鐵死亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在多囊卵巢綜合征中的作用機制及其潛在治療靶點

[摘要] 多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育齡期女性常見的內(nèi)分泌代謝紊亂疾病。鐵死亡是一種鐵依賴的程序性細胞死亡方式，由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激則與代謝紊亂及細胞凋亡密切相關(guān)。研究表明鐵死亡和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過調(diào)控氧化應(yīng)激、胰島素抵抗及卵泡顆粒細胞功能障礙參與PCOS的發(fā)生發(fā)展。本文綜述PCOS中鐵死亡與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的分子機制及交互作用，重點探討靶向調(diào)控相關(guān)通路的治療潛力，為PCOS的精準治療提供理論依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 多囊卵巢綜合征；鐵死亡；內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；靶點

[中圖分類號] R711.75" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.24.024

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）以高雄激素血癥、胰島素抵抗、排卵障礙及卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣鳎蓪?dǎo)致無排卵性不孕^[1]。現(xiàn)有PCOS治療以緩解癥狀為主，針對其核心病理機制的干預(yù)仍亟待突破。研究表明鐵死亡與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）的交互作用是連接PCOS代謝紊亂與生殖損傷的關(guān)鍵樞紐^[2]。鐵死亡介導(dǎo)顆粒細胞（granulose cell，GC）脂質(zhì)過氧化，ERS可加劇卵巢纖維化與卵泡閉鎖^[3]；高雄激素血癥協(xié)同激活二者，形成“氧化損傷–蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失衡”惡性循環(huán)^[4]。本文綜述PCOS中鐵死亡與ERS的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為PCOS潛在治療靶點的發(fā)現(xiàn)提供理論依據(jù)。

1" PCOS與鐵死亡

1.1" 鐵死亡的分子機制

鐵死亡是一種程序性細胞死亡方式，由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動，主要受到鐵代謝和谷胱甘肽代謝等途徑的調(diào)節(jié)。核因子紅系2相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）等轉(zhuǎn)錄因子及Hippo信號通路也可間接影響鐵死亡^[5]。

細胞膜上含有多不飽和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid，PUFA）的磷脂易發(fā)生過氧化形成脂質(zhì)過氧化物并誘發(fā)鐵死亡。生理狀況下，細胞膜上的胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運受體[系統(tǒng)Xc^-，由溶質(zhì)載體家族7成員11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）和溶質(zhì)載體家族3成員2兩個亞基組成]介導(dǎo)胱氨酸-谷氨酸交換合成谷胱甘肽（glutathione，GSH）；谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）利用GSH還原脂質(zhì)過氧化物為無害的PUFA-OH。若該通路受阻，大量脂質(zhì)過氧化物積累導(dǎo)致鐵死亡。酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4，ACSL4）可促進PUFA磷脂合成，脂氧合酶直接催化PUFA氧化，二者均可增加鐵死亡的敏感度。

鐵過載通過芬頓反應(yīng)驅(qū)動脂質(zhì)過氧化：轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferrin receptor，TFRC）介導(dǎo)鐵攝取，鐵儲存于鐵蛋白，核受體共激活因子4（nuclear receptor coactivator 4，NCOA4）介導(dǎo)鐵蛋白自噬釋放Fe²⁺，過量Fe²⁺可催化過氧化氫生成以羥基自由基為主的活性氧（reactive oxygen，ROS），即芬頓反應(yīng)。鈣黏蛋白E可通過激活Nrf2和Hippo信號通路抑制轉(zhuǎn)錄共激活因子Yes相關(guān)蛋白（Yes-associated protein，YAP）的活性，降低細胞對鐵死亡的敏感度。

1.2" PCOS中的鐵死亡機制

PCOS患者的內(nèi)分泌失衡可促進鐵死亡。高雄激素血癥和鐵死亡之間存在惡性循環(huán)。高雄激素血癥下調(diào)卵巢GC中的GPX4水平，促進NCOA4誘導(dǎo)鐵蛋白重鏈1（ferritin heavy chain 1，F(xiàn)TH1）降解及Fe²⁺釋放，激活PCOS患者卵巢鐵死亡；而鐵死亡導(dǎo)致的細胞損傷則進一步增強高雄激素的病理效應(yīng)，加劇PCOS進展^[6]。胰島素抵抗與鐵死亡亦可相互促進^[7-8]。高雄激素血癥和高胰島素血癥共同誘導(dǎo)PCOS患者卵巢中的游離PUFA水平異常，一方面通過脂代謝途徑介導(dǎo)鐵死亡^[9]；另一方面通過抑制葡萄糖氧化引起ROS累積，加劇胰島素抵抗。

1.3" 鐵死亡對PCOS的卵泡發(fā)育和生殖結(jié)局的影響

GC鐵死亡引起的功能障礙是PCOS的核心特征。Shi等^[10]發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸處理后人卵巢顆粒樣腫瘤細胞系KGN中的ACSL4表達水平顯著高于對照組；PCOS患者GC中過表達的微RNA（microRNA，miRNA）-93-5p通過調(diào)節(jié)核因子κB信號通路下調(diào)GPX4、SLC7A11和Nrf2水平，促進GC鐵死亡和凋亡^[11]。GC損傷可引起卵泡閉鎖，提示卵泡的早期閉鎖與鐵過載相關(guān)^[12]。

對比生殖結(jié)局良好患者，反復(fù)著床失敗患者子宮內(nèi)膜樣本顯示，細胞GPX4缺失及其導(dǎo)致的脂質(zhì)ROS過度積累提示鐵死亡的發(fā)生引起胚胎植入失敗及妊娠丟失^[13]。PCOS類器官模型顯示，GPX4缺陷通過非Smad2/3信號通路誘導(dǎo)纖連蛋白表達水平升高，加速分泌期子宮內(nèi)膜的纖維化^[14]。PCOS孕鼠模型中，GPX4/GSH軸異常使脂質(zhì)過氧化物的生成增加，導(dǎo)致子宮和胎盤氧化應(yīng)激狀態(tài)加重和功能失調(diào)。其中胎盤內(nèi)的鐵死亡可被自身代償和N-乙酰半胱氨酸（N-acetyl-cysteine，NAC）治療部分補救，子宮內(nèi)鐵死亡更為典型且NAC治療對其線粒體損傷無效，提示鐵死亡途徑的觸發(fā)具有組織特異性^[8，15]。

1.4" 靶向鐵死亡的治療潛力

節(jié)律基因Per1在PCOS患者卵巢GC中異常高表達，通過抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合因子2/花生四烯酸15-脂肪氧化酶軸調(diào)節(jié)GC的脂質(zhì)代謝和鐵死亡^[16]。TFRC的表達可增加鐵含量，介導(dǎo)ROS的生成，激活線粒體自噬，通過TFRC/煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1/PTEN誘導(dǎo)的激酶1/ACSL4通路誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化和KGN細胞鐵死亡^[17]。蒼術(shù)素可調(diào)節(jié)丙酮酸脫氫酶激酶4的表達，進一步介導(dǎo)Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄活化因子3信號通路抑制GC鐵死亡^[18]。PCOS患者血清外泌體中miR-128-3p降低，通過靶向集落刺激因子1介導(dǎo)p38/c-Jun氨基端激酶/SLC7A11軸誘導(dǎo)GC鐵死亡，可作為PCOS的潛在診斷標志物^[19]。部分藥物具有靶向鐵死亡治療PCOS的潛力。小檗堿通過調(diào)節(jié)circ_0097636/miR-186-5p/沉默調(diào)節(jié)蛋白3信號通路，改善二氫睪酮誘導(dǎo)的KGN細胞損傷和鐵死亡^[20]。

2" ERS與PCOS

2.1" ERS的分子基礎(chǔ)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是蛋白質(zhì)折疊的主要場所。未折疊蛋白質(zhì)積累觸發(fā)ERS，通過蛋白激酶RNA樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase，PERK）、肌醇需求酶1（inositol-requiring enzyme 1，IRE1）和激活轉(zhuǎn)錄因子（activating transcription factor，ATF）6激活未折疊蛋白反應(yīng)的3個分支。激活的IRE1剪切X盒結(jié)合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）的信使RNA，產(chǎn)生有活性的XBP1，上調(diào)分子伴侶葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78（glucose regulated protein 78，GRP78）等基因表達；PERK激活后磷酸化真核起始因子2α（eukaryotic initiation factor 2α，eIF2α），抑制其翻譯活性，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)折疊負荷，同時促進ATF4翻譯。ATF4在慢性ERS作用下上調(diào)促凋亡轉(zhuǎn)錄因子C/EBP同源蛋白（pro-apoptotic transcriptional factor C/EBP homologous protein，CHOP）。

2.2" ERS與PCOS病理

PCOS患者濾泡微環(huán)境中的高雄激素通過激活GC中的ERS觸發(fā)多重病理效應(yīng)：通過CHOP-死亡受體5軸誘導(dǎo)竇卵泡GC凋亡，并導(dǎo)致竇卵泡閉鎖^[21]；通過PERK/ATF4信號通路誘導(dǎo)LINC00173表達，進而上調(diào)Harakiri蛋白抑制磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱為Akt）信號通路，介導(dǎo)KGN細胞凋亡^[22]；激活KGN細胞的炎癥反應(yīng)，觸發(fā)細胞焦亡，導(dǎo)致PCOS濾泡發(fā)育不良。此外ERS還可介導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子-β1表達水平上調(diào)，通過IRE1和PERK信號通路促進卵巢纖維化^[23]；經(jīng)ATF4信號通路激活Notch2信號傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)卵丘卵母細胞復(fù)合體的擴增^[24]；導(dǎo)致晚期糖基化終末產(chǎn)物受體表達水平升高和積累^[25]。

2.3" ERS的治療潛力

研究表明減輕ERS介導(dǎo)的細胞凋亡可緩解PCOS表型^[26]。坤泰膠囊通過改善IRE1-XBP1和PERK-eIF2α-ATF4緩解睪酮誘導(dǎo)的ERS，減少GC凋亡，改善周期紊亂、多囊卵巢及代謝障礙^[27]；下調(diào)NOX4通過PERK/ATF4信號通路減輕ERS，保護卵巢^[28]；敲低溴結(jié)構(gòu)域蛋白4通過滅活GRP78介導(dǎo)的ERS減少雙氫睪酮誘導(dǎo)的卵巢GC損傷^[26]。

3" 鐵死亡和ERS聯(lián)合機制

PCOS中的高雄激素血癥可同時激活鐵死亡與ERS，二者形成相互依賴的協(xié)同網(wǎng)絡(luò)。研究表明高雄激素血癥誘導(dǎo)鐵死亡依賴于ERS，應(yīng)用ERS抑制劑可顯著逆轉(zhuǎn)高雄激素血癥處理KGN細胞中的氧化應(yīng)激、鐵過載及鐵死亡相關(guān)基因和蛋白表達的改變，抑制鐵死亡發(fā)生^[29]。這種交互作用通過多途徑共同加劇PCOS的病理進程。

3.1" 氧化應(yīng)激惡性循環(huán)

鐵死亡導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物積累，激活ERS并促進ROS生成；而ERS通過抑制抗氧化轉(zhuǎn)錄因子Nrf2加劇氧化應(yīng)激，形成自我放大的惡性循環(huán)^[30]。

3.2" 鈣離子穩(wěn)態(tài)雙向調(diào)控

鐵死亡引起的細胞內(nèi)鈣離子超載可抑制肌漿/內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶活性，破壞蛋白質(zhì)折疊功能而加重ERS^[31]；同時，ERS誘導(dǎo)的CHOP可促進鐵死亡相關(guān)脂質(zhì)過氧化和線粒體損傷，形成雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)^[21]。

3.3" 炎癥級聯(lián)放大

ERS通過ATF4激活硫氧還蛋白互作蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）。作為氧化應(yīng)激與炎癥的橋梁，TXNIP可顯著增強卵巢GC對鐵死亡的敏感度。在棕櫚酸誘導(dǎo)下，ATF4/TXNIP軸的激活可加劇高雄激素環(huán)境下的GC損傷和卵巢表型，而ERS抑制劑可有效阻斷此過程^[32]。值得注意的是，卵巢癌細胞研究中發(fā)現(xiàn)ERS可同步誘導(dǎo)細胞凋亡和鐵死亡，其中蒽醌修飾通過上調(diào)GRP78、激活A(yù)TF4并下調(diào)GPX4的表達，為PCOS中鐵死亡與ERS互作的研究提供新視角^[33]。

4" PCOS治療策略：靶向鐵死亡和ERS

4.1" 多靶點藥物

一線藥物二甲雙胍通過腺苷酸活化蛋白激酶/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路抑制鐵死亡，并下調(diào)PERK/CHOP信號通路減輕ERS，改善胰島素抵抗及排卵功能^[34]；抗氧化劑NAC顯示出減輕PCOS患者體內(nèi)氧化應(yīng)激、鐵死亡和ERS的潛力，可全面改善PCOS患者的生殖功能^[35]；芳香烴受體（aryl hydrocarbon receptor，AHR）拮抗劑通過阻斷ERS誘導(dǎo)的AHR/細胞色素P450家族1亞家族B成員1信號通路減少閉鎖卵泡^[36]；egl-9家族缺氧誘導(dǎo)因子1（egl-9 family hypoxia inducible factor 1 gene，EGLN1）抑制劑羅沙司他通過靶向EGLN1-缺氧誘導(dǎo)因子1亞基α-鐵死亡軸并逆轉(zhuǎn)中斷的發(fā)情周期和卵巢形態(tài)改善PCOS^[37]。

4.2" 天然化合物

天然化合物多靶點作用的高安全性對PCOS治療具有重要意義。姜黃素抑制ERS相關(guān)IRE1α-XBP1信號通路并激活PI3K/Akt信號通路，減少GC凋亡，緩解大鼠體質(zhì)量^[38-40]。黃芩素通過調(diào)節(jié)ACSL4、GPX4等鐵死亡相關(guān)蛋白及FTH1、環(huán)加氧酶2，減輕卵巢脂質(zhì)過氧化和炎癥，改善妊娠胎盤發(fā)育^[41]。

4.3" 生活方式管理

PCOS患者的治療可結(jié)合生活方式長期管理，主要包括飲食干預(yù)和體育鍛煉。飲食干預(yù)方面，富含n-3 PUFA的飲食（如魚油、亞麻籽油）可調(diào)節(jié)ERS和鐵死亡，有效改善PCOS大鼠血液中激素水平、脂質(zhì)代謝、胰島素敏感度和炎癥^[42]；其機制與激活Hippo信號通路、抑制YAP1和Nrf2之間的相互作用、增加卵巢GC對鐵死亡的敏感度、緩解卵泡停滯有關(guān)^[43-44]。芝麻油通過PI3K/蛋白激酶A和絲裂原活化蛋白激酶/胞外信號調(diào)節(jié)激酶2信號通路改善ERS和類固醇合成，對PCOS發(fā)揮保護作用^[36]。規(guī)律運動可降低ERS，減少鐵死亡風(fēng)險，改善胰島素抵抗^[45]；同時誘導(dǎo)鳶尾素生成，抑制IRE1α-TXNIP/ ROS-核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3信號通路，提高GC和膜細胞的活力，抑制炎癥小體、纖維化和氧化應(yīng)激，改善PCOS大鼠的濾泡功能^[38-40]。此外，中醫(yī)電針療法可緩解PCOS樣癥狀^[46]。而基于子宮內(nèi)膜鐵死亡相關(guān)蛋白和免疫微環(huán)境的差異表達，有望建立預(yù)測輔助生殖結(jié)局的預(yù)后模型，指導(dǎo)個體化治療^[47]。結(jié)合不同的治療策略，臨床工作者能更好地適應(yīng)PCOS的異質(zhì)性，為患者提供更全面的保護。

5" 小結(jié)與展望

高雄激素血癥驅(qū)動的鐵死亡與ERS雙重打擊共同破壞卵巢微環(huán)境穩(wěn)態(tài)，影響PCOS激素代謝、卵泡發(fā)育異常和生殖結(jié)局。鐵死亡和ERS通路中的核心分子有望作為PCOS潛在的新型診斷標志物和治療靶點。未來研究需深入解析不同PCOS表型中兩者的特異性作用及互作網(wǎng)絡(luò)細節(jié)，以期針對不同PCOS亞型進行個體化聯(lián)合治療策略的優(yōu)化。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–06–10）

（修回日期：2025–08–06）

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目（81901554）

通信作者：劉凌燕，電子信箱：Lingyan@ccmu.edu.cn