免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療治療廣泛期小細胞肺癌療效及安全性觀察

中圖分類號：R734.2 文獻標識碼：A 文章編號：1673-260X（2025）08-0020-05

小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）生長迅速、惡性程度高、侵襲性強的特點導(dǎo)致初診患者通常已處于晚期。在傳統(tǒng)治療方案上，廣泛期小細胞肺癌一線治療通常選擇依托泊昔聯(lián)合鉑類，但總體總生存期（Overall-Surviva，OS）僅在1年左右[2]。為了進一步延長廣泛期小細胞肺癌患者的生存，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療成為治療小細胞肺癌新的手段[34。但不同的臨床研究在入組患者的選擇上可能存在一定的偏差，本研究進一步驗證真實世界中免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療治療廣泛期小細胞肺癌的效果及安全性。

1資料與方案

1.1一般資料

本研究為回顧性研究，分析總結(jié)了42例免疫聯(lián)合化療的廣泛期小細胞肺癌的臨床特征、治療方案、近期療效、無進展生存期以及不良反應(yīng)。本研究經(jīng)倫理委員會批準（倫理編號：2024-HXK-02）。

1.2 納入標準

（1）組織學(xué)證實為小細胞肺癌（SCLC）;（2）參照美國退伍軍人肺癌協(xié)會小細胞肺癌二分法，均為廣泛期（ED期）;（3）一線治療均采用免疫聯(lián)合化療的治療方案。

1.3 治療方案

42例患者均使用免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療，具體方案為：14例阿替利珠單抗（羅氏，進口藥品注冊號 S20200004）1200mg/? ，靜脈滴注，每3周1次。28例度伐利尤單抗（阿斯利康，進口藥品注冊號JS20190002） 1000mg/ 次或 1500mg/ 次，靜脈滴注，每3周1次。均采用聯(lián)合依托泊昔 順鉑/卡鉑方案。

1.4 療效評估

（1）近期療效評估。42例小細胞肺癌患者接受

2周期免疫抑制劑聯(lián)合化療后進行影像學(xué)評估。均在薄層CT測量腫瘤最大徑以及淋巴結(jié)最短徑。評估標準采用實體瘤療效評價標準（ResponseEvalu-ationCriteriainSolidTumors，RECIST）1.1版本。分為完全緩解（CompleteResponse，CR）、部分緩解（PartialResponse，PR）、疾病穩(wěn)定（StableDisease，SD）以及疾病進展（ProgressiveDisease，PD）。病灶長徑超過基線 20% 認定為治療進展PD，病灶長徑縮小超過基線 30% 認定為治療部分緩解PR，既未達PR/CR標準也未達PD標準認定為治療穩(wěn)定SD，客觀緩解率ORR為 CR+PR 例數(shù)/總例數(shù)，疾病控制率DCR為 CR+PR+SD 例數(shù)/總例數(shù)。

（2）遠期療效評估。42例患者均在我院全程治療，經(jīng)過4—6周期免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療后采用免疫檢查點維持治療，直到疾病進展或毒性不能耐受。通過查閱電子病歷和電話隨訪方式計算患者疾病無進展生存期。

1.5 不良反應(yīng)評估

患者在免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療及維持治療過程中不良反應(yīng)評估標準采用中國臨床腫瘤學(xué)會免疫檢查點抑制劑相關(guān)的毒性管理指南。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件對數(shù)據(jù)進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用均值和標準差表示，不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)和四分位間距，計數(shù)資料為頻數(shù)和百分比，阿替利珠單抗和度伐利尤單抗療效差異采用卡方檢驗。采用Kaplan-Meier法對中位PFS進行估算。 Plt;0.05 有統(tǒng)計學(xué)差異。

2結(jié)果

2.142例免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療廣泛期小細 胞肺癌人群特征

回顧性分析2021年5月至2024年5月間診斷的共42例廣泛性小細胞肺癌患者。男性35例0 83.3% ，女性7例（ 16.7% ），平均年齡61歲，最大75歲，最小36歲。其中使用阿替利珠單抗14例，度伐利尤單抗28例。大部分為ECOGPS：1分（37例，88.1% ），32例患者有吸煙史。轉(zhuǎn)移灶主要為骨、腦、肝，其中部分患者合并有多處轉(zhuǎn)移。最常見合并癥為原發(fā)性高血壓（6例， 14.3% ），其次分別為肺氣腫、肺大泡、2型糖尿病、慢性阻塞性肺病，具體見表1。

表142例接受免疫治療晚期小細胞肺癌人群特征分析

注：a—Student's χ_t 檢驗用于計算平均值（標準差）； b-χ² 檢驗用于占比數(shù)據(jù)

2.2 近期療效分析

42例廣泛期小細胞肺癌患者經(jīng)歷2周期免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療后病灶長徑及淋巴結(jié)短徑均不同程度縮小。42例患者未達到CR療效，31例達到PR效果，11例評估達到SD，ORR為 73.8% 。其中14例使用阿替利珠單抗聯(lián)合化療患者有9例達到PR，5例達到SD，ORR為 64.3% 。28例使用度伐利尤單抗聯(lián)合化療患者中22例達到PR，6例達到SD，ORR為78.6% 總?cè)巳杭皟山M患者DCR均為 100% ，二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （Pgt;0.05） ，具體見表2。

表242例接受免疫治療晚期小細胞肺癌近期療效分析 （n/%）

注：療效差異采用卡方檢驗。采用Kaplan-Meier法對中位PFS進行估算。認為 plt;0.05 有統(tǒng)計學(xué)差異。

42例患者中病灶消退最高達 82.2% （與基線相比），為1例度伐利尤單抗聯(lián)合化療患者，基線病灶長徑 _9cm，2 周期度伐利尤單抗聯(lián)合化療后病灶長徑 1.6cm ，縮小 7.4cm 。患者在4次免疫抑制劑聯(lián)合化療后繼續(xù)度伐利尤單抗維持治療，共維持35次。14例阿替利珠單抗聯(lián)合化療患者最高病灶消退達 80% ，目前療效評估為PR，聯(lián)合治療已結(jié)束，目前處于阿替利珠單抗免疫維持階段。

2.3 遠期療效分析

42例廣泛期小細胞肺癌患者均為一線采用免疫聯(lián)合化療方案。每2周期進行1次療效評估，取病灶長徑及淋巴結(jié)短徑為靶病灶，42例患者最短隨訪時間4個月，最長隨訪時間40.2個月，中位隨訪時間19.8月。其中度伐利尤單抗聯(lián)合化療組分別為6.2個月、40.2個月、20.2個月。阿替利珠單抗組分別為4個月、32.8個月、17.6個月。度伐利尤單抗聯(lián)合化療組及阿替利珠單抗聯(lián)合化療組中位PFS分別為10.3個月、9.2個月，差異無統(tǒng)計學(xué)意義號 （P50.05） 。

2.4 不良反應(yīng)分析

42例患者中19例患者均出現(xiàn)不同程度不良反應(yīng)，發(fā)生率為 45.2% ，其中大部分為1～2級（17例， 89.47% ），3級以上有2例（ 10.53% ）。最常見不良反應(yīng)為免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，均為1～2級，補充左甲狀腺素鈉片后均能得到改善，具體見表3。1例3級免疫相關(guān)性肝炎為使用度伐利尤單抗聯(lián)合化療3周期后出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶增高，但未見膽紅素增高。在暫停使用免疫檢查點抑制劑，并予以糖皮質(zhì)激素 1mg/kg 靜脈使用后肝功能酶學(xué)指標較前改善，逐步恢復(fù)至1級，后續(xù)繼續(xù)使用依托泊苷聯(lián)合鉑劑化療，未再使用度伐利尤單抗。1例3級免疫相關(guān)性肺炎為使用度伐利尤單抗維持治療過程中發(fā)生。暫停維持治療予以激素對癥處理后患者咳嗽、胸悶癥狀改善，后降為1級改為激素口服治療，2個月后癥狀完全改善，并復(fù)查胸部CT兩肺間質(zhì)性改變完全消失，繼續(xù)重啟度伐利尤單抗免疫維持，后續(xù)患者未再出現(xiàn)免疫相關(guān)性肺炎。

表342例接受免疫治療晚期小細胞肺癌不良反應(yīng)匯總 （n）

3討論

小細胞肺癌（SCLC）是肺癌的一種亞型，惡性程度較高，確診時多為晚期，生存率極低。以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案可暫時緩解廣泛期患者的臨床癥狀，但復(fù)發(fā)率極高，預(yù)后一般較差。目前已有多項研究表明免疫治療對廣泛期SCLC患者也有顯著療效，基于兩項大型Ⅲ期IMpower133和CASPI-AN研究，將阿替利珠單抗、度伐利尤單抗推薦用于廣泛期SCLC患者的一線治療。研究表明，PD-L1抑制劑（度伐利尤單抗、阿替利珠單抗）聯(lián)合化療方案可顯著延長生存期，且藥物毒性反應(yīng)譜基本一致。IMPOWER133研究中阿替利珠單抗聯(lián)合化療的 分別為5.2個月和12.3個月。CASPI-AN研究中度伐利尤單抗聯(lián)合化療的mPFS、 分別為5.1個月和13個月。在SCLC一線治療中長期生存方面（ 相差約0.7個月）有所不同，原因可能在于這兩項研究在設(shè)計和患者入組等方面的差異，包括化療藥物的選擇，療程周期數(shù)，腦轉(zhuǎn)移患者人組標準，既往是否行放射治療等。

然而在真實世界中，患者在治療方案的選擇上可能存在一定的偏差，不同PD-L1抑制劑之間療效和安全性并不一致，目前仍缺乏針對它們之間“頭對頭\"的研究。本文針對收集的42例接受免疫聯(lián)合化療的廣泛期小細胞肺癌資料，開展“度伐利尤單抗 化療”和“阿替利珠單抗 + 化療”這兩個SCLC治療方案的療效與安全性研究。

通過對兩組患者的近期療效（ORR、DCR）及遠期生存期（中位PFS）分析，兩組患者相關(guān)指標沒有明顯差異，這與邱魯鵬等報道有一定的差異，出現(xiàn)差異的原因可能與本研究入組患者均為晚期一線治療，以及既往接受放療有關(guān)，而本研究的結(jié)果與仲佳等研究結(jié)果一致，也間接說明了放療和免疫潛在的協(xié)同作用。這說明排除了性別、年齡、吸煙狀態(tài)、腫瘤分期、治療方式改變、既往放療史等基線影響因素，兩種單抗聯(lián)合化療明顯提高了廣泛期小細胞肺癌的療效，且兩組療效沒有顯著性差異。

本研究中免疫聯(lián)合化療出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要是化療引起的，這與既往報道一致[0]。但免疫檢查點抑制劑引起的免疫相關(guān)不良反應(yīng)事件也應(yīng)引起足夠的重視。免疫相關(guān)不良反應(yīng)（IRAEs）通常影響多個器官，導(dǎo)致肺炎、甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、結(jié)腸炎、肝炎、乏力和血液毒性等[。最常見免疫相關(guān)不良反應(yīng)（IRAEs）為免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退，口服左甲狀腺素鈉片后緩解[13.14]。出現(xiàn)免疫相關(guān)肝炎、肺炎，暫停免疫檢查點抑制劑，并使用激素治療癥狀改善后可以繼續(xù)使用免疫檢查點抑制劑[15.1]。這說明免疫檢查點抑制劑在治療小細胞肺癌中安全性、耐受性良好。但臨床醫(yī)師在對患者進行免疫治療前仍應(yīng)先評估其一般狀況、自身基礎(chǔ)疾病史、實驗室相關(guān)檢驗檢查結(jié)果等，充分告知患者在進行免疫治療期間可能會出現(xiàn)的IRAEs，對高概率發(fā)生的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)給予高度重視，及時調(diào)整治療方案。

4結(jié)論

兩組患者基線治療一致，取得了較高的ORR、DCR，療效沒有顯著性差異。度伐利尤單抗聯(lián)合化療與阿替利珠單抗聯(lián)合化療的治療過程中，兩組患者IRAEs的發(fā)生無顯著差異，最常見不良反應(yīng)為免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退。在真實世界中廣泛期小細胞肺癌使用免疫檢查抑制劑聯(lián)合化療療效及安全性與臨床研究報道相似，未出現(xiàn)新發(fā)未曾報道的不良反應(yīng)，安全性、耐受性良好。

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