炎癥與鐵缺乏在心力衰竭患者預后中的預測作用

[摘要] 心力衰竭是一組復雜的臨床綜合征。中國的心力衰竭患者基數龐大，再住院率高，帶來巨大的經濟負擔，對心力衰竭患者進行預后評估和降低再住院率至關重要。腦鈉肽與N末端腦鈉肽前體是目前常用的預后標志物，但其水平受多種因素影響。心力衰竭的進展涉及多種機制協同作用，其中炎癥激活與鐵缺乏是關鍵環節，且二者似乎存在相互作用。本文綜述近年來有關炎癥及鐵缺乏與心力衰竭關系的研究，探討炎癥和鐵代謝指標對心力衰竭患者的預后價值及未來作為預測工具的潛力。

[關鍵詞] 心力衰竭；炎癥；鐵缺乏；泛免疫炎癥值；預后

[中圖分類號] R541.6" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.25.027

心力衰竭是多種原因導致心臟結構和/或功能的異常改變，引起心室收縮和/或舒張功能發生障礙所致的一組復雜臨床綜合征，主要表現為呼吸困難、乏力和液體潴留等。基于左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF），心力衰竭可被分為射血分數降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）和射血分數保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）。據推算，中國心血管疾病現患人數達3.3億，其中心力衰竭患者890萬，住院死亡率為2.6%，30d再入院率為10.0%^[1]。《慢性心力衰竭加重患者的綜合管理中國專家共識2022》^[2]顯示中國心力衰竭患病率和發病率高，患者年平均住院次數3.3次，次均住院費用8968元，年人均住院費用29 746元，表明心力衰竭給患者帶來沉重的經濟負擔。準確評估心力衰竭預后并降低再住院率至關重要。

1" 腦鈉肽與N末端腦鈉肽前體：當前臨床常用預后標志物

腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）主要由心室肌細胞分泌，廣泛分布于腦、脊髓、心、肺等組織，以心臟含量最高，BNP隨著心室壁張力升高而增加，具有擴張血管、排鈉利尿、降低腎素–血管緊張素–醛固酮系統和交感神經系統活性等作用。N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是BNP的前體，更加穩定，半衰期更長，更易檢測。BNP的半衰期約20min，能實時反映心血管事件，但對就診超過20min的患者反映當前病情的準確性有限。NT?proBNP半衰期為60～120min，主要依賴腎臟清除，故受腎功能影響明顯，在慢性腎臟病患者中易出現假陽性^[3]。BNP和NT-proBNP是目前循證醫學證據最多的心力衰竭生物標記物，可用于心力衰竭的篩查、診斷和鑒別診斷及病情嚴重程度和預后評估^[4-5]。然而，BNP水平受多種心血管或非心血管疾病因素的影響^[3，5]。隨著研究深入，多種與心力衰竭預后相關的生物標志物被發現，新型標志物如炎癥指標和鐵缺乏指標在預測心力衰竭預后方面展現出巨大潛力。

2" 炎癥與心力衰竭

2.1" 炎癥在心力衰竭中的病理生理

炎癥與心力衰竭密切相關^[6-11]。一項橫斷面研究顯示，全身炎癥反應指數、中性粒細胞/淋巴細胞比值、單核細胞/淋巴細胞比值與心力衰竭風險呈正相關^[6]。在急性心肌損傷后，炎癥有助于心肌細胞修復愈合，但持續性炎癥可導致心肌功能受損、心臟重構和纖維化，最終進展為心力衰竭^[10]。炎癥反應通過多種途徑影響心肌功能和重塑，炎癥因子可直接損傷心肌細胞，導致心肌收縮力下降，炎癥還可激活基質金屬蛋白酶，促進心肌細胞外基質的降解和重塑，最終導致心肌纖維化，加重心室重構，使心功能進一步惡化^[11]。此外，免疫細胞的激活也在其中發揮重要作用^[12]。

2.2" 炎癥指標對預后的預測價值

大量證據表明炎癥指標是預測心力衰竭患者預后的獨立因子。C反應蛋白水平升高與急性心力衰竭患者30d死亡率增加相關^[7]。一項研究將HFpEF患者按白細胞介素（Interleukin，IL）-6水平分級，結果發現較高IL-6水平與全因死亡、心血管死亡和心力衰竭再住院顯著相關^[13]。泛免疫炎癥值（pan-immune inflammation value，PIV）是一種新的炎癥指標，計算公式為PIV=（中性粒細胞計數×血小板計數×單核細胞計數）/淋巴細胞計數。PIV整合多種免疫炎癥成分，提供綜合炎癥評估，具有更好的預測價值，在一些心血管及非心血管疾病（如癌癥及腎臟疾病）中顯示出良好的預測預后作用，且低成本、易于獲得^[8，14]。一項回顧性研究結果顯示較高的PIV與急性心力衰竭患者短期（30d、1年）和長期（5年）全因死亡率升高相關^[9]。Inan等^[14]研究表明高PIV患者的院內死亡率高于低PIV患者，且其對預后的預測性能優于其他炎癥指標。可溶性CD163和趨化因子CXC配體12在右心衰竭患者中升高，可能是未來研究的新方向^[15]。近期研究提示核苷酸結合結構域富含亮氨酸重復序列和含熱蛋白結構域受體3炎癥小體激活可驅動IL-1β和IL-18釋放，促進心肌纖維化和心室重構；靶向抑制該通路被視為新興治療策略，表明IL-1β和IL-18也具有預后評估潛力^[16]。炎癥指標與心力衰竭預后顯著相關，未來有望成為主流的心力衰竭預后生物標志物。

3" 鐵缺乏與心力衰竭

3.1" 鐵代謝概述

鐵是人體最重要的必需微量元素之一，對氧氣運輸和儲存、線粒體功能和調節酶活性等過程至關重要。作為理想的電子轉運體，鐵對高能量需求的細胞類型尤為重要，尤其是心肌細胞。鐵的重要心血管功能包括氧運輸和儲存、能量產生、血紅素和鐵硫簇形成及酶催化等。鐵在腸道主要以Fe²⁺形式吸收，通過二價金屬轉運蛋白1轉運至小腸絨毛細胞以鐵蛋白形式儲存，然后轉變為Fe^3＋進入血漿。Fe³⁺通過轉鐵蛋白運輸，與轉鐵蛋白受體結合進入細胞。目前尚無已知的調節活性鐵排泄途徑，鐵穩態的維持很大程度上依賴于吸收^[17-18]。鐵調素主要由肝臟產生，通過作用于腸上皮細胞、巨噬細胞和肝細胞，抑制鐵輸出降低鐵利用，是調控血漿鐵水平的關鍵激素^[18]。鐵調素水平主要受炎癥等因素 影響^[17]。

3.2" 鐵缺乏對心力衰竭的影響

鐵缺乏癥（iron deficiency，ID）是慢性心力衰竭常見并發癥之一。心力衰竭患者合并ID的可能原因：①鐵攝入減少：胃腸道黏膜淤血、水腫導致患者食欲差，鐵攝入減少；②鐵丟失增多：長期應用抗血小板、抗凝藥物引起黏膜出血，鐵丟失增多；③造血功能受抑制：腎臟灌注不足致生成促紅細胞生成素不足，影響骨髓紅系造血；④鐵釋放障礙：心力衰竭時炎癥因子增多，鐵調素水平升高，抑制鐵吸收和釋放^[5，17]。在動物模型中，心肌細胞鐵缺乏可致線粒體改變，誘發心肌細胞凋亡，減弱心臟收縮功能^[19]。缺鐵可通過多種病理生理過程導致左心室肥厚、擴張及心肌纖維化，加快心力衰竭的進展^[20]。指南指出無論是否伴貧血，缺鐵均可導致患者運動耐量減弱、死亡風險增加。靜脈補鐵被證明可改善心力衰竭患者的預后^[5]。

3.3" 鐵缺乏定義的爭議與挑戰

目前指南將ID定義為血清鐵蛋白lt;100ng/ml或血清鐵蛋白為100～299ng/ml且轉鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，TSAT）lt;20%，但該定義來自于慢性腎臟病患者^[18，21]。在慢性心力衰竭和慢性腎臟病患者中，全身炎癥可促進鐵蛋白的生成與分泌，故將診斷鐵缺乏的鐵蛋白水平提高近10倍，但此標準缺乏骨髓染色金標準的驗證，故目前對鐵缺乏的定義仍需進一步探討^[18，21-23]。研究發現相比于鐵蛋白水平，TSATlt;20%更能識別慢性心力衰竭患者的不良預后^[24-25]。在晚期心力衰竭患者中，比較三種ID定義（指南定義、血清鐵濃度≤13μmol/L、TSATlt;20%），結果顯示以血清鐵≤13μmol/L或TSATlt;20%定義的ID均是全因死亡率、緊急心臟移植或機械循環支持的獨立預測因子，而指南定義的ID不能預測不良結局^[26]。一項薈萃分析表明低TSAT（lt;20%）可能比當前主要基于鐵蛋白定義的ID更能識別從靜脈注射鐵中獲益的患者^[27]。以鐵蛋白為主的指南定義與患者預后相關性弱，而TSATlt;20%更能識別不良預后患者，可能與其受炎癥影響較小有關。Packer等^[22]提出心力衰竭中的缺鐵分型：1型缺鐵性心力衰竭：各種原因導致全身循環鐵降低，盡管可通過犧牲造血功能、增加鐵調素減少細胞內鐵輸出代償，但長期嚴重的鐵缺失仍可導致心臟鐵耗盡和功能異常。2型缺鐵性心力衰竭：心力衰竭相關的炎癥和適應性失調引起骨骼肌胞質鐵耗竭及對缺鐵敏感度增高，導致呼吸困難和運動不耐受。3型缺鐵性心力衰竭：晚期心力衰竭各種病理生理過程如交感神經激活和其他未知機制導致心肌細胞內鐵穩態的失衡造成心臟損傷，其嚴重程度與全身鐵代謝無關，這些機制可同時作用或依次發生。

3.4 "新型鐵缺乏標志物的探索

根據Packer等的觀點，心肌鐵穩態可與全身鐵穩態不一致，傳統實驗室鐵標志物無法識別此情況，故需新型標志物。鐵調素及可溶性轉鐵蛋白受體有望成為新型鐵缺乏標志物。最新研究表明可溶性轉鐵蛋白受體能反映心力衰竭患者骨髓鐵儲存耗竭情況，并可識別3年死亡率較高的患者^[28]；聯合鐵調素及可溶性轉鐵蛋白受體可預測急性心力衰竭患者的1年全因死亡率^[29]；但相關研究較少，其價值尚需更多研究證實。

4" 炎癥與鐵缺乏的相互作用

慢性心力衰竭的炎癥狀態可刺激肝臟上調鐵調素表達，抑制鐵從腸上皮細胞、巨噬細胞等釋放，減少循環鐵；炎癥還可導致細胞內鐵穩態失調，引起細胞損害。鐵缺乏可通過誘發線粒體功能障礙釋放更多活性氧及減少腺苷三磷酸合成削弱抗氧化能力促進炎癥發展，兩者相互作用加重心力衰竭病情^[18，22]。DAPA-HF研究中部分患者使用達格列凈后出現鐵調素和鐵蛋白降低及可溶性轉鐵蛋白受體升高的類似缺鐵反應，研究者認為鈉–葡萄糖耦聯轉運體2抑制劑可通過抗炎作用降低對鐵調素和鐵蛋白的刺激，逆轉鐵利用的功能性阻滯^[30]。炎癥與鐵缺乏的相互作用機制仍需進一步研究，深入理解炎癥與鐵缺乏的相互作用可能是未來心力衰竭治療的關鍵。

5" 總結與展望

炎癥與鐵缺乏對心力衰竭發展起重要作用，深入探討其在心力衰竭中的作用機制，對預測患者預后及制定有效的干預策略具有重要意義。但仍需完善對ID的定義，進而更好地識別不良預后患者及補鐵獲益者。新興生物標志物，如可溶性轉鐵蛋白受體、鐵調素及炎癥指標為心力衰竭預后評估提供新視角。炎癥與鐵缺乏存在相互促進的關系，進一步了解其相互作用或是未來治療心力衰竭的關鍵，聯合鐵標記物和炎癥指標可能有助于提升其對預后的預測價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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（收稿日期：2025–06–17）

（修回日期：2025–08–08）

（上接第105頁）

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• 2025–04–18）

（修回日期：2025–08–14）

通信作者：帕爾哈提·吐爾遜，電子信箱：peht324@sina.cn