殘余膽固醇對(duì)正常LDL-C老年人群頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊風(fēng)險(xiǎn)的影響

[摘要] 目的 探討殘余膽固醇（remnant cholesterol，RC）水平對(duì)正常低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）老年人群頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊風(fēng)險(xiǎn)的影響。方法 收集2017年3月至2023年1月在泉州市中醫(yī)院檢查的正常LDL-C老年人753名，根據(jù)RC水平將其分為低RC組及高RC組，繪制Kaplan-Meier風(fēng)險(xiǎn)曲線，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的危險(xiǎn)因素。結(jié)果 隨訪期間高RC組的斑塊發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于低RC組（Plt;0.001）。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析顯示，年齡、性別、RC水平及糖化血紅蛋白均為頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的獨(dú)立影響因素。在全面調(diào)整混雜因素后，RC水平對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)作用依然顯著。結(jié)論 RC升高可增加正常LDL-C老年人群頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

[關(guān)鍵詞] 殘余膽固醇；低密度脂蛋白膽固醇；頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病

[中圖分類號(hào)] R541.4" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.25.006

The impact of remnant cholesterol on the risk of carotid atherosclerotic plaques in elderly individuals with normal LDL-C levels

WANG Li， WU Zhiyang

Department of Cardiovascular Medicine， Quanzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine， Quanzhou 362000， Fujian， China

[Abstract] Objective To explore the effect of remnant cholesterol （RC） levels on carotid atherosclerotic plaque risk in elderly individuals with normal low density lipoprotein cholesterol （LDL-C）. Methods A total of 753 elderly individuals with normal LDL-C levels who were examined at Quanzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine from March 2017 to January 2023 were included in the study. They were divided into low RC group and high RC group according to the RC levels. Kaplan-Meier risk curves were constructed， and the Cox proportional hazards regression model was used to analyze the risk factors for the occurrence of carotid atherosclerotic plaques. Results During the follow-up period， the risk of plaque occurrence in high RC group was significantly higher than that in low RC group （Plt;0.001）. Cox proportional hazards regression analysis showed that age， gender， RC levels and glycated hemoglobin were independent influencing factors for carotid atherosclerotic plaque. After comprehensive adjustment for confounding factors， the independent predictive effect of RC levels on the risk of carotid atherosclerotic plaque remained significant. Conclusion Elevated RC increases the risk of carotid artery atherosclerotic plaques in elderly individuals with normal LDL-C levels.

[Key words] Remnant cholesterol; Low density lipoprotein cholesterol; Carotid artery atherosclerotic plaques; Atherosclerotic cardiovascular disease

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。╝therosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）因其高致殘率和高致死率，現(xiàn)已成為世界范圍內(nèi)的主要死亡原因之一。他汀類藥物可顯著降低低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平，同時(shí)使ASCVD風(fēng)險(xiǎn)明顯下降^[1]。但即便使用他汀類藥物將LDL-C控制在合適的水平，仍始終存在ASCVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)^[2，3]。研究發(fā)現(xiàn)殘余膽固醇（remnant cholesterol，RC）不僅參與ASCVD的發(fā)生過(guò)程，也顯著增加ASCVD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)^[4]。RC是指空腹?fàn)顟B(tài)下的極低密度脂蛋白、中密度脂蛋白及非空腹?fàn)顟B(tài)下的乳糜微粒殘留物^[5]。巨噬細(xì)胞吸收RC后轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成^[6]。另外，RC的升高與頸動(dòng)脈斑塊的形成和不穩(wěn)定性也存在密切聯(lián)系^[7]。本研究于2017年3月開(kāi)始收集泉州市中醫(yī)院LDL-C正常老年人群數(shù)據(jù)，通過(guò)隨訪后分析RC水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，為RC作為心血管疾病早期預(yù)測(cè)指標(biāo)提供重要依據(jù)。

1" 資料與方法

1.1" 一般資料

收集2017年3月至2023年1月在泉州市中醫(yī)院接受至少兩次體檢的753名老年人的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②按要求參加過(guò)至少兩次體檢，且數(shù)據(jù)完整；③首次檢查時(shí)LDL-Clt; 3.4mmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①家族性高膽固醇血癥患者，或首次檢查時(shí)血脂異常；②既往或目前因動(dòng)脈粥樣硬化斑塊正在接受治療或使用降脂藥物；③患有嚴(yán)重的自身免疫病、遺傳性疾病、惡性腫瘤及代謝性疾病。本研究經(jīng)泉州市中醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理審批號(hào)：【2024】泉中醫(yī)倫理審字第（38）號(hào)]。研究者確保研究對(duì)象的數(shù)據(jù)隱私與保密性。

1.2" 數(shù)據(jù)收集

1.2.1" 基本信息與查體" 包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腰圍（waist circumstance，WC）等信息。使用標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)備測(cè)量身高、體質(zhì)量、WC，并計(jì)算BMI。使用歐姆龍上臂式血壓計(jì)（型號(hào)：U703，歐姆龍健康醫(yī)療中國(guó)有限公司）依照《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》^[8]的推薦方法測(cè)量收縮壓（systolic blood pressure，SBP）和舒張壓（diastolic blood pressure，DBP）。

1.2.2" 生化指標(biāo)檢測(cè)" 采集清晨空腹靜脈血，使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)以下指標(biāo)：①血糖相關(guān)指標(biāo)：空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）、糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）；②血脂相關(guān)指標(biāo)：甘油三酯（triglycerides，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、LDL-C；③RC通過(guò)公式計(jì)算獲得，RC=TC?LDL-C?HDL-C^[9]。

1.2.3" 頸動(dòng)脈超聲檢查" 采用彩色多普勒超聲儀（日本日立醫(yī)療公司，型號(hào)Hi Vision Preius）行頸動(dòng)脈超聲檢查，探頭頻率10MHz，檢查醫(yī)生均經(jīng)過(guò)標(biāo)準(zhǔn)化培訓(xùn)，以減少測(cè)量誤差和操作者間的偏倚。檢查內(nèi)容：①測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT），測(cè)量3次取平均值；②判斷是否存在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。根據(jù)《中國(guó)頭頸部動(dòng)脈粥樣硬化診治共識(shí)》^[10]定義斑塊為：IMT≥1.5mm，或局限于內(nèi)膜增厚，較周邊增厚≥50%。

1.3" 分組及變量定義

1.3.1" 分組標(biāo)準(zhǔn)" 根據(jù)本研究中RC水平的中位數(shù)（0.45mmol/L）將研究對(duì)象分為低RC組（RClt; 0.45mmol/L）和高RC組（RC≥0.45mmol/L）。

1.3.2" 變量定義" ①向心性肥胖：WC≥90cm（男性）或≥85cm（女性）；②高血壓分級(jí)：依照《中國(guó)高血壓防治指南2018年修訂版》^[8]的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，正常血壓：SBPlt;140mmHg（1mmHg=0.133kPa）且DBPlt; 90mmHg；一級(jí)高血壓：SBP 140～159mmHg和/或DBP 90～99mmHg；二級(jí)高血壓：SBP 160～179mmHg和/或DBP 100～109mmHg；三級(jí)高血壓：SBP≥180mmHg和/或DBP≥110mmHg；③血糖異常：FPG≥6.1mmol/L或HbA1c≥6.5%。

1.4" 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用stata 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（"）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q₁，Q₃）]表示，比較采用Mann-" Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用c²檢驗(yàn)。繪制Kaplan-Meier風(fēng)險(xiǎn)曲線，比較兩組的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊累積發(fā)生率差異，并使用Log-rank檢驗(yàn)評(píng)估統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性；構(gòu)建Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，分析RC與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)聯(lián)性。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2" 結(jié)果

2.1" 兩組研究對(duì)象的臨床資料比較

本研究共納入753名研究對(duì)象，隨訪0.6～3.5年，中位隨訪1.8年。其中251例檢出斑塊，納入斑塊組，其余患者納入非斑塊組。兩組研究對(duì)象的年齡、性別、SBP、DBP、BMI、RC、FPG、HbA1c比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2" 不同水平的RC與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系

Kaplan-Meier風(fēng)險(xiǎn)曲線顯示，高RC組與低RC組的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊累積發(fā)生率在隨訪期間存在顯著差異。隨著時(shí)間的推移，兩條曲線明顯分離且置信區(qū)間較少重疊，高RC組的斑塊發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著高于低RC組（Plt;0.001），見(jiàn)圖1。

2.3" 高、低RC水平對(duì)正常LDL-C老年人群發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)聯(lián)性分析

使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析RC與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)聯(lián)性。在僅納入RC而未調(diào)整變量的模型1中，可見(jiàn)正常LDL-C老年人群高RC組的斑塊發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低RC組顯著增加（Plt;0.05）；在模型2（調(diào)整年齡、性別）、模型3（進(jìn)一步調(diào)整血壓、BMI、WC）和模型4（在模型3基礎(chǔ)上進(jìn)一步調(diào)整FPG、HbA1c）中，隨著調(diào)整變量的增多，HR逐步減小，但所有模型中高RC組發(fā)生斑塊的風(fēng)險(xiǎn)始終高于低RC組，且各模型95%置信區(qū)間均未跨越1，提示相關(guān)性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明RC水平對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)作用在多因素調(diào)整后依然存在。與低RC組相比，高RC組的頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，見(jiàn)圖2。

3" 討論

本研究選擇753名LDL-C水平正常的老年人為研究對(duì)象，系統(tǒng)評(píng)估RC水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。結(jié)果顯示RC水平升高是該人群發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。即使在全面調(diào)整年齡、性別、BMI、血壓、WC和HbA1c等混雜因素后，高RC組的風(fēng)險(xiǎn)仍顯著高于低RC組。Kaplan-Meier曲線顯示，隨著隨訪時(shí)間延長(zhǎng)，高RC組的斑塊發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)高于低RC組。上述結(jié)果表明RC水平升高是正常LDL-C老年人群發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，支持將RC作為該人群心血管疾病早期風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的重要生物標(biāo)志物。

本研究結(jié)果與既往國(guó)內(nèi)外關(guān)于RC與動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的研究結(jié)論基本一致，進(jìn)一步證實(shí)RC對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要作用。本研究以正常LDL-C老年人群為研究對(duì)象，系統(tǒng)分析RC水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性，豐富RC在特定人群中的應(yīng)用證據(jù)。在RC與動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系研究中，既往研究多集中于RC與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。Varbo等^[11]研究顯示RC每增加1mmol/L，冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加2.8倍。遺傳學(xué)研究顯示在家族性高膽固醇血癥人群中，ASCVD的發(fā)生和發(fā)展與RC水平相關(guān)^[12]。但這些研究多以LDL-C升高或血脂異常人群為基礎(chǔ)，忽略了老年LDL-C正常個(gè)體中RC的獨(dú)特作用。本研究通過(guò)對(duì)LDL-C正常的老年人群進(jìn)行分析，驗(yàn)證RC升高對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生的影響，初步探索RC對(duì)LDL-C正常老年人群的預(yù)測(cè)價(jià)值。從Kaplan-Meier曲線可見(jiàn)，高RC組患頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的風(fēng)險(xiǎn)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而升高，且男性患病比例高于女性，呈現(xiàn)出性別差異，與相關(guān)研究結(jié)論一致^[13]。這可能與男性的代謝紊亂更常伴隨較高的RC水平有關(guān)。

RC升高與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成存在多種生物學(xué)機(jī)制。首先，RC顆粒體積較大且富含TG，易通過(guò)血管內(nèi)皮被巨噬細(xì)胞攝取，形成泡沫細(xì)胞，加速斑塊生成^[14]；其次，RC升高可引發(fā)血管內(nèi)皮功能紊亂及氧化應(yīng)激，進(jìn)而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈壁脂質(zhì)沉積^[15-16]；最后，RC通過(guò)促進(jìn)凝血酶復(fù)合體的形成和上調(diào)纖溶酶原激活物抑制物-1及其抗原表達(dá)，增強(qiáng)血小板活性和聚集，形成血栓或微血栓，參與動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程^[17]。另外RC升高還與斑塊的不穩(wěn)定性密切相關(guān)。研究指出RC升高可激活核苷酸結(jié)合結(jié)構(gòu)域富含亮氨酸重復(fù)序列和含熱蛋白結(jié)構(gòu)域受體3炎癥小體，促進(jìn)白細(xì)胞介素-1β等炎癥因子的分泌，增強(qiáng)血管壁的炎癥反應(yīng)，增加斑塊易損性^[18]?？傊?，RC可通過(guò)促進(jìn)脂質(zhì)沉積、加重炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙及增強(qiáng)血栓形成等多種機(jī)制，參與頸動(dòng)脈斑塊的形成和不穩(wěn)定性過(guò)程。

本研究仍存在局限性。首先，本研究為回顧性設(shè)計(jì)，僅能揭示RC與斑塊風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性，無(wú)法直接確認(rèn)因果關(guān)系，未來(lái)需通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)一步驗(yàn)證；其次，本研究隨訪時(shí)間較短，可能對(duì)某些長(zhǎng)期效應(yīng)的觀察存在限制。這與老年人群隨訪失訪率較高、合并癥復(fù)雜等客觀因素相關(guān)。另外，本研究樣本僅限于本院的老年人群，可能低估RC在代謝異常或高危人群中的實(shí)際影響，同時(shí)缺乏多中心的樣本數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)來(lái)源單一，未來(lái)將通過(guò)多中心協(xié)作延長(zhǎng)觀察周期與擴(kuò)大樣本來(lái)源；再次，鑒于直接檢測(cè)RC水平難度較大，本研究的RC水平是通過(guò)公式法間接計(jì)算得出，這可能導(dǎo)致部分測(cè)量誤差；最后，盡管本研究已控制血壓、血糖等常規(guī)危險(xiǎn)因素，但其他潛在的重要因素如飲食、運(yùn)動(dòng)、吸煙史、家族史、藥物使用史（如抗凝藥物或抗炎藥物）未被納入分析，這些因素可能通過(guò)影響炎癥反應(yīng)或血管內(nèi)皮功能間接參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，后續(xù)研究將通過(guò)細(xì)化生活方式問(wèn)卷進(jìn)一步完善。

綜上，本研究揭示RC為L(zhǎng)DL-C正常老年人群中頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊風(fēng)險(xiǎn)的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，拓展了RC在血脂管理中的應(yīng)用場(chǎng)景。未來(lái)需進(jìn)一步深入研究RC的致病機(jī)制和干預(yù)策略，為心血管疾病的精準(zhǔn)預(yù)防和個(gè)性化治療提供新方向。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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基金項(xiàng)目：福建省泉州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（2025QZNG055）；2024年市級(jí)中醫(yī)臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目（泉衛(wèi)中醫(yī)函【2024】269號(hào)）

通信作者：吳志陽(yáng)，電子信箱：4304750@qq.com