射血分數保留的心力衰竭合并慢性腎臟病的研究進展

[摘要] 射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）與慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是兩類具有共同危險因素和病理生理機制的慢性疾病，二者相互影響，可顯著增加心血管及腎臟不良結局風險。鈉水潴留、神經內分泌激活、慢性炎癥、貧血、氧化應激及鹽皮質激素受體過度激活等機制共同驅動心腎惡性循環，導致心肌纖維化、心室僵硬度增加及腎臟損傷。除傳統利尿劑外，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑、鹽皮質激素受體拮抗劑、胰高血糖素樣肽-1受體激動劑等藥物在HFpEF合并CKD的治療中展現出應用前景。本文綜述HFpEF合并CKD的流行病學、病理生理機制及治療策略的最新研究進展，旨在提高臨床對這一復雜共病狀態的認識與管理水平。

[關鍵詞] 心力衰竭；射血分數保留的心力衰竭；慢性腎臟病；心腎綜合征

[中圖分類號] R541.6；R692" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.23.029

心力衰竭（heart failure，HF）是各種心臟疾病的嚴重表現，再住院率和死亡率居高不下^[1]。根據超聲心動圖檢查的左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）初次評估結果，HF可分為3種臨床亞型：射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF），LVEF≤40%；射血分數輕度降低的心力衰竭（heart failure with mid-range ejection fraction，HFmrEF），LVEF為41%～49%；射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF），LVEF≥50%^[2]。

HFpEF是一種常見的臨床綜合征，以舒張功能障礙和充盈壓升高為特征。隨著人口老齡化、肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和高血壓患者的增多，HFpEF已成為全球HF的主要形式^[3]。CKD是HF的常見合并癥，HF和腎臟損傷通過復雜的器官相互作用網絡錯綜復雜地聯系在一起。在最嚴重的情況下，這種心腎失調導致的現象稱為心腎綜合征，包括一系列以相互惡化為特征的急性或慢性心臟和腎臟疾病^[4]。與HFrEF患者相比，HFpEF患者合并CKD的比例相對較高。研究顯示在HFpEF患者中，約50%的患者合并CKD；而CKD患者發生HFpEF的風險較普通人群高2～3倍^[5]。HFpEF與CKD作為常見的慢性疾病，其共病現象愈發受到學者關注。二者并存可增加醫療負擔，患者預后較差，深入探究其內在聯系與診療手段具有重要臨床意義。本文從以下幾方面對HFpEF合并CKD進行介紹。

1" HFpEF合并CKD的流行病學

CKD被定義為腎臟結構或功能異常，病癥至少存在3個月，影響患者健康；分類主要依據病因、腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）、白蛋白尿^[6]。一項綜合評估HFpEF患者估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）和尿蛋白-肌酐比值的研究發現，約42%的患者存在不同階段的CKD；其中，輕度CKD占比28%，中重度CKD占比14%^[7]。在老年HFpEF患者長期隨訪中發現，年齡每增加10歲，合并CKD的風險升高約30%^[8]。從腎臟病角度出發，CKD患者面臨較高的HFpEF發病危險。透析前，約35%的CKD患者已出現HFpEF前期改變；進入透析階段后，HFpEF的確診率在1年內攀升至45%，提示腎功能惡化與HFpEF發病緊密關聯^[9]。

2" HFpEF合并CKD的病理生理機制

2.1" 血流動力學改變

CKD的初始病理生理改變之一是尿鈉排泄受損和鈉水潴留，這是因GFR下降導致鈉濾過減少，且在腎素和血管緊張素活化影響下，腎單位不同節段中鈉吸收的減少不能充分補償GFR下降所導致的結果。CKD時，腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）被激活，使得近端和遠端小管中的鈉轉運蛋白充分補償鈉濾過的減少，引起血壓升高和容量負荷的增加^[10]。容量負荷的增加可加劇心臟后負荷，促使左心室肥厚，影響舒張功能，這是誘發HfpEF的原因之一。此外高血壓是負性心臟重塑的重要誘因之一，導致向心性左室肥厚和僵硬^[11]。心室重塑后會引起心輸出量減少和靜脈充血，進一步加劇由于缺氧、神經激素激活和腎血流量減少而導致的腎功能異常，導致鈉和水潴留，進一步惡化形成惡性循環^[12]。尿鈉受損和充血導致高血壓，一個器官影響另一個器官，進而形成心腎綜合征。

2.2" 炎癥與氧化應激

炎癥是CKD和HFpEF的獨立危險因素。在肥胖、胰島素抵抗和T2DM等疾病中，炎癥反應也是關鍵組成部分。CKD的標志性特征是伴有持續的低度全身炎癥狀態^[13]。CKD時的慢性微炎癥狀態通過激活內皮細胞煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的生成，導致線粒體功能障礙、腎小管上皮細胞損傷和心肌細胞凋亡^[14]。過量ROS通過激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3炎癥小體，增加促炎因子[如白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-18]的釋放，加劇炎癥反應^[15]。ROS可修飾心肌細胞外基質蛋白，增強基質金屬蛋白酶活性，導致心肌纖維化及心室僵硬度增加^[16]。炎癥參與HFpEF的發生發展。研究表明HFpEF患者常伴隨循環炎癥生物標志物水平升高，包括腫瘤壞死因子、可溶性腫瘤壞死因子受體、IL-6和髓過氧化物酶^[17]。此外由于HFpEF患者本身的特征（如肥胖），增厚的心外膜脂肪組織可將炎癥從全身炎癥狀態傳導到相鄰心肌^[18]。總之，兩種疾病的慢性炎癥狀態通過炎癥因子釋放和氧化應激增強，損傷心肌細胞與腎小管上皮細胞，破壞細胞外基質穩態，促進心肌纖維化與腎臟纖維化進程，形成惡性循環。

2.3" 鹽皮質激素受體過度激活

鹽皮質激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）是醛固酮的主要受體，對調節腎鈉處理和血壓發揮重要作用。MR的激活在CKD和HFpEF發生的主要危險因素中發揮重要作用，包括胰島素抵抗、糖耐量異常、肥胖、血脂異常、高血壓和心血管疾病為特征的代謝性疾病組合^[19]。衰老和肥胖是HFpEF和CKD患者的特征和危險因素，兩者可降低酶11β-羥基類固醇脫氫酶2型的活性。該酶通常將活性皮質醇轉化為非活性皮質醇，導致皮質醇與MR結合的可用性增加，引起MR過度激活^[20]。MR的激活可刺激多種途徑產生纖溶酶原激活物β1、轉化生長因子-β、IL-6及單核細胞趨化蛋白-1，局部促進炎癥和纖維化，且向其他細胞發出信號。這些接收信號的細胞通過釋放促纖維化分子或促進其他炎癥細胞的趨化作用加劇有害級聯反應^[21]。綜上，HFpEF和CKD共同的危險因素參與MR激活，通過復雜的病理生理學機制導致心肌僵硬度增加、左心室舒張受損及腎臟中腎小球和間質纖維化。

2.4" 神經內分泌系統激活

交感神經系統和RAAS的異常激活及血管加壓素活性的增強是導致HF病情進展的關鍵有害因素，且是腎臟疾病的特征^[22]；CKD伴隨RAAS的激活。RAAS被激活后，血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，AngⅡ）刺激交感神經系統，該系統支配腎小球的入球和出球小動脈，交感神經系統的激活導致兩條血管收縮，最終導致腎血流量和GFR減少。AngⅡ對心血管系統有直接影響，可通過增加腎臟對鈉和水的潴留增加心臟的前后負荷，導致心肌需氧量上升^[23]。腎上腺素能系統的激活有助于HFpEF的進行性重塑和收縮功能障礙。在HFpEF患者中，有相當一部分患者表現出交感神經系統的循環生物標志物水平升高^[24]。然而在HFpEF中未開展交感神經系統異常激活、加壓素活性增加的廣泛研究，無法確認是神經激素水平的升高引發HFpEF，還是HFpEF導致神經激素水平升高。研究顯示在慢性HF患者中，N末端B型利鈉肽前體（N-terminal pro-B type natriuretic peptide，NT-proBNP）水平升高與GFR降低之間存在顯著關聯^[25]。NT-proBNP水平升高意味著CKD加速進展至終末期腎病的風險增加。

2.5" 貧血與鐵代謝異常

貧血在老年HFpEF合并CKD患者中廣泛流行。貧血的常見原因之一是鐵缺乏^[26]。鐵在細胞線粒體中參與葡萄糖、脂肪酸或酮體的轉化，而線粒體在心臟和腎臟等高能量代謝器官中大量存在。因此鐵缺乏可導致這些器官中的線粒體出現多種形態和功能變化，最終造成損傷^[27]。鐵缺乏、貧血、HF及CKD之間的相互作用被稱為心腎鐵缺乏綜合征，近年來引起人們的極大關注。

3" HFpEF與CKD的治療進展

3.1" 鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑

鈉–葡萄糖共轉運蛋白2（sodium–glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制劑屬于一類口服降糖藥，目前已成為治療HF的新策略。《國家心力衰竭指南2023》^[28]，推薦所有HFpEF患者應用SGLT2抑制劑（如恩格列凈或達格列凈）治療，降低HF住院或心血管死亡風險。HFpEF患者經恩格列凈治療后，其主要復合心血管結局（心血管死亡或因HF住院）的發生率降低21%，主要原因是恩格列凈組患者因HF住院的風險降低^[29]。在另一項研究中，達格列凈可使HFpEF和HFmrEF患者的主要結局發生率（心血管死亡或因HF住院）降低18%，同樣由HF住院率降低促成^[30]。研究證實在CKD患者中，無論是否存在T2DM，達格列凈組患者的eGFR持續下降至少50%，終末期腎臟疾病或心血管原因死亡的復合風險顯著降低^[31]。

3.2" 鹽皮質激素受體拮抗劑

MR的過度激活在HFpEF和CKD的發展中起核心作用。鹽皮質激素受體拮抗劑（mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）在改善這類患者結局方面潛力巨大。在TOPCAT臨床試驗中，隨機分配3445例HfpEF患者接受15～45mg/d的螺內酯或安慰劑治療，結果未顯示出主要復合終點（心血管死亡、心臟驟停、因HF而再次住院）發生率顯著降低；但接受螺內酯患者的HF住院率顯著降低^[32]。隨后的TOPCAT事后分析結果顯示，LVEF可改變螺內酯的治療效果，對LVEFlt;55%的HFpEF患者應用螺內酯治療可顯著降低心血管死亡和HF再住院風險^[33]。非奈利酮是第3代非甾體類MRA，近年來在治療HF和CKD方面顯現有益效果。FIDELIO-DKD臨床試驗揭示非奈利酮對改善腎臟和心血管結局的療效^[34]。非甾體類MRA具有作為整個心腎疾病譜關鍵治療靶點的潛力。

3.3" RAAS抑制劑

RAAS的異常激活是CKD的特征，也是HF病情進展的關鍵因素。《國家心力衰竭指南2023》^[28]推薦未接受透析治療的CKD且合并嚴重蛋白尿患者，無論有無高血壓均應用血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑。PARAGON?HF研究結果顯示，沙庫巴曲纈沙坦的療效受LVEF影響，可顯著降低LVEFlt;57%的HFpEF患者的HF住院風險^[35]。在PARADIGM-HF試驗中，相較于依那普利組，沙庫巴曲纈沙坦組患者的腎功能減弱速度顯著減緩，盡管該組患者的尿白蛋白/肌酐比值有輕微上升，但CKD患者的心血管結局改善程度與其他患者群體相似^[36]。

3.4" 胰高血糖素樣肽-1受體激動劑

胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑是一類具有多效性作用的藥物。初步研究顯示GLP-1受體激動劑可改善左心室舒張功能異常和腎功能異常。GLP-1受體激動劑不僅可改善胰島素抵抗，還具有顯著的減肥作用，有利于改善HFpEF結局。STEP-HFpEF臨床試驗顯示與安慰劑相比，使用2.4mg司美格魯肽（每周1次）可更大程度地減輕HfpEF患者的癥狀負擔和身體限制，更大程度地改善運動功能，提高活動耐量，且該類藥物對尿白蛋白排泄具有顯著改善作用^[37]。

3.5" 其他藥物

利尿劑是HFpEF患者的一線藥物，可減輕容量超負荷和瘀血狀態。在利尿治療中，袢利尿劑通常為首選藥物。托伐普坦作為精氨酸血管加壓素的V2受體拮抗劑，可選擇性阻斷腎臟水通道蛋白，促進水分排泄且不顯著影響鈉離子水平，尤其適用于合并頑固性水腫、低鈉血癥或腎功能不全的HF患者^[38]。目前，關于利尿劑在HFpEF合并CKD的現有證據質量較低，其對發病率和死亡率的具體影響尚無隨機對照試驗予以充分評估。β受體阻滯劑可降低HF合并中度或中重度腎功能不全死亡風險，而關于重度腎損害患者的可用證據有限^[39]。VICTORIA研究結果顯示維立西呱用于eGFRgt;15ml/min/1.73 m²的HFrEF患者可降低心血管死亡和HF再住院風險^[40]；但其在HFpEF患者中的研究證據有限。基于貧血與鐵代謝異常在HFpEF和CKD患者中的重要作用，鐵劑的治療前景巨大。FAIR-HFpEF（NCT03074591）和PREFER-HF（NCT03833336）兩項臨床試驗旨在評估靜脈補充羧基麥芽糖鐵的療效，該研究方向的確立源于該藥物在HFrEF患者中已取得的明確治療獲益^[41]。截止目前，尚無直接證據支持針對HFpEF合并重度CKD患者所提出的任何治療建議。

4" 小結與展望

HFpEF與CKD常共存，其惡性心臟–腎臟相互作用機制使得不良心血管及腎臟預后風險增加。目前，SGLT2抑制劑已成為HFpEF患者一線治療用藥，可極大降低CKD患者的腎臟病進展及心血管死亡風險。近年來GLP-1受體激動劑、維立西呱、羧基麥芽糖鐵均表現出一定的臨床益處，但仍需大量臨床試驗對其進行探討。針對HFpEF合并重度CKD患者，目前無直接證據支持其治療策略，需更多研究予以探索。未來需開展更多臨床試驗優化治療策略，實現心腎共病一體化管理，有望改善HFpEF合并CKD患者的長期預后，減輕社會醫療負擔。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–02–11）

（修回日期：2025–06–10）