MSI、DD、CA19-9聯(lián)合評估結直腸癌根治術預后的價值

[摘要] 目的 探討微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）、術前D-二聚體（D-dimer，DD）和CA19-9水平對結直腸癌（colorectal cancer，CRC）根治術患者的預測價值。方法 回顧性分析 2020年1月至 2021年12月于廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院及桂林市人民醫(yī)院行根治性手術的81例CRC患者的一般臨床資料、腫瘤組織有無MSI、術前DD和CA19-9水平，篩選影響預后的因素并進行評價。結果 復發(fā)組與無復發(fā)組患者的MSI發(fā)生率、術前DD和CA19-9水平差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）；死亡組與生存組患者的MSI發(fā)生率、術前DD和CA19-9水平差異有統(tǒng)計學意義（Plt;0.05）。單因素及多因素分析結果顯示MSI是CRC術后復發(fā)的保護因素（P=0.018）；術前DD和CA19-9高表達是CRC術后復發(fā)的獨立危險因素（P=0.020，P=0.042）；MSI是CRC術后死亡的保護因素（P=0.036）；術前DD和CA19-9高表達是CRC術后死亡的獨立危險因素（P=0.010，P=0.017）。受試者操作特征曲線顯示MSI、DD、CA19-9預測復發(fā)的曲線下面積（area under the curve，AUC）分別為0.643、0.599、0.644，MSI、DD、CA19-9單獨用于預測死亡的AUC分別為0.646、0.642、0.693；三者聯(lián)合預測復發(fā)及死亡的AUC分別為0.776、0.825。結論 CRC根治術患者的MSI是預后的保護因素、術前DD和CA19-9高表達是預后的危險因素，三者聯(lián)合檢測可優(yōu)化CRC根治術預后評估的準確性。

[關鍵詞] 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性；D-二聚體；CA19-9；結直腸癌；預后

[中圖分類號] R735.3" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.24.011

The combined prognostic value of MSI， DD， and CA19-9 in colorectal cancer patients who underwent radical resection

WU Yiqian¹， FENG Zhenbo¹， HU Jie²

1.Department of Pathology， the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University， Nanning 530021， Guangxi， China; 2.Department of Pathology， Guilin People’s Hospital， Guilin 541002， Guangxi， China

[Abstract] Objective To evaluate the prognostic value of microsatellite instability （MSI）， preoperative D-dimer （DD）， and CA19-9 level for the prognosis of colorectal cancer （CRC） patients who had undergone radical resection. Methods Retrospectively analyzed the general clinical data， MSI， DD， and CA19-9 levels of 81 CRC patients who underwent radical resection in the First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University and Guilin People’s Hospital between January 2020 and December 2021. Screen and evaluate prognostic factors. Results There was a statistically significant difference in the incidence of MSI， preoperative DD， and CA19-9 expression levels between recurrence group and non recurrence group （Plt;0.05）. There was a statistically significant difference in the incidence of MSI， preoperative DD， and CA19-9 expression levels between death group and survival group （Plt;0.05）. Univariate and multivariate analyses MSI was identified as a protective factor against recurrence （P=0.018）， and high levels of preoperative DD and CA19-9 were identified as independent risk factors for recurrence （P=0.020， P=0.042）. MSI was identified as a protective factor against mortality in CRC patients （P=0.036）， and high levels of preoperative DD and CA19-9 were identified as independent risk factors for mortality in CRC patients （P=0.010， P=0.017）. The receiver operating characteristic curve showed that the area under the curve （AUC） of MSI， DD， and CA19-9 for predicting recurrence after CRC surgery were 0.643， 0.599， and 0.644 respectively， for mortality， they were 0.646， 0.642， and 0.693 respectively. The combined model for predicting recurrence and mortality yielded AUC were 0.776 and 0.825， respectively. Conclusion MSI is a protective factor for prognosis in CRC patients， whereas high levels of preoperative DD and CA19-9 are risk factors for poor prognosis. The combined detection of these three factors can optimize the risk stratification of CRC.

[Key words] Microsatellite instability; D-dimer; CA19-9; Colorectal cancer; Prognosis

結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，國際癌癥研究機構和中國國家癌癥中心統(tǒng)計數據顯示，2022年CRC發(fā)病率和死亡率在全球排名第3位和第2位，在中國排名第3位和第4位，且均有上升趨勢，嚴重影響公眾的生命健康^[1-3]。臨床采取手術加化療作為CRC的一線治療手段，研究表明CRC術后3年是復發(fā)和死亡的關鍵窗口期，個體化監(jiān)測和綜合干預可有效改善患者的預后^[4]。尋找精準預測CRC術后3年內腫瘤復發(fā)及生存狀況的指標，可為臨床制定CRC個體化治療和隨訪策略提供依據。本研究通過回顧性分析接受根治術的CRC患者的臨床資料，探討微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）、術前D-二聚體（D-dimer，DD）和CA19-9水平與CRC根治術后患者預后的相關性。

1" 資料與方法

1.1"" 研究對象

回顧性納入 2020年1月至 2021年12月于廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院及桂林市人民醫(yī)院行根治性手術并經病理確診的81例CRC患者。納入標準：①臨床及隨訪資料完整；②行CRC根治術；③經病理確診為CRC。排除標準：①其他惡性腫瘤病史；②既往腹部手術史；③術后發(fā)生嚴重并發(fā)癥；④合并其他危重癥疾病者；⑤正在接受抗凝治療。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理審批號：2025-E0676，桂林市人民醫(yī)院倫理審批號：2025-060KY）。

1.2"" 數據收集

查閱患者的電子病歷系統(tǒng)并收集相關資料。" ①基本信息：年齡、性別；②腫瘤病理資料：腫瘤最大直徑、腫瘤部位、病理類型、微衛(wèi)星狀態(tài)等；③外周血指標：術前DD、CA19-9水平等。查閱電子病歷系統(tǒng)及電話隨訪獲取患者術后腫瘤是否復發(fā)及患者的生存狀態(tài)，隨訪時間為行根治術當日至術后36個月或患者死亡。

1.3"" 實驗室檢查

1.3.1" 腫瘤組織的微衛(wèi)星狀態(tài)檢測" 采用免疫組織化學（immunohistochemistry，IHC）法檢測腫瘤組織4種錯配修復蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）的表達，其判讀標準為胞核呈棕黃或黃色為陽性，胞核不著色為陰性；4個蛋白均表達時為微衛(wèi)星穩(wěn)定性（microsatellite stability，MSS），其中1個及以上蛋白缺失時為MSI。

1.3.2 血清標志物檢測" 用促凝管采集患者空腹肘靜脈血5ml，離心后采用化學發(fā)光微粒子免疫分析法（Roche cobas 8000e801免疫分析儀）檢測血清CA19-9水平。另用1∶9枸櫞酸鈉抗凝管采集患者空腹肘靜脈血2.7ml，離心后采用免疫比濁法（希森美康CS5100全自動血凝儀）檢測血漿DD含量。所有操作均嚴格按實驗室標準操作程序進行。

1.4" 隨訪

以患者復發(fā)和死亡作為預后的觀察指標，同時定義36個月內出現(xiàn)局部復發(fā)或新遠處轉移事件為復發(fā)。通過查閱病歷系統(tǒng)及電話隨訪方式獲取患者預后情況；兩種方式均無法獲得患者結局資料定為失訪；隨訪起點為患者行手術當日，終點為患者死亡或至手術后36個月。

1.5"" 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計學軟件對數據進行處理分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差（"）表示，比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q₁，Q₃）]表示。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，采用c²檢驗。采用單因素和多因素二元Logistic回歸分析探討組間差異和CRC患者預后的獨立危險因素；采用受試者操作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC曲線）和曲線下面積（area under the curve，AUC）探討獨立危險因素對預后評估的準確性。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2" 結果

2.1" 納入患者的一般臨床病理特征及隨訪結果

本研究共納入81例患者，其中男46例（56.8%），女35例（43.2%）；平均年齡（57.10±14.08）歲；腫瘤最大直徑5.00（3.30，6.50）cm；腫瘤位于右半結腸21例（25.9%）、橫結腸8例（9.9%）、左半結腸6例（7.3%）、乙狀結腸20例（24.7%）、直腸26例（32.1%）；單純腺癌77例（95.1%），腺癌合并黏液腺癌3例（3.7%），腺癌合并印戒細胞癌1例（1.2%）；大體分型：隆起型33例（40.7%），潰瘍型48例（59.3%）；MSS 51例（63.0%），MSI 30例（37.0%）。CA19-9以參考范圍0～37U/ml為標準，在該范圍內為低表達[64例（79.0%）]，高于該范圍為高表達[17例（21.0%）]；DD采用ROC曲線確定236.5μg/ml作為臨界值，低于或等于臨界值為低表達[70例（84.6%）]，高于臨界值為高表達[11例（13.6%）]。

隨訪結果中復發(fā)31例（38.3%），無復發(fā)50例（61.7%）；死亡20例（24.7%），存活61例（75.3%）。無復發(fā)組與復發(fā)組之間、死亡組與生存組之間的一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2" 復發(fā)組與無復發(fā)組患者的MSI、DD和CA19-9比較

依次使用c²檢驗、單因素Logistic回歸和多因素Logistic回歸分析比較無復發(fā)組和復發(fā)組患者的MSI發(fā)生率、術前DD和CA19-9水平。結果表明MSI是CRC復發(fā)的保護因素；術前DD和CA19-9高表達是CRC復發(fā)的獨立危險因素，見表2和表3。多因素Logistic回歸的Hosmer-Lemeshow檢驗值為0.778，模型擬合度好。

分別繪制MSI、DD和CA19-9單獨及聯(lián)合篩查CRC復發(fā)的ROC曲線，結果顯示MSI預測CRC復發(fā)的AUC為0.643（95%CI：0.522～0.765）；DD預測CRC復發(fā)的AUC為0.599（95%CI：0.467～0.731）；CA19-9預測CRC復發(fā)的AUC為 0.644（95%CI：0.514～0.773）。三者聯(lián)合預測的AUC顯著提高，達0.776（95%CI：0.670～0.883），見圖1。

2.3" 生存組與死亡組患者的MSI、DD和CA19-9比較

結果顯示MSI是CRC死亡的保護因素，術前DD和CA19-9高表達是CRC死亡的獨立危險因素，見表4和表5。多因素Logistic回歸的Hosmer-Lemeshow檢驗值為0.948，模型擬合度好。

分別繪制MSI、術前DD和CA19-9單獨及聯(lián)合預測CRC患者生存狀態(tài)的ROC曲線，結果顯示MSI預測CRC患者生存狀態(tài)的AUC為0.646（95%CI：0.516～0.777），DD預測CRC患者生存狀態(tài)的AUC為0.642（95%CI：0.489～0.795），CA19-9預測CRC患者生存狀態(tài)的 AUC為0.693（95%CI：0.546～ 0.839），三者聯(lián)合預測CRC患者生存狀態(tài)的AUC顯著提高，達0.825（95%CI：0.714～0.935），見圖2。

3" 討論

臨床實踐發(fā)現(xiàn)CRC根治術后患者即使其腫瘤大小、分型、治療方式基本相同，預后仍存在顯著差異。這歸因于CRC的發(fā)生發(fā)展涉及多因素、多基因、多路徑和多階段，具有高度異質性，單一指標無法全面反映CRC生物學特性、準確預測患者預后^[5]。尋找可精準預測CRC患者術后3年內腫瘤復發(fā)及生存狀況的指標，有利于臨床制定個體化隨訪策略，既確保療效又可減少醫(yī)療資源浪費。

當人體缺失1個或幾個錯配修復蛋白時，DNA的錯誤復制無法修復，累積產生MSI，進而使細胞異常增殖分化，導致腫瘤發(fā)生^[6-7]。15%的CRC患者存在MSI，檢測MSI對篩查林奇綜合征、指導化療藥物與免疫治療、評估預后有重要意義^[8-9]。本研究中MSI患者比MSS患者術后復發(fā)和死亡的風險低，這與Ho等^[10]研究結果一致。MSI與CRC的關聯(lián)雖已得到證實，但它與腫瘤的基因突變、免疫微環(huán)境等關系復雜，單一使用MSI指標無法全面反映腫瘤生物學行為，在判斷預后方面存在局限^[11-12]。

CA19-9主要分布于胰腺、結腸和胃等組織中，其含量隨機體出現(xiàn)惡性腫瘤而特異性升高^[13-14]。CA19-9最初被用于胰腺癌的診斷和預后評估，近年來在CRC中的臨床意義開始逐漸受到關注。本研究結果顯示術前CA19-9 高表達是CRC患者術后復發(fā)和死亡的獨立危險因素，但預測的效能較低，與Jin等^[15]研究結果一致。腫瘤KRAS、TP53等基因突變可調控促凝因子表達影響機體的凝血狀態(tài)，而高凝狀態(tài)又可促進腫瘤血管生成、侵襲和轉移，血漿DD可反映機體的高凝狀態(tài)，故可作為腫瘤負荷的標志物間接提示腫瘤進展^[16-17]。血漿 DD已被證實在肺癌、胃癌、胰腺癌等多種惡性腫瘤中異常升高，且高表達預后較差，但不同腫瘤中DD的最佳臨界值存在差異，如胰腺導管癌根治術前DD≥500ng/ml是預后的獨立危險因素，死亡和復發(fā)的風險分別增加1.430和1.236倍^[18-20]。本研究顯示術前DDgt; 236.5μg/ml是CRC術后復發(fā)和死亡的獨立危險因素，其機制可能是預后較差的患者術前腫瘤已損傷血管內皮和基底膜，刺激機體呈現(xiàn)高凝狀態(tài)、DD呈現(xiàn)高水平表達。本研究還發(fā)現(xiàn)術前 DD表達水平與CA19-9表達水平呈正相關，提示二者間存在內在聯(lián)系，其機制有待進一步探究。

CA19-9和DD均可反映腫瘤患者的全身性病理生理改變，目前檢測技術成熟，與MSI聯(lián)合預測CRC預后的臨床可行性強。本研究結果表明MSI、術前DD和CA19-9聯(lián)合預測CRC患者術后3年復發(fā)及死亡的AUC分別達0.776和0.825，與單一指標檢測預測CRC術后預后相比，準確性顯著提高。

綜上，本研究結果證實MSI是CRC患者較好預后的保護因素，而術前DD和CA19-9高表達是CRC患者的獨立危險因素。MSI、術前DD和CA19-9聯(lián)合檢測評估CRC根治術的預后準確性高，可為臨床制定差異化隨訪策略提供科學依據。但本研究是小樣本回顧性研究，結果可能存在一定偏倚，后期需擴大樣本量進行內部和外部驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–21）

（修回日期：2025–08–13）

通信作者：馮振博，電子信箱：guanghu1963@126.com