， PAPP-A， and free-hCGβ levels were significantly lower in FGR group （Plt;0.05）. Advanced maternal age， decreased PAPP-A， reduced free-hCGβ， and insufficient GWG were identified as independent risk factors for FGR. The combined predictive model （PAPP-A， free-hCGβ， maternal age， and GWG） achieved an area under the curve of 0.806 （95%CI： 0.778-0.834） for FGR prediction. Conclusion Factors influencing FGR include PAPP-A， free-hCGβ， maternal age， and GWG. The combination of these markers demonstrates high predictive value for FGR.

[Key words] Fetal growth restriction; Pregnancy associated plasma protein-A; Gestational weight gain; Free beta-human chorionic gonadotrophin

胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）是妊娠期嚴重并發癥之一，其發生與胎盤功能異常、母體代謝失衡及營養轉運障礙等密切相關，可顯著增加胎兒宮內死亡、新生兒圍產期死亡、兒童期認知和發育障礙及成年后罹患2型糖尿病、神經系統發育疾病、心血管疾病等風險^[1-2]。近年來，孕早期血清學篩查指標妊娠相關血漿蛋白A（pregnancy associated plasma protein-A，PAPP-A）、游離β-人絨毛膜促性腺激素（free beta-human chorionic gonadotrophin，free-hCGβ）對胎盤功能及妊娠并發癥的預測潛力備受關注。研究發現孕期體質量增長（gestational weight gain，GWG）與新生兒體質量存在直接相關性^[3]；但GWG作為母體營養代謝狀態及能量供應的核心指標，其與血清學指標對FGR的聯合預測價值尚未闡明。本研究旨在探討血清學指標PAPP-A、free-hCGβ及GWG對FGR的臨床預測價值。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

回顧性選取2021年1月至2024年1月于內蒙古自治區婦幼保健院規律孕檢、孕早期于該院行血清學篩查、確診并分娩426例FGR的孕婦作為FGR組，選擇同期520例胎兒體質量正常的單胎妊娠孕婦作為對照組。納入標準：①經超聲核準孕周后，符合《胎兒生長受限專家共識（2019版）》^[1]的FGR診斷標準；②自然受孕且單胎妊娠；③孕11～13⁺⁶周于內蒙古自治區婦幼保健院行血清學篩查；④孕期臨床資料完整。排除標準：①雙胎及多胎妊娠、輔助生殖技術；②有酗酒、吸煙、藥物濫用史者；③孕婦身高lt;150cm或配偶身高lt;160cm；④年齡≤18歲或≥35歲；⑤合并惡性腫瘤或孕期有服用華法林、環磷酰胺、丙戊酸鹽等藥物史者；⑥胎兒染色體異常；⑦合并嚴重心、肝、腎功能異常及免疫性疾病；""" ⑧其他因素無法配合者。本研究經內蒙古自治區婦幼保健院醫學倫理委員會審核批準（倫理審批號：2023-068）。

1.2" 方法

通過查閱門診及住院電子病歷獲取孕婦的臨床資料：基本信息（孕婦年齡、是否初產婦、GWG、采樣孕周、不良孕產史）、孕11～13⁺⁶周血清學篩查指標PAPP-A、free-hCGβ濃度值及中位倍數（multiple of medain，MOM）值。GWG=分娩前體質量–孕前體質量。唐氏篩查方法：孕婦在空腹狀態下于妊娠11～13⁺⁶周抽取3ml靜脈血，24h內將未抗凝檢測樣本放入離心機中進行分離血清，采用Perkin Elmer公司生產的DELFIA Xpress全自動時間分辨熒光免疫分析儀檢測孕婦血清中的PAPP-A，free-hCGβ含量，獲得其濃度值；利用Life Cycle軟件將濃度值轉化為MOM值，以消除采樣時體質量、預產期年齡、是否吸煙、是否患有胰島素依賴型糖尿病等混雜因素對PAPP-A、free-hCGβ濃度的影響^[4]。

1.3" 診斷標準

根據《妊娠期婦女體重增長推薦值標準》^[5]，GWG推薦范圍基于孕前體質量指數（body mass index，BMI）分層確定。孕前低體質量（孕前BMIlt;18.5kg/m²）：GWG 11.0～16.0kg；孕前正常體質量（18.5kg/m²≤孕前BMIlt;24.0kg/m²）：GWG 8.0～14.0kg；孕前超重（24.0kg/m²≤孕前BMIlt;28.0kg/m²）：GWG 7.0～11.0kg；孕前肥胖（孕前BMI≥28.0kg/m²）：GWG 5.0～9.0kg。實際GWG低于推薦范圍下限為"GWG過少，高于推薦范圍上限為GWG過多。

1.4" 統計學方法

采用SPSS 24.0統計學軟件對數據進行處理分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（"）表示，比較采用t檢驗，組間比較采用單因素方差分析；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q₁，Q₃）]表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用Pearsonc²檢驗。Logistic回歸分析探討影響因素，采用受試者操作特征曲線分析評價血清學指標、GWG聯合診斷價值。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1 "兩組孕婦的基本資料及血清學指標比較

FGR組孕婦的年齡高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；FGR組孕婦的GWG低于對照組，其中GWG過多比例低于對照組，GWG過少比例高于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；FGR組孕婦的PAPP-A、PAPP-A MOM、free-hCGβ、free-hCGβ MOM值均低于對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05）；兩組初產婦例數、采樣孕周、不良孕產史比較差異無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2" 影響FGR發生的多因素Logistic回歸分析

孕婦年齡、GWG、PAPP-A濃度及MOM值、free-hCGβ濃度及MOM值是FGR的獨立影響因素（Plt;0.05），見表2。

2.3" 血清學篩查指標及GWG預測FGR的價值

PAPP-A、PAPP-A MOM值、free-hCGβ、free-hCGβ MOM值對FGR均有預測價值，PAPP-A、free-hCGβ、年齡、GWG聯合預測FGR的價值最大[曲線下面積（area under the curve，AUC）=0.806]，見表3。

3" 討論

FGR的確切發病機制尚未明確，現有研究表明胎盤灌注不良、功能異常是其主要病理基礎，妊娠早期由于母體自身營養供給異常、胎盤病變等原因引起胎盤發育不良、子宮–胎盤血流灌注不足，使胎盤物質交換能力下降，進而導致胎兒血供不足，妊娠中、晚期胎盤–胎兒對營養物質需求增加，胎盤代償能力不足導致循環供需失衡，進而誘發胎盤功能障礙、氧化應激反應及信號因子的釋放，最終對母體多臟器功能及胎兒生長發育產生不良影響^[6-7]。FGR作為一種多因素、多機制致病成因的妊娠期疾病具有個體化特點，如高齡（年齡≥35歲）、初產婦、不良孕產史等是FGR發生的高危因素^[8]。本研究顯示FGR組孕婦年齡高于對照組，說明隨著孕婦年齡的增加發生FGR的風險增加，這可能與高齡孕婦易發生糖脂代謝紊亂、胎盤炎癥因子表達降低和免疫細胞積累減少有關^[9-10]。黃傳玉^[11]研究顯示初產婦發生FGR的風險是經產婦的1.3倍。本研究中FGR組中初產婦、不良孕產史比例雖高于對照組，但無統計學差異，歸因于本研究樣本的選擇（未納入高齡、輔助生殖妊娠等孕婦）導致的結果偏倚；然而作為FGR公認的風險因素（初產婦、不良孕產史）仍需重點關注。

妊娠期發生GWG異常（過多或過少）比例逐年升高，中國孕婦GWG異常比例高達63.8%^[12]。本研究GWG異常率59.61%，與國內總體水平接近。作為反映孕婦孕期營養狀態及胎兒發育關鍵指標，GWG異常危害顯著：GWG過少可顯著增加FGR風險^[13]；GWG過多與子癇前期、妊娠期糖尿病、巨大兒等合并癥相關；更嚴重的是GWG過多或過少均可增加兒童期肥胖及成年后心血管疾病及代謝性疾病的風險^[14]。本研究中FGR組孕婦的GWG過多比例低于對照組、GWG過少比例高于對照組，證實GWG過少與FGR相關，機制可能為GWG不足誘發胎盤炎癥反應與氧化應激，損害胎盤營養轉運功能，進而影響子代的體格發育^[15]。研究發現孕前BMI較高的孕婦后期GWG也明顯高于正常BMI和低BMI孕婦，提示在短時間內改變能量和營養物質攝入習慣仍存在挑戰^[16]。另一項研究表明實施個體膳食指導結合動態體質量監測，可有效降低因GWG異常導致的不良妊娠結局^[17]。

血清PAPP-A是一種由人胎盤分泌的金屬蛋白酶，在受精卵著床后可立即進入母體循環，在整個妊娠期間逐漸增加，該蛋白酶通過裂解胰島素樣生長因子結合蛋白4、蛋白5，釋放胰島素樣生長因子，進而維持胰島素樣生長因子生物利用度的動態平衡，該信號通路通過介導母體妊娠期脂肪組織適應性重塑、胎兒生長發育過程，揭示PAPP-A、GWG與FGR之間的病理生理關聯^[18]。Sovio等^[19]研究顯示PAPP-A與FGR發生呈負相關。本研究中FGR組孕婦的PAPP-A及PAPP-A MOM值明顯低于對照組，且ORlt;1，證實血清學篩查指標PAPP-A、PAPP-A MOM值降低是FGR發病的獨立危險因素，與上述研究結果一致。本研究結果表明血清PAPP-Alt; 2910mU/L、PAPP-A MOM值lt;0.8時最易篩查出FGR。這與嚴東琴等^[20]研究基本相符。

血清學篩查指標free-hCGβ是胎盤滋養細胞生成的一種糖蛋白激素，通過促進孕酮合成維持妊娠，可作為胎盤功能變化的早期信號^[21]。正常妊娠情況下，血清學篩查指標free-hCGβ濃度在受精后迅速上升，于妊娠早期末達到峰值，隨后逐漸下降，在孕20周左右趨于穩定水平；在異常妊娠情況下，低水平free-hCGβ可打破母胎界面的平衡，使滋養細胞侵襲受損，促進FGR發生。本研究結果顯示FGR組孕婦孕早期血清free-hCGβ與free-hCGβ MOM值明顯低于對照組，且ORlt;1，證明free-hCGβ水平與FGR呈負相關，這與黃艷莉等^[22]研究結果一致，但與張茂春等^[23]研究結論相反。同時本研究結果表明血清free-hCGβlt;42.7ng/ml、free-hCGβ MOM值lt;0.95時發生FGR風險明顯增加。關于孕早期血清free-hCGβ預測FGR觀點目前仍存在分歧，未來仍需大樣本量、前瞻性研究進一步驗證。

此外，本研究結果顯示孕早期PAPP-A、free-hCGβ聯合預測FGR的AUC為0.786，高于任一單項指標；聯合預測模型中PAPP-A、free-hCGβ、年齡、GWG預測模型效能最優，AUC達0.806，敏感度、特異性均提升，優于雙指標聯合預測模型。這提示在臨床工作中，孕早期應盡早識別FGR高危孕婦，結合血清學篩查指標、年齡及GWG綜合分析、評估病情，在FGR發生前積極給予有效干預措施，降低圍生期母嬰的患病率及死亡率。

綜上，FGR發生的影響因素包括PAPP-A、free- hCGβ、年齡、GWG，且PAPP-A、free-hCGβ、年齡、GWG聯合預測FGR的價值較高。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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