血脂與骨質疏松癥的因果關系：基于孟德爾隨機化研究

[摘要] 目的 基于孟德爾隨機化（Mendelian randomization，MR）探討血脂與骨質疏松癥（osteoporosis，OP）的因果關系，以期為OP的預防和治療提供參考。方法 通過全基因組關聯分析（genome-wide association study，GWAS）公共數據庫獲取所需的血脂類型和OP相關的單核苷酸多態性數據。隨后對所獲取的GWAS數據進行二次分析，將各類血脂作為暴露因素，OP作為結局因素。采用逆方差加權（inverse variance weighted，IVW）、MR-Egger、加權中位數等方法進行分析，使用Cochran’s Q檢驗識別MR結果中是否存在異質性。同時行MR-Egger截距檢驗、MR-PRESSO檢驗評估兩者間因果關聯的可靠性。結果 單變量MR分析結果顯示，總膽固醇（P=0.007，OR=1.003，95%CI：1.001～1.005）、甘油三酯（P=0.013，OR=0.997，95%CI：0.995～0.999）、低密度脂蛋白膽固醇（P=0.029，OR=1.002，95%CI：1.000～1.002）和載脂蛋白B（P=0.014，OR=1.003，95%CI：1.001～1.003）與OP之間存在因果關系。而其余血脂類型與OP之間并無顯著的因果關系。多變量MR分析結果并未發現8種血脂存在因果關聯。反向單變量MR結果同樣提示OP與8種血脂之間并無因果關系。結論 總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B是OP的危險因素，可增加OP的發病風險；甘油三酯與OP呈負相關因果關系，提示其具有潛在的保護作用。

[關鍵詞] 血脂；骨質疏松癥；孟德爾隨機化；因果關系

[中圖分類號] R181" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.25.012

Causal relationship between blood lipids and osteoporosis： Based on a Mendelian randomization study

LI Junyi¹， ZHONG Kanghua²

1.The Graduate School of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510006， Guangdong， China; 2. Department of Spinal Diseases， Zhanjiang First Hospital of Traditional Chinese Medicine Affiliated to Guangzhou University of Chinese Medicine， Zhanjiang 524033， Guangdong， China

[Abstract] Objective Based on Mendelian randomization （MR）， the causal relationship between blood lipids and osteoporosis （OP） was explored， with the aim of providing a reference for the prevention and treatment of OP. Methods Data on the relevant lipid profiles and OP associated single nucleotide polymorphisms were extracted from publicly available genome-wide association study （GWAS） databases. Subsequent secondary analysis of the GWAS data was conducted， treating different lipid profiles as exposures and OP as the outcome. The analysis was performed using inverse variance weighted （IVW）， MR-Egger， weighted median， and other methods， with Cochran’s Q test employed to assess heterogeneity in the MR results. The reliability of the causal relationship was further assessed using the MR-Egger intercept test and the MR-PRESSO test. Results The univariable MR analysis demonstrated significant causal associations between OP and several lipid parameters： total cholesterol （P=0.007， OR=1.003， 95%CI：1.001-1.005）， triglycerides （P=0.013， OR=0.997， 95%CI：0.995-0.999）， low density lipoprotein cholesterol （P=0.029， OR=1.002， 95%CI：1.000-1.002）， and apolipoprotein B （P=0.014， OR=1.003， 95%CI：1.001-1.003）. There was no significant causal relationship between the other blood lipid types and OP. The multivariable MR analysis revealed no significant causal associations between the eight lipid parameters and OP， while the reverse univariable MR analysis similarly demonstrated no causal relationships between OP and the eight lipid measures. Conclusion Total cholesterol， low density lipoprotein cholesterol and apolipoprotein B are risk factors for OP and will increase the risk of OP onset. Triglycerides have a negative causal correlation with OP， suggesting that it has a potential protective effect.

[Key words] Lipids; Osteoporosis; Mendelian randomization; Causality

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種全身性骨代謝疾病，其以骨量低下、骨組織結構損壞為特征，可導致骨脆性增加、骨折風險升高，不僅嚴重影響患者的生活質量，也加重家庭經濟負擔^[1-2]。流行病學顯示，中國50歲以上人群的OP患病率高達19.2%，其中男性患病率6.9%，女性患病率32.1%^[3]。此外，不同地區的OP患病率差異也較明顯，農村地區患病率更高^[4]。據估計，至2050年OP患病人數將從1997年的8390萬增加到2.12億^[5]。中國血脂異常的患病率也呈逐年上升趨勢，血脂異常發病率由2005年的18.60%上升至2015年的34.7%^[6]。根據2018年全國調查結果顯示，≥18歲成人血脂異常總患病率高達35.6%^[7]。提示要更加重視和采取有效的措施應對血脂異常及其并發癥。血脂與心血管疾病之間的密切聯系已得到多方面的論證。關于血脂與OP之間的關系尚不明晰，本研究基于孟德爾隨機化（Mendelian randomization，MR）探討血脂與OP的因果關系，為OP的預防和治療提供參考。

1 "資料與方法

1.1" 數據來源

本研究所用的全基因組關聯分析（genome-wide association study，GWAS）數據均源于已發表的研究。總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、載脂蛋白A（apolipoprotein A，ApoA）、載脂蛋白A1（apolipoprotein A1，ApoA1）、載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）及ApoB/ApoA1的GWAS識別碼分別為ebi-a-GCST90018974、ebi-a-GCST90014014、ebi-a-GCST90002412、ebi-a- GCST90018956、ebi-a-GCST90025955、ebi-a-GCS T90013994、ebi-a-GCST90092810；OP的GWAS識別碼為ukb-a-87。

1.2 "選擇工具變量

選取強相關的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）過程中，設定以下標準避免連鎖不平衡效應對暴露結果產生的影響：①Plt;5×10^-8；②每兩個基因之間的物理距離Mgt;10 000kb；③基因之間連鎖不平衡的r²閾值lt;0.001^[8]；④僅考慮Fgt;10的SNP，計算公式為F=β²/SE^2[9]；⑤利用Radial MR和MR-PRESSO檢驗法剔除顯著異質的SNP^[10]。

1.3 "數據分析

采用R studio 4.4.1中的TwoSampleMR軟件包，系統探討8種血脂類型與OP之間是否存在因果關系。采用包括逆方差加權（inverse variance weighted，IVW）、MR-Egger、加權中位數和加權模式等方式確保結果的全面性和可靠性^[11]。采用Cochran’Q檢驗評估結果是否存在異質性。同時使用MR-Egger和MR-PRESSO法檢驗水平多效應。

2 "結果

2.1 "單變量MR分析

2.1.1 "TC與OP的分析結果 "提取到212個與TC強相關的SNP，對這些SNP進行相關性、獨立性和與結局等位基因的協同分析后，移除重復并剔除回文的SNP，最終共174個SNP納入分析。異質性檢驗結果提示兩者存在異質性（Q=0.079），提示后續分析要注意可能的變異因素。采用IVW、MR-Egger進行多效性測試，結果顯示無顯著多效性（P=0.338）。IVW分析結果顯示TC與OP之間存在因果關系（P=0.007，OR=1.003，95%CI：1.001～1.005）。

2.1.2 "TG與OP的分析結果 "提取到312個與TG強相關的SNP，移除重復并剔除回文的SNP，最終共248個SNP納入分析。異質性檢驗結果提示兩者不存在異質性（Q=0.567）。IVW、MR-Egger結果表明兩者無多效性（P=0.570）。IVW分析結果顯示TC與OP存在顯著的因果關系（P=0.013，OR=0.997，95%CI：0.995～0.999）。

2.1.3 "LDL-C與OP的分析結果 "共篩選出359個與LDL-C強相關的SNP，移除重復并剔除回文的SNP，最終共321個SNP納入分析。異質性檢驗顯示兩者間不存在顯著異質性（Q=2.669）。IVW、MR-Egger結果顯示兩者間無多效性（P=0.977）。IVW分析結果顯示LDL-C與OP存在顯著的因果關系（P=0.029，OR=1.002，95%CI：1.000～1.002）。

2.1.4 "ApoB與OP的分析結果 "共篩選出208個與ApoB強相關的SNP，移除重復并剔除回文的SNP，最終共167個SNP納入分析。異質性檢驗結果表明ApoB與OP不存在顯著異質性（Q=0.190）。IVW、MR-Egger結果顯示兩者間無多效性（P=0.138）。IVW分析結果顯示ApoB與OP存在顯著的因果關系（P=0.014，OR=1.003，95%CI：1.001～1.003）。

2.1.5 "其余血脂類型與OP的分析結果 "HDL-C、ApoA、ApoA1及ApoB/ApoA1與OP之間均未發現存在顯著的因果關系。

本研究涉及多個暴露，運用TwoSampleMR分析后所得結果見表1。

2.2 "多變量MR分析

多變量MR分析作為兩樣本MR的一種延伸研究方法，允許研究者將多個暴露納入同一模型，從而精確估計各種風險因素對結局風險的因果影響^[11]。研究結果顯示8種血脂同時作為暴露因素與OP之間并未顯示出顯著的關聯性（Pgt;0.05），其結果可能受樣本數據及共線性影響。因此，不能認為上述暴露因素的激活與結局之間存在直接因果關系。

2.3 "反向MR分析

研究結果表明OP可能與TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA、APoA1、ApoB及ApoB/ApoA1等血脂類型有關聯，但這種關聯并不能代表直接因果關聯（Pgt;0.05）。

3 "討論

OP是一種主要由骨小梁減少而導致的全身代謝性骨病。作為一種退行性疾病，無論是OP還是其并發癥，都給人們帶來嚴重的困擾。然而，該病的發病機制至今尚未完全闡明。目前普遍認為OP的發生是多種因素綜合作用的結果。與OP比較密切的危險因素主要包括性激素不足、年齡、營養失調、吸煙和飲酒等不良生活習慣。在這些危險因素中，破骨活動的相對增強和成骨活動的減弱，導致骨重建處于負平衡狀態，這被視為OP的基本病理環節。這一過程涉及骨骼的微觀結構改變，使骨骼變得脆弱，易發生骨折等并發癥。

近年來，隨著對OP發病機制的深入研究，越來越多的研究者開始關注脂質代謝與骨代謝之間的關聯。研究者們通過實驗和臨床觀察發現，脂肪細胞與骨礦物質密度及骨量之間存在負相關關系，具體而言，脂肪細胞的增多可導致骨礦物質密度和骨量減少，如TG和LDL-C水平與椎體骨折的發生率呈現出相關性^[12]。Dennison等^[13]研究發現椎體骨折的OP女性患者的膽固醇水平顯著高于對照組。此外，脂肪酸在骨代謝中的作用也至關重要，可直接或間接影響骨代謝^[14]。

為了更準確地評估暴露因素和結局因素之間的因果關系，本研究采用MR方法，有效避免觀察性研究所帶來的潛在混雜影響。基于GWAS公開的遺傳數據，深入探討TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA、APoA1、ApoB及ApoB/ApoA1與OP之間的因果關系。結果顯示TC、LDL-C、ApoB與OP之間呈正相關，其水平升高可能影響OP的發病率。其機制可能與能量代謝相關。研究發現女性絕經后OP發病率明顯升高，這與雌激素水平下降密切相關，而雌激素具有一定的抗氧化應激作用。一項去卵巢大鼠模型研究證實過度的氧化應激與OP發病密不可分^[15]。作為參與能量代謝的一員，TC、LDL-C、ApoB導致OP的發生可能與氧化應激反應密切相關，其機制可能與激活胞外信號調節激酶5信號通路而導致成骨細胞凋亡有關。本研究結果顯示TG與OP呈負相關。既往研究發現TG與OP呈正相關關系，其原因可能與所研究人群及納入數據偏少有關。此外，多變量MR分析結果提示，8種血脂類型與OP之間沒有顯著的因果關系，其結果可能受樣本數據及共線性影響，也表明在探討血脂與OP的關系時，需更加細致地考慮不同類型的血脂對OP的影響。值得注意的是，反向MR結果顯示OP與所選擇的血脂類型之間并不存在因果關聯，表明在OP的預防和治療時，單純調整血脂水平可能并非有效策略。

本研究仍存在以下不足：①所納入的GWAS數據病例數偏少，可能導致分析誤差和結果的不穩定性；②GWAS數據主要基于歐洲人群，是否在亞洲人群中具有同樣的因果關系有待進一步研究；③研究過程中提取強相關SNP時限制標準為Plt;5×10^-8，也可能限制研究的全面性和深度；④本研究只探討血脂與OP的因果關系，并未深入探討其內在的病理生理機制、分子生物學基礎及潛在的共同致病因素等深層次問題；⑤本研究所提取的GWAS數據沒有進行性別、年齡等分層分析，未來可能需要更多樣本量進行分層研究；⑥本研究僅利用MR方法推斷因果關聯，還需結合臨床試驗進一步驗證。

綜上，本研究通過MR分析探討8種血脂類型與OP之間的因果關系，證實TC、LDL-C、ApoB與OP之間呈正相關關系，可增加OP的發病風險；TG與OP呈負相關關系，提示其具有潛在的保護作用，為臨床OP的預防和診療提供重要的參考依據。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–02–17）

（修回日期：2025–08–01）