伴核仁磷蛋白1突變急性髓系白血病的研究進展

[摘要] 核仁磷蛋白1（nucleophosmin 1，NPM1）突變是急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者的常見突變類型。伴NPM1突變AML在成人患者中的發生率為30%～35%，患者通常預后良好，特別是在不伴FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3）突變的情況下。監測NPM1突變及其共突變狀態是指導AML治療的關鍵。本文綜述伴NPM1突變AML的發病機制、診斷方法及重要靶向治療研究進展。

[關鍵詞] 核仁磷蛋白1；急性髓系白血病；免疫組織化學；靶向治療

[中圖分類號] R557" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.25.023

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一種造血干細胞和祖細胞發生克隆性病變引起的疾病，其特征是造血干細胞和祖細胞生長異常、分化阻斷及未成熟細胞積累^[1]。核仁磷蛋白（nucleophosmin，NPM）1是一種普遍表達的核仁磷酸化蛋白，在細胞區室和細胞質之間轉運，執行正常功能^[2]。NPM1的分子和臨床病理特征獨特，深入理解NPM1在細胞質中的具體機制對指導伴NPM1突變AML的治療及預測預后有重要臨床意義^[3]。本文綜述伴NPM1突變AML的發病機制及診斷和靶向治療方法的研究進展。

1" NPM1突變在AML中的發病機制

NPM1是一種普遍存在的核–胞質穿梭蛋白，主要存在于核仁中，對許多細胞過程發揮關鍵作用，包括組蛋白組裝、中心體復制、核糖體的生物發生和輸出、基因組穩定性的維持等^[4-5]。Martelli等^[6]研究發現NPM1外顯子5突變導致其在AML細胞質中異常積聚。研究表明NPM1可調節染色體靶標的轉錄過程，進而改變靶點染色質的轉錄活性^[7]。

2" 伴NPM1突變AML的診斷

AML患者的NPM1基因發生突變或其在細胞質中出現異常積聚即可確診為伴NPM1突變AML。大多數患者表現為正常核型，但也可能涉及多系發育異常、杯狀核及骨髓單核細胞異常表型。Othman等^[8]對1357例伴NPM1突變AML患者進行分析，發現86%的患者核型正常，39%的患者攜帶FMS樣酪氨酸激酶3（FMS-like tyrosine kinase 3，FLT3）-內部串聯重復（internal tandem duplication，ITD）突變。臨床診斷中需高度關注老年AML患者是否存在NPM1突變，同時還需注意是否有FLT3和RAS突變。AML患者通常出現白細胞（white blood cell，WBC）增高，但WBC較低并不能排除伴NPM1突變AML的診斷^[9]。攜帶NPM1和FLT3-ITD或RAS共突變的AML患者常出現高水平WBC，且在血液涂片中可出現獨特的星空樣圖案^[10]。目前臨床對伴NPM1突變AML的診斷標準尚未明確，特別是NPM1突變伴原始細胞lt;10%患者的診斷存在較大爭議。2016年世界衛生組織髓系腫瘤分類明確，診斷伴NPM1突變AML的骨髓原始細胞比例≥20%。《世界衛生組織血液淋巴腫瘤分類》（第5版）廢除上述閾值；而《髓系腫瘤和急性白血病國際共識分類》確定診斷伴NPM1突變AML仍需要≥10%的骨髓原始細胞^[11-12]。研究發現骨髓增生異常綜合征患者也存在NPM1突變，這些患者有特定的臨床特征：多數患者年齡較小、女性、核型正常、CD34陰性，且有向AML轉化的風險^[13]。Falini等^[14]研究認為可將免疫組織化學和分子診斷技術結合起來解決伴NPM1突變AML的診斷問題。

3" NPM1突變的檢測技術

3.1" NPM1突變的定性檢測

NPM1突變的定性檢測通常基于基因組DNA，采用聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）片段分析方法，可檢測所有PCR擴增產物中插入的突變，且操作簡單，敏感度為5%。髓外白血病的定性檢測需要敏感度更高的技術，如逆轉錄（reverse transcription，RT）-定量PCR（quantitative PCR，qPCR）。與RT-qPCR分析相比，2個周期誘導化療后的二代測序（next-generation sequencing，NGS）/ DNA閾值gt;0.01%可識別更多復發風險增加的AML患者^[15]。

3.2" 免疫組織化學法

免疫組織化學法是一種簡單、低成本、敏感度高且特異性強的伴NPM1突變AML診斷方法，可替代分子檢測方法。免疫組織化學法可提供伴NPM1突變AML在組織中的分布信息，研究組織切片中的遺傳損傷^[16]。此外，鑒于NPM1突變與異檸檬酸脫氫酶1基因R132H突變之間存在密切關系，可使用針對異檸檬酸脫氫酶1基因R132H突變蛋白的單克隆抗體，進一步對伴NPM1突變AML進行表征分析。

3.3" 流式細胞術

流式細胞術可通過檢測細胞質中的NPM1或特定免疫表型實現伴NPM1突變AML的診斷。最新研究揭示伴NPM1突變AML的相關特殊免疫表型特征包括①幼稚AML細胞特征為CD34和人白細胞分化抗原低水平表達，CD15和CD7呈陽性；②中性粒細胞系AML細胞特征為CD34、CD71和CD64表達水平降低，而CD105表達水平升高；③單核細胞白血病細胞特征為CD34低水平表達及表型不協調^[17]。NPM1突變常與幼稚白血病細胞中CD7高水平表達和CD38低水平表達緊密相關。在中性粒細胞譜系AML細胞中，NPM突變與CD117異質性表達和CD38高水平表達相關^[17]。

4" 伴NPM1突變AML的靶向治療

既往研究中，伴NPM1突變AML年輕成人患者的標準治療是基于化療（±FLT3抑制劑）誘導方案及序貫中/高劑量阿糖胞苷±異基因造血干細胞移植的鞏固治療方案^[18]。近年來，伴NPM1突變AML年輕成人患者的治療策略逐漸向免疫療法及針對NPM1突變特異性靶點轉變，其靶向治療主要從兩方面取得突破：①同源盒（homeobox，HOX）基因[腺瘤蛋白（Menin）抑制劑]表達水平上調；②干擾NPM1[輸出蛋白1（exportin-1，XPO1）抑制劑]異常運輸^[19]。

4.1" Menin抑制劑

Menin作為核支架蛋白，參與眾多生物學過程，并在多種組織中表現出致癌性。Menin可與多種蛋白相互作用，調控基因表達，特別是在伴NPM1突變AML中，腫瘤細胞對Menin存在依賴性是常見現象^[20-21]。Menin抑制劑通過干擾Menin與混合譜系白血病1（mixed-lineage leukemia 1，MLL1）的相互作用，從染色質上移除Menin，減少MLL1與這些靶基因的結合，抑制FLT3等的表達^[22-24]。研究證實NPM1突變激活白血病轉錄程序時，Menin的作用不可或缺^[25-26]。研究顯示Menin抑制劑SNDX- 5613（Revumenib）治療高風險伴NPM1突變AML療效較好^[27]。1期臨床試驗證實Revumenib對伴NPM1突變AML患者是有效的，治療相關不良事件發生率較低，完全緩解率為30%^[28]。Revumenib與地西他濱聯用治療AML患者的客觀緩解率為100%^[29]。目前尚不清楚Menin抑制劑是否可改善伴NPM1突變AML患者的預后。在未來新藥測試中，可優先考慮對伴NPM1突變AML患者進行危險分層，以便更好地評估Menin抑制劑的療效和安全性^[30]。

4.2 "XPO1抑制劑

XPO1抑制劑是一類新型抗腫瘤藥物，其通過抑制XPO1介導的突變NPM1核輸出，促使腫瘤抑制蛋白和其他生長調節蛋白在核內儲存和活化，同時下調細胞質內多種致癌蛋白水平，誘導腫瘤細胞凋亡。而在已開發的XPO1抑制劑中，KPT-185、KPT-249、KPT-251、KPT-276、KPT-330和KPT-335均為口服型選擇性核輸出抑制劑（selective inhibitor of nuclear export，SINE）類藥物^[31]。KPT-330（塞利尼索）是SINE的代表性藥物之一。盡管早期臨床試驗顯示塞利尼索對伴NPM1突變AML患者幾乎無作用，但后續研究提示用藥頻率與療效存在關聯。Pianigiani等^[32]通過延長使用XPO1抑制劑提高治療效果，在間歇（每周2d）和延長（每周5d）使用塞利尼索和Eltanexor后，觀察到只有延長NPM1降解才能有效降低HOX和MESIS基因的表達。目前NPM1-XPO1相互作用的機制已較為明確，但XPO1抑制劑如何提高細胞的抗白血病活性及抑制HOX基因表達的具體機制仍需進一步研究。

5" NPM1突變對AML患者預后的影響

伴NPM1突變AML是常見AML診斷亞型之一^[33]。一項前瞻性研究測定151例新診斷為AML成年患者的NPM1、CCAAT/增強子結合蛋白-α和FLT3基因突變發生率，并評估基因突變與患者預后的相關性，結果顯示NPM1突變患者的臨床緩解率更高^[34]。當攜帶NPM1突變的AML患者伴有FLT3-ITD突變時預后更差^[35-36]。隨著檢測技術的不斷進步，人們對AML靶向可檢測殘留病（measurable residual disease，MRD）的認知也在不斷進展。在AML中，MRD已成為一種預測性生物標志物^[37]。

6" 小結與展望

伴NPM1突變AML的治療方案雖有進展，但療效有限，約50%的AML患者因疾病進展而死亡。Menin抑制劑有望成為未來治療的突破口，其對伴NPM1突變AML全病程的潛在影響值得深入研究。深入探討NPM1突變在細胞質中的積累、異常表達及在染色體上的招募機制，將為伴NPM1突變AML的治療策略提供更多關鍵信息，助力患者獲得更有效的治療。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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