獲得性血友病A的治療新進展

[摘要] 獲得性血友病A（acquired hemophilia A，AHA）是一種罕見的出血性疾病，其特征是血液循環中出現針對凝血因子Ⅷ（coagulation factor Ⅷ，FⅧ）的自身抗體，導致FⅧ活性降低。該病各年齡段均可發生，多見于老年人和產后婦女，臨床表現為自發性出血或外傷后嚴重出血。治療AHA的核心在于迅速而準確的診斷，并及時采取治療措施。治療方法包括控制急性出血、清除抑制物和積極治療原發病。控制出血的措施包括替代治療和旁路途徑藥物治療；清除抑制物主要依靠免疫抑制治療，包括一線和二線治療方案。近年來，新治療方法也顯示出良好的療效和安全性。

[關鍵詞] 獲得性血友病A；凝血因子Ⅷ；治療；出血性疾病

[中圖分類號] R554.1" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.23.030

獲得性血友病A（acquired hemophilia A，AHA）是一種罕見的非遺傳性出血性疾病，與遺傳性血友病A不同，其發病機制是患者血液循環中產生針對凝血因子Ⅷ（coagulation factor Ⅷ，FⅧ）的自身免疫性抗體，這些抗體導致FⅧ凝血活性（factor Ⅷ coagulant activity，FⅧ：C）降低。AHA的特點是患者既往無出血性疾病個人史或家族史、出現無明顯誘因的自發性出血、或在手術和外傷或侵入性檢查后出血量超出預期。AHA治療成功的關鍵在于快速準確的診斷，并及時采取適宜的治療措施^[1]。

1" AHA的流行病學特點

AHA年發病率為1.5/100萬，常見于老年人群及產后婦女，在兒童中較為罕見^[1]；85歲以上老年人的年發病率高達14.7/100萬，而16歲以下兒童的年發病率約0.045/100萬，男女患者的比例大致相等^[2]。歐洲獲得性血友病登記處（European Acquired Hemophilia Registry，EACH2）的研究數據表明歐洲AHA患者的中位年齡為73.9歲^[3]；中國獲得性血友病注冊（China Acquired Hemophilia Registry，CARE）研究數據顯示中國AHA患者的中位年齡為52歲，明顯低于歐洲國家^[4]；這種差異可能與CARE數據中包含較高比例的育齡期女性及年輕患者更易被轉診至血液專科進行診治有關。早期AHA死亡率高達42%，但近年來已降至12%以下^[1]；死亡的主要原因包括出血、基礎疾病進展及因接受免疫抑制治療（immunosuppressive therapy，IST）而引發的嚴重感染等^[5]。

2" AHA的臨床表現及實驗室檢查

2.1" 臨床表現

既往無出血性疾病個人史或家族史的患者出現自發性出血或在輕微損傷后發生嚴重、彌漫性的出血，包括皮下、黏膜、肌肉、胃腸道、泌尿生殖道及顱內出血等。此外，還可能在外科手術或有創性操作后出現超出預期的短期或長期出血，且出血程度具有異質性；與遺傳性血友病A不同的是，AHA患者很少出現關節出血，且出血表型與初診時的" FⅧ水平或抑制物效價無直接相關性^[6-7]。

2.2" 實驗室檢查

2.2.1" 凝血功能檢查" 以孤立性活化部分凝血活酶時間（activatedpartial thromboplastin time，APTT）延長為特征，根據《獲得性血友病A診斷與治療中國指南》的APTT延長是指其測量結果超出本實驗室所設定的正常參考范圍的上限值，或比當天本實驗室的正常對照值高出10s及以上^[1]。

2.2.2" APTT糾正實驗" 當APTT檢測結果出現延長時需進行APTT糾正試驗，初步評估是否存在凝血因子抑制物。在排除狼瘡抗凝物及某些抗凝劑的潛在影響后，如果APTT延長仍無法糾正，應考慮凝血因子抑制物的存在。在這種情況下，需要同時測定FⅧ：C^[8]。

2.2.3" FⅧ：C測定" 單一FⅧ：C降低，在除外狼瘡抗凝物及其他抑制物的存在和除外獲得性血管性血友病綜合征、血管性血友病和遺傳性血友病A后應高度懷疑AHA^[9]；應同時測定FⅧ抑制物并定量。

2.2.4" FⅧ抑制物測定及定量" 常用的兩種檢測方法分別是Bethesda法和改良的Nijmegen法。通常抑制物的效價以BU/ml表示；當抑制物的滴度≥0.6BU/ml時，表明抑制物陽性^[10]。

3" AHA的診斷

主要依據患者的臨床表現及實驗室檢查結果。臨床表現主要包括上述提及的癥狀及自發性出血傾向。實驗室檢測結果包括：①不可糾正的孤立性APTT延長；②單一FⅧ：C降低；③FⅧ抑制物陽性^[5]。

4" AHA的治療

AHA治療的核心策略包括迅速控制急性出血、清除抑制物、積極治療原發病。

4.1" 控制出血

4.1.1" 替代治療" 重組豬FⅧ（recombinant porcine FⅧ，rpFⅧ）：rpFⅧ在人體內具有活性，可暫時替代有效止血所需的受抑制的內源性FⅧ，且不易被循環中的FⅧ抗體中和^[11]。Seki等^[12]試驗中使用的初始rpFⅧ劑量為200U/kg，后續劑量根據臨床指標調整。所有5例患者在24h內對rpFⅧ治療有反應（中位總rpFⅧ劑量為548.4 U/kg），其中4例患者在使用初始劑量后30min內出血得到控制，所有患者均未再次發生出血，且未報告血栓形成或嚴重不良事件。該研究結果及安全性與rpFⅧ的全球Ⅱ/Ⅲ期研究結果大致相同^[13]；充分說明rpFⅧ治療AHA的安全性和療效。1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素（1-desamino-8-D- arginine-vasopressin，DDAVP）：根據EACH2的數據，AHA患者使用DDAVP劑量通常為每次0.3μg/kg，持續時間3～5d，在低水平抑制物（即lt;3BU/ml）情況下，DDAVP可發揮有效止血效果^[14]。然而，短時間內多次給藥后療效明顯下降，且存在低鈉血癥及液體潴留的風險，特別是在老年患者及同時使用影響電解質平衡藥物的患者中，該影響更顯著^[15]。艾美賽珠單抗：是一種重組人源化免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）雙特異性單克隆抗體，其獨特的結構可模擬FⅧa的輔因子功能，在沒有FⅧ的情況下繼續激活凝血因子X，恢復天然凝血通路。Poston等^[16]的研究在開始艾美賽珠單抗治療前，62例AHA患者中59例患者有出血癥狀，且48例經歷重度出血事件；其中52例每周接受2.5～3.0mg/kg的艾美賽珠單抗治療，在開始該藥治療時未發生活動性出血的1例患者接受加速負荷劑量方案（第1天6mg/kg，第2天3mg/kg）；治療后54例患者未出現突破性出血，中位住院天數從治療前的11d縮短至治療后的3d，且在整個隊列中未觀察到致命性出血事件。該研究表明艾美賽珠單抗對AHA患者具有顯著的出血預防效果，并能減少患者的住院天數，但隨訪時間的差異性和潛在的遲發性不良反應可能對研究結果產生影響。因此，未來仍需更多研究進一步明確該藥在AHA治療中的作用和安全性。

4.1.2" 旁路途徑藥物 "旁路途徑藥物因起效迅速和高效性被推薦為一線止血治療藥物^[5]。EACH2研究數據顯示旁路途徑藥物可控制90%以上病例出血，且兩種常用旁路途徑藥物重組活化人凝血因子Ⅶ（recombinant activated FⅦ，rFⅦa）和活化凝血酶原復合物（activated prothrombin complex concentrate，APCC）療效相似、不良事件發生率相似^[14]。rFⅦa的作用機制是與活化的血小板表面結合，直接促進凝血酶的生成而不依賴FⅧ^[17]。Amano等^[18]的研究使用rFⅦa單藥作為一線治療，302次出血事件中有91%的出血得到改善，且出血發生后立即接受首次 rFⅦa給藥患者的緩解率顯著提高。rFⅦa最嚴重的不良反應是動靜脈血栓形成，總發生率為0.17%，其中AHA血栓發生率為1.77%^[17]。綜上，rFⅦa AHA止血治療具有重要價值，隨著新藥研發和個性化治療方案的推進，rFⅦa的應用前景更加廣闊。APCC是一種包含凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的血漿源性濃縮物。在EACH2研究中，作為一線止血治療的使用有效性達到93%^[19]。研究表明該藥在82%的病例中用作一線治療，有效控制96.4%的出血事件，中位治療時間8d，所有接受APCC治療的患者均未報告血栓事件，表明APCC作為一線止血治療具有顯著的療效和良好的安全性^[20]。但APCC在中國尚未上市，常用凝血酶原復合物作為替代品。

4.2" 清除抑制物

IST在AHA管理中發揮極其重要的作用。它不僅能控制出血，還能消除抗體，使FⅧ：C恢復正常^[21]。在確診AHA后，應立即啟動IST。IST的療效評估依據包括抑制物的清除效率、疾病復發的風險及不良事件的發生率^[22]。

一線治療方法包括糖皮質激素單藥、糖皮質激素聯合環磷酰胺（CP方案）及糖皮質激素聯合利妥昔單抗^[1]。選擇一線治療方案時，需綜合考慮患者出血的嚴重程度、FⅧ：C水平及抑制物效價。對低出血風險患者（FⅧ：C≥1%，抑制物效價≤20BU），推薦使用糖皮質激素單藥治療；而對高出血風險患者（（FⅧ：C lt;1%，抑制物效價gt;20 BU），建議增加細胞毒性藥物，尤其是環磷酰胺和/或利妥昔單抗^[5]。Rungjirajittranon等^[23]的回顧性隊列研究結果顯示，74.7%的患者在一線IST治療后達到完全緩解（complete response，CR），其中低效價抑制物組的CR率顯著高于高效價組。具體到不同治療方案：接受CP方案治療患者的CR率為78%，接受潑尼松單藥治療患者的CR率為50%，而接受利妥昔單抗聯合潑尼松治療患者的CR率為75%。盡管不同治療方案的CR率無顯著差異，但接受CP方案治療患者的中位無進展生存期（relapse-free survival，RFS）為43.1個月，顯著長于接受其他方案治療的患者。這表明在AHA患者的一線IST中，CP方案可能與較長的RFS相關。另有研究發現高效價的抑制物、嚴重出血及糖皮質激素單藥治療均是CR率較低的獨立相關因素。盡管聯合治療方案在提高CR率方面更有效，但其引發的感染率及因感染導致的死亡率卻顯著高于單藥治療^[24]。因此IST應根據患者的具體情況，評估風險與收益后靈活選擇治療方案。

AHA患者經過一線藥物治療3～5周后抑制物效價無明顯下降或FⅧ：C較基線值無明顯上升時，應給予二線藥物治療。對糖皮質激素單藥患者，二線治療可加用環磷酰胺或利妥昔單抗；對糖皮質激素聯合環磷酰胺或利妥昔單抗患者，二線治療可換未使用過的藥物^[1，5]。如果一線及二線藥物治療均無效，可嘗試其他免疫抑制劑如霉酚酸酯、嗎替麥考酚酯、環孢素、西羅莫司及硫唑嘌呤等^[25-26]。

CD38是一種在漿細胞表面顯著表達的糖蛋白；達雷妥尤單抗是一種針對CD38的IgGκ型單克隆抗體，具有抗腫瘤和調節免疫功能的雙重特性，常用于多發性骨髓瘤的治療^[27-28]。CD38為AHA的治療提供新思路，但目前關于其治療AHA的報道較少，樣本量較小，仍需更多的臨床試驗證實其療效。

Simon等^[29]提出CyDRi方案治療AHA，這是一種脈沖式聯合IST。具體治療方案為：第1天、第22天使用環磷酰胺1000mg，在第1、8、15、22天使用地塞米松40mg，第1、8、15、22天使用利妥昔單抗100mg。Tiede等^[30]的回顧性研究中，所有患者均接受至少1個周期的CyDRi方案治療，結果顯示32例患者中有31例達到持久CR，末次隨訪時32例患者中有29例存活，且均為CR狀態；首次CR的中位時間為77d，該方案復發率為6.3%，不良反應發生率為15.6%，Ceglédi等^[31]報道1例使用CyDRi方案治療阿達木單抗誘導的AHA病例，治療后患者出血癥狀得到有效控制，FⅧ抑制物效價逐漸降低，最終達到陰性，且治療過程中未出現嚴重不良反應，證明CyDRi方案良好的安全性。整體而言，CyDRi方案在治療AHA中顯示出高效性和低毒性的雙重優勢。

4.3" 原發病治療

與AHA相關的病因包括自身免疫性疾病、惡性腫瘤、妊娠、藥物、感染等，其中最常見的是自身免疫性疾病及惡性腫瘤，但有51.9%的患者未能發現明確的病因^[3]。當病因明確時，積極治療原發病是AHA管理的重要組成部分。

5" 小結

AHA是一種罕見且嚴重的自身免疫性出血性疾病，其特點是高發病率和死亡率。部分臨床醫生，尤其是非血液科醫生對AHA缺乏系統認識，導致許多患者未得到及時識別、診斷和治療。近年來AHA治療方法取得顯著研究進展，準確評估患者的病情并選擇恰當的治療方案是成功治療AHA的關鍵。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–09）

（修回日期：2025–07–12）

通信作者：黎承平，電子信箱：lcp0619@163.com