過氧化物酶體增殖物激活受體γ在系統性紅斑狼瘡中的研究進展

[摘要] 系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種臨床表現復雜的慢性自身免疫性疾病。由于SLE的發病機制尚未完全清楚，且患者個體差異較大，現有治療手段有限。過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）γ是PPAR家族中研究最廣泛的成員，參與調控脂肪細胞分化、葡萄糖代謝、炎癥反應及免疫調節等多種生命活動。研究表明PPARγ激動劑是治療SLE的潛在藥物。本文綜述PPARγ在SLE中的最新研究進展，旨在為SLE的治療提供新的見解和理論依據。

[關鍵詞] 過氧化物酶體增殖物激活受體γ；系統性紅斑狼瘡；羅格列酮；吡格列酮

[中圖分類號] R593.24" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.23.027

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種復雜的自身免疫性疾病，其特征是產生多種自身抗體，形成免疫復合物；這些免疫復合物沉積于血管壁中，導致多臟器、多系統受累^[1]。SLE的發病機制與免疫細胞異常激活密切相關，如T細胞、B細胞、巨噬細胞、嗜堿性粒細胞和樹突狀細胞等。這些異常激活的免疫細胞可導致促炎性細胞因子和致病性自身抗體的產生，在SLE的發病機制中發揮至關重要的作用^[2]。

1 "SLE的發生機制

T細胞在SLE的發病機制中起重要作用，不僅通過分泌促炎性細胞因子驅動炎癥的發生，還通過自身反應性記憶T細胞維持疾病的發生^[3-4]。在SLE患者中，T細胞亞群的比例和功能可出現異常，如輔助性T細胞1、濾泡輔助性T細胞和調節性T細胞等。輔助性T細胞1細胞通過促進與γ干擾素產生相關的氧化應激，在SLE的發病機制中發揮重要作用^[4]。濾泡輔助性T細胞與髓系抗原呈遞細胞上表達的OX40配體相互作用，導致濾泡輔助性T細胞病理性增殖，患者的抗體產生增強、耐受性喪失^[5]。調節性T細胞不僅可控制自身反應性T細胞克隆，還可抑制自身反應性B細胞的積累^[6]。在SLE中，以白細胞介素（interleukin，IL）-2降低為特征的T細胞因子失衡導致調節性T細胞發育和功能受損，減少對自身反應性淋巴細胞的抑制，加劇免疫系統的失調^[5]。

B細胞在SLE的發病機制中也起關鍵作用，其通過產生自身抗體、參與抗原呈遞促進疾病發展。B細胞的異常激活涉及多種信號通路，包括Toll樣受體信號通路等，相關信號通路的異常激活可導致B細胞增殖和自身抗體的產生，使SLE患者病情進一步惡化^[5]。

2" 過氧化物酶體增殖物激活受體γ在免疫細胞中的調節作用

過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）是核受體超家族的一員，參與調節脂質、葡萄糖代謝、炎癥反應和細胞增殖等多種生命活動^[7]。根據結構差異，PPAR家族可分為α、β（或δ）和γ共3種類型，PPARγ是目前研究最為廣泛的成員。PPARγ由PPARγ1和PPARγ2兩種亞型組成，主要在脂肪組織中表達，是脂肪細胞分化和葡萄糖代謝的重要調控因子。PPARγ通過調節脂質代謝和胰島素信號傳導相關基因的表達，在脂肪細胞分化中發揮重要作用^[8]。此外，PPARγ也在多種免疫細胞中表達，參與調節炎癥和免疫反應。

PPARγ通過抑制促炎性細胞因子的表達，在免疫調節中發揮重要作用。研究表明PPARγ可抑制核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、γ干擾素、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉化生長因子-β、IL-1α和IL-6等關鍵促炎介質的表達^[9]。這些作用與PPARγ在自身免疫性疾病中的調控功能密切相關，使其成為潛在的治療靶點。研究表明PPARγ可通過樹突狀細胞和巨噬細胞調節免疫系統^[10]。Raucci等^[11]研究提示IL-17/微粒體前列腺素E₂合酶-1/PPARγ信號通路是炎癥和免疫介導疾病的潛在治療靶點。

PPARγ在T細胞中的調節作用復雜多樣。Miao等^[12]研究發現PPARγ的激活可增強調節性T細胞反應，有利于炎癥和自身免疫性疾病的治療。研究表明PPARγ對輔助性T細胞17的分化具有抑制作用，缺乏PPARγ可導致輔助性T細胞17分化增加^[13]。PPARγ與調控自身免疫性炎癥細胞密切相關，其為SLE發病機制的研究及靶向治療提供新的思路。

3" PPARγ表達水平升高在SLE中起保護作用

PPARγ既可作為配體激活的轉錄因子，也可通過反式激活以不依賴配體的方式影響巨噬細胞極化，抑制巨噬細胞活化并調節其分化^[14]。PPARγ的缺失可導致M1型巨噬細胞極化標志性細胞因子（如IL-6、IL-2、IL-1和TNF-α）水平顯著升高，同時M2型巨噬細胞標志物精氨酸酶1的活性顯著降低^[15]。這些發現提示PPARγ在調控巨噬細胞亞型轉化中發揮重要作用。腎細胞中的PPARγ表達水平增加在炎癥應激響應中發揮重要作用^[16]。Yi等^[17]研究發現蘆丁可調節PPARγ活性，降低NF-κB和信號轉導及轉錄活化因子3的轉錄活性，抑制IL-6、TNF-α和IL-17等的分泌，發揮抗氧化作用，有效治療狼瘡腎炎（lupus nephritis，LN）。

PPARγ表達水平的升高可誘導單核細胞向M2表型分化，抑制炎癥細胞因子的分泌，減輕體液反應，緩解SLE患者的自身免疫反應。PPARγ激動劑是治療SLE的潛在藥物。

4 "PPARγ激動劑治療SLE的相關研究

多項研究表明，PPARγ激動劑（如羅格列酮、吡格列酮等）在SLE小鼠模型和SLE患者的治療中展現出一定療效，特別是在調節免疫反應、減輕炎癥和改善器官損傷等方面。

4.1" 羅格列酮

羅格列酮是一種經典的PPARγ激動劑，具有腎臟保護、抗高血壓和抗炎等多種作用。羅格列酮基于脂聯素誘導可減少SLE小鼠模型中自身抗體的產生并預防動脈粥樣硬化和腎臟疾病。Venegas-Pont等^[18]研究發現與對照組相比，SLE小鼠模型腎皮層中PPARγ蛋白的表達水平顯著降低，而羅格列酮可降低SLE高血壓小鼠模型的血壓，減輕腎臟炎癥并改善腎臟損傷，表明羅格列酮有助于SLE相關高血壓和腎損傷的治療。Aprahamian等^[19]在SLE小鼠模型中評估羅格列酮的療效，發現其可縮小動脈粥樣硬化面積，減少腎損傷。羅格列酮在SLE患者的治療中發揮免疫調節作用。Obreque等^[20]應用地塞米松和羅格列酮發現SLE患者單核細胞產生的自體耐受性樹突狀細胞具有穩定的未成熟或致耐受性表型，可調節CD4⁺T細胞活化。

4.2" 吡格列酮

吡格列酮是另一種PPARγ激動劑，在SLE治療中具有廣泛的免疫調節和器官保護等作用。研究表明吡格列酮可預防SLE小鼠模型的血管受累和腎臟損傷，還可改善SLE患者CD4⁺T細胞的功能，進一步證明PPARγ在自身免疫中發揮保護作用^[21-23]。吡格列酮可調節巨噬細胞功能。Mohammadi等^[24]調查吡格列酮治療后SLE患者中15例新診斷的SLE患者及10例正常受試者由凋亡細胞觸發的單核細胞衍生巨噬細胞的離體改變，發現SLE患者單核細胞衍生巨噬細胞的胞吐作用存在缺陷，而吡格列酮可增強這些患者單核細胞衍生巨噬細胞的替代激活，增強免疫調節。吡格列酮可影響基因調控，調節T細胞功能。Zhao等^[25]通過分析吡格列酮對SLE患者外周血單核細胞的影響發現，吡格列酮可選擇性調節CD4⁺T細胞功能，發揮治療作用。Liu等^[26]研究發現吡格列酮通過激活PPARγ抑制微RNA（microRNA，miRNA）-21-5p的表達，恢復小鼠腎臟的結構和功能。miR-21-5p/基質金屬蛋白酶抑制劑-3軸起關鍵作用，而吡格列酮通過調控該軸發揮治療作用。

SLE患者發生動脈硬化的風險高于正常人群，可導致腦血管病變。吡格列酮與動脈粥樣硬化和腦血管疾病危險因素相關心臟代謝參數改善有關^[27]。這對SLE患者的心血管健康具有重要意義。

盡管吡格列酮在SLE治療中取得不小進展，但仍需注意其在治療過程中產生的不良影響，如SLE可并發Ⅰ型自身免疫性肝炎。Schulte等^[28]研究發現吡格列酮在實驗性肝炎模型中表現為加劇肝損傷。

5" 小結與展望

目前，人們正致力于探討SLE的確切發病機制，明確PPARγ在SLE中的作用機制及其在SLE中的治療效果。SLE的發病機制涉及T細胞和B細胞功能失調，促炎性細胞因子和自身抗體過度產生，加劇免疫系統紊亂，造成多臟器、多系統受累。羅格列酮和吡格列酮等PPARγ激動劑在SLE治療中展現出多方面潛力，包括調節免疫反應、減輕炎癥、改善腎臟和心血管損傷等。若能全面揭示PPARγ在SLE中的作用機制及PPARγ激動劑的治療功效，將為SLE的潛在新治療策略提供更多線索。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–03–04）

（修回日期：2025–06–09）