異位骨化的分子機制與靶向治療研究進展

[摘要] 異位骨化是一種在軟組織中形成病理性骨組織的現象，其病理特征為成熟的板層骨結構。異位骨化常見于關節置換術后、脊髓損傷、爆炸傷及遺傳性疾病等，臨床表現為疼痛、關節功能障礙及生活質量下降。由于異位骨化的病理發生機制尚未闡明，暫無有效治療方法。目前，非甾體抗炎藥和放療是異位骨化的主要預防手段。手術切除可緩解臨床癥狀，但存在復發風險。新興靶向治療展現出應用潛力，但仍需進一步臨床驗證。本文系統綜述異位骨化的病因、分子機制及治療進展，為未來研究指明方向。

[關鍵詞] 異位骨化；信號通路；炎癥微環境；靶向治療

[中圖分類號] R685；R681" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.25.029

異位骨化是指正常軟組織內形成成熟板層狀骨結構，常見于肌肉、韌帶、肌腱及關節周圍，并可導致關節運動受限甚至功能障礙^[1]。異位骨化的發病機制尚未完全闡明，但目前研究普遍認為其與創傷、手術、中樞神經系統損傷（如脊髓損傷、腦卒中）及燒傷等多種因素密切相關，涉及成骨前體細胞的異常分化、骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信號通路的激活及局部炎癥、組織微環境的調控失衡^[2-3]。異位骨化的高危人群包括嚴重創傷患者、接受骨科手術（如全髖關節置換）的個體及燒傷或神經損傷患者，其發病率因病因不同而異，通常認為與肌肉本身或受傷機制的差異有關。異位骨化可細分為2種主要形式，即獲得性和遺傳性。遺傳性異位骨化主要包括進行性骨化性纖維結構不良（fibrodysplasia ossificans progressiva，FOP）和進行性骨發育異常綜合征。異位骨化患者通常可感到局部疼痛、壓痛、腫脹和關節固定。非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）和放療可在一定程度上緩解癥狀。手術切除為根治性治療方法，但手術時機存在爭議，手術帶來的創傷也可導致疾病術后復發。因此，迫切需要了解異位骨化異常的分子機制并為異位骨化開發新的預防性治療方法。本文系統討論有關異位骨化的病理、分子機制及現有治療策略，并探討未來研究方向，以期為改善患者預后提供理論依據。

1" 病因及病理

獲得性異位骨化是最常見的異位骨化形式，被認為是異常的組織修復^[4]。遺傳性異位骨化是特定基因自發突變所致。FOP以肌肉和肌腱中大量異位骨化形成為特征，由BMP1型受體的功能性突變引起，通過受體的異常信號傳導觸發異位骨化^[5]。成熟異位骨化具有外圍骨化的區域結構，而發育異位骨化過程的特征為①初始反應階段：局部充血、水腫和炎癥反應；②軟骨形成階段：反應性纖維增殖、新生血管長入和軟骨細胞聚集，形成原發性軟骨；③骨化階段：軟骨形成后，軟骨逐漸鈣化；④成熟階段：逐漸成為成熟的骨組織。

2" 致病機制

異位骨化形成所需條件為相關骨祖細胞、信號通路異常啟動或抑制、炎癥和組織微環境。目前認為局部損傷、炎癥反應異常是異位骨化的最初病理變化^[6]。研究表明在創傷誘導的異位骨化中，調節巨噬細胞免疫反應可減少其釋放細胞因子誘導肌腱干細胞異位骨化^[7]；提示異位骨化的關鍵致病機制是骨祖細胞調控、免疫-炎癥反應、關鍵信號通路及細胞微環境（炎癥）之間的協同失調。

2.1" 骨祖細胞

異位骨化的形成存在多個細胞起源。研究表明間充質祖細胞、造血干細胞和肌肉衍生的干細胞與異常分化為軟骨細胞和成骨細胞密切相關^[8]。跟腱損傷后，肌腱源間充質干細胞向成骨細胞和成纖維細胞分化^[9]。值得注意的是，其他非穩態細胞群，如纖維細胞和滑膜/肌腱祖細胞發生異常的骨軟骨分化也可導致異位骨化的發生^[10]。Tseng等^[11]研究發現脊髓損傷后肌肉的異位骨化源自肌肉纖維型祖細胞，其中肌肉纖維型祖細胞可經歷不受控制的增殖和分化過程，形成成骨細胞。在肌肉組織損傷過程中，肌肉中的纖維/脂肪祖細胞可分化為成骨祖細胞，導致損傷部位異位骨化的形成^[12]。多來源細胞在不同途徑下分化為骨祖細胞是異位骨化發生的關鍵因素，但導致異位骨化發生的特定祖細胞仍然未知。

2.2" 信號通路

異位骨化的形成與多條信號通路相關。隨著異位骨化的不斷進展，多條信號通路之間相互協調、相互制約，共同參與異位骨化穩態的調節。BMP是高度有效的生長因子，在促進骨形成中發揮重要作用，被認為是異位骨化中的主要信號通路^[13]。Zhou等^[14]研究發現組蛋白乳酸化調控的METTL3通過增強BMP2的m⁶A甲基化促進黃韌帶的骨化進展。BMP及其下游Smad信號通路是異位骨化的核心調控機制。BMP9過表達可使骨骼肌中的Smad1/5表達水平升高，并誘導小鼠骨骼肌異位骨化，而BMP受體配體可抑制骨骼肌的異位骨化^[15]。研究表明Hedgehog信號通路通過調控肌腱源性干細胞的活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，參與大鼠異位骨化的發展過程^[16]。Cong等^[17]研究發現在FOP小鼠模型中，Hedgehog信號通路被激活，進一步證實Hedgehog信號通路可調控軟骨生成和異位骨形成。Wnt/β-連環蛋白（β-catenin）信號通路是一條保守途徑，參與多種病理過程。巨噬細胞遷移抑制因子通過介導ROS/缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）正反饋回路并激活Wnt/β-catenin信號通路促進異位骨化^[18]。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路通過與BMP信號傳導串擾或通過其他獨立機制影響異位骨化進展^[19]。在獲得性異位骨化的進程中，瘦素受體（leptin receptor，LEP-R）是軟骨形成過程所需受體之一。促血管生成素樣蛋白4（angiopoietin-like protein 4，ANGPTL4）是一種應激和禁食引起的分泌蛋白，ANGPTL4可通過LEP-R促進間充質細胞的軟骨形成和異位骨化發育^[20]。研究發現與疼痛相關的神經生長因子（nerve growth factor，NGF）可介導肌球蛋白受體激酶A表達，進而導致軸突內異常骨軟骨分化^[21]。視黃酸受體（retinoic acid receptor，RAR）信號通路的激活在小鼠肌腱衍生的間充質干細胞中促進其成骨，進而促進軟骨發育^[22]。此外Janus激酶2/信號轉導及轉錄活化因子3信號通路在肌腱衍生的干細胞的成骨分化中起重要作用^[23]。Piezo1是一種機械敏感離子通道。肌腱損傷后Piezo1表達水平升高，而抑制Piezo1表達可增強肌腱愈合并降低異位骨化^[24]。上述研究表明多條信號通路參與異位骨化的形成，但其間的相互作用報道很少，未來需進一步研究探索，為多靶點治療異位骨化提供依據。

2.3" 炎癥與組織微環境

炎癥介質是導致異位骨化發生發展的關鍵因素。炎癥介質的釋放和局部組織中信號通路的激活可誘導血管內皮細胞轉化為軟骨細胞和骨細胞，形成異位骨化。Tseng等^[25]研究表明白細胞介素（interleukin，IL）-1信號傳導可促進人和小鼠神經源性異位骨化的發育，導致肌肉中的肌纖維祖細胞鈣化和成骨相關基因Runt相關轉錄因子2（Runt-related transcription factor 2，RUNX2）表達。細胞因子、神經肽和激素都與骨代謝相關，并形成骨生長的微環境，在異位骨化的發病機制中起重要作用。由免疫細胞分泌的轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）在異位骨化形成過程中被炎癥激活。Li等^[26]研究發現糖皮質激素也可促進異位骨化形成，其中TGF-β1在纖維/脂肪祖細胞中的下調引發肌肉異位骨化。巨噬細胞作為免疫系統的關鍵元素，通過動態極化狀態（促炎M1和抗炎M2表型）及不同細胞因子的分泌在異位骨化不同階段發揮作用^[27]。波爾定（Boldine）通過調控TGF-β/Smad信號通路抑制M2型巨噬細胞浸潤及骨髓間充質干細胞成骨分化，減輕創傷或手術后異位骨化的形成^[28]。局部代謝在異位骨化進展中也起重要作用。局部損傷部位缺氧、細胞損傷和氧化應激均是早期異位骨化的特征。HIF-1α是氧化應激的分子標志物。在低氧條件下，大量HIF-1α被肥大細胞分泌。氯化鈷可誘導成纖維細胞缺氧，成骨因子BMP2表達水平升高，進而導致鼓膜硬化^[29]。盡管目前研究已證實炎癥反應及組織微環境失調在異位骨化進展中起關鍵調節作用，但其形成的核心分子機制尚未完全闡明，這導致包括預防性治療措施在內的臨床干預手段仍十分有限。

3" 常規干預

異位骨化的病因和潛在致病機制尚未明晰，學者對其預防和治療管理方案尚無共識。NSAID和雙膦酸鹽通常被視作異位骨化的主要防治方法。選擇性環氧合酶-2抑制劑塞來昔布被認為是一種有效的藥物，可預防高風險患者手術后異位骨化^[30]。放療也可用于異位骨化的預防。研究表明低劑量放療可有效預防異位骨化，但其致癌風險限制其廣泛應用^[31]。手術切除是目前唯一治療獲得性異位骨化的有效方式，但手術最佳時機仍存在爭議。過早手術可導致異位骨化復發，而過晚手術則影響關節功能。藥物、放療及手術治療僅改善患者癥狀，不能從根本上逆轉或延緩異位骨化的發生發展。

4" 新興療法

藥物治療和手術可減輕異位骨化患者的癥狀，但不能從根本上延緩或逆轉異位骨化進展。因此，在細胞和遺傳水平上通過靶向致病分子信號通路探索新的潛在藥物具有重要意義與臨床價值。

4.1" BMP/Smad信號通路抑制劑

BMP在成骨分化和軟骨成熟過程中起重要作用。調控BMP信號通路是延緩或逆轉異位骨化的關鍵因素。LDN-212854是一種新型的BMP抑制劑，可有效抑制BMP/Smad1通路，減輕損傷依賴性肌內和自發韌帶異位骨化中的進展^[32]。RK-71807是一種新型合成化合物，與LDN-212854相比，其具有更好的口服生物利用度，可抑制BMP/Smad1信號通路，對治療異位骨化顯示出新優勢^[33]。RK783是一種抑制BMP1型受體激酶的小分子，可用于治療FOP。RK783可抑制BMP-Smad1/5/9信號傳導，進而抑制免疫細胞浸潤和纖維/脂肪祖細胞分化，防止異位軟骨和肌肉異位骨化的形成^[34]。Wang等^[35]研究證實達沙替尼和槲皮素的鼻溶性組合藥物可抑制BMP信號傳導，并改善FOP患者的異位骨化進展。上述研究表明抑制BMP/Smad信號通路是治療異位骨化的潛在策略。

4.2" Hedgehog信號通路抑制劑

Hedgehog信號傳導在骨發育和穩態、胚胎發育中起重要作用^[36]。研究證實Hedgehog信號通路與異位骨化進展密切相關^[37]。Hedgehog信號通路抑制劑將是一種可用于治療異位骨化的新藥物。Gant58靶向Hedgehog信號通路可顯著抑制大鼠肌腱衍生干細胞的成骨分化，減少異位骨化的形成。JQ1可顯著抑制Hedgehog靶基因轉錄，抑制異位骨化的發生，JQ1在跟腱穿刺小鼠模型中可改善異位骨化^[38]。研發Hedgehog信號通路抑制劑是臨床治療異位骨化有前途的策略之一。

4.3" Wnt/β-catenin信號通路抑制劑

Wnt/β-catenin信號通路在骨代謝中起重要作用。Wnt/β-catenin信號通路可通過增加成骨相關基因Runx2的表達促進軟骨細胞的成熟和成骨細胞的分化，導致異位骨化發生發展。Dickkopf相關蛋白1（Dickkopf-1，Dkk1）是Wnt/β-catenin信號通路拮抗劑。Dong等^[39]研究發現后縱韌帶骨化患者的血清Dkk1水平較低。進一步研究證實Dkk1激活可抑制Wnt途徑，進而抑制后縱韌帶骨化的韌帶細胞增殖、存活和成骨分化。綜上，使用Dkk1激活劑靶向Wnt途徑為治療后縱韌帶骨化提供潛在治療策略。

4.4" mTOR信號通路抑制劑

越來越多的證據表明mTOR信號傳導與病理異位骨化形成有關。mTOR對正常骨形成至關重要。mTOR信號通路激活可促進成骨細胞分化，有效抑制成骨。Fu等^[40]研究證實哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）信號在異位骨化的早期階段被激活，在跟腱損傷后立即使用mTORC1特異性抑制劑可抑制異位骨化的形成。Mao等^[41]研究發現過度活躍的胰島素樣生長因子-1參與小鼠異位骨化進展，而雷帕霉素可抑制mTOR信號減少胰島素樣生長因子-1的生成，進而減少異位骨形成。

4.5 "其他信號通路抑制劑

靶向抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路、核因子κB信號傳導也可防止異位骨化。在異位骨化大鼠模型中，LY294002通過抑制磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信號通路顯著減少肌腱異位骨化^[42]。帕羅伐汀可抑制骨髓間充質干細胞內的核因子κB信號傳導途徑，防止異位骨化^[43]。

5" 小結與展望

異位骨化的發生涉及多種起源干細胞的異常分化、炎癥、信號通路異常激活及免疫穩態失調。盡管現有治療手段（如藥物、放療和手術）可在一定程度上緩解異位骨化癥狀，但療效并不令人滿意，且存在一定的不良反應。組織工程技術在異位骨化的輔助處理中表現出前所未有的價值。研究證實一種基于膠原蛋白雜交肽修飾的聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米顆粒遞送系統可實現雷帕霉素的靶向遞送，該遞送系統可特異性識別病理肌腱中的膠原蛋白，實驗證實其可在異位骨化小鼠模型中有效抑制異位骨化進程^[44]。值得注意的是，多種小分子信號通路抑制劑通過不同分子機制延緩異位骨化進展，為臨床轉化研究提供理論依據。未來研究應結合蛋白質組學和單細胞測序技術，進一步揭示異位骨化的分子機制，為臨床治療提供新的思路和靶點。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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• 2025–04–18）

（修回日期：2025–08–13）

通信作者：成鵬，電子信箱：chengpeng0508@126.com