血清DAPK1與T-tau蛋白在T2DM認知障礙中的相關性研究

[摘要] 目的 探討血清死亡相關蛋白激酶1（death-associated protein kinase 1，DAPK1）和總tau蛋白（total tau protein，T-tau蛋白）水平與2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者認知功能障礙的關系。方法 選取2024年5月至2025年1月于徐州醫科大學附屬醫院診治的T2DM患者178例，根據患者是否存在認知功能障礙分為認知功能障礙組（88例）和對照組（90例），認知功能障礙組患者基于蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評分進一步被分為重度組（MoCA評分lt;10分，24例）、中度組（10分≤MoCA評分≤17分，31例）和輕度組（18分≤MoCA評分lt;26分，33例）。采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清DAPK1和T-tau蛋白水平，采用Logistic回歸分析危險因素。Spearman相關分析評估T-tau蛋白、DAPK1與認知功能障礙嚴重程度的相關性。結果 認知功能障礙組患者的年齡、糖尿病病程、高脂血癥占比、空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白、T-tau蛋白、DAPK1均顯著高于對照組，教育水平顯著低于對照組（Plt;0.05）。Logistic回歸分析顯示，糖尿病病程、T-tau蛋白、DAPK1、糖化血紅蛋白均為T2DM患者認知功能障礙的獨立危險因素（Plt;0.05）。重度組患者的T-tau蛋白和DAPK1均顯著高于輕度組和中度組（Plt;0.001）。Spearman相關分析顯示DAPK1和T-tau蛋白與認知功能障礙嚴重程度呈正相關（Plt;0.05）。結論 糖尿病病程、糖化血紅蛋白、DAPK1和T-tau蛋白均是T2DM患者認知功能障礙的獨立危險因素，DAPK1和T-tau蛋白水平與認知功能障礙嚴重程度相關，可作為風險評估的潛在標志物。

[關鍵詞] 2型糖尿病；認知功能障礙；死亡相關蛋白激酶1；總tau蛋白；相關性

[中圖分類號] R587.1；R741.02" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.25.008

Correlation between serum DAPK1 and T-tau protein levels and cognitive impairment in patients with T2DM

MO Xianyang1， GUO Yiting2， WANG Nan1， YING Changjiang3

1.The First Clinical Medical College， Xuzhou Medical University， Xuzhou 221000， Jiangsu， China; 2.Clinical Medical College of Bengbu Medical University， Bengbu 233030， Anhui， China; 3.Department of Endocrinology， the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Xuzhou 221000， Jiangsu， China

[Abstract] Objective To explore the relationship between the levels of serum death-associated protein kinase 1 （DAPK1） and total tau （T-tau） protein and cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Methods A total of 178 patients with T2DM who were diagnosed and treated at the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from May 2024 to January 2025 were selected. According to whether the patients had cognitive dysfunction， they were divided into cognitive dysfunction group （88 cases） and control group （90 cases）. Based on Montreal cognitive assessment （MoCA） score， patients with cognitive dysfunction were further divided into severe group （MoCA score lt; 10 points， 24 cases）; moderate group （10 points ≤MoCA score ≤17 points， 31 cases）， and mild group （18 points ≤MoCA score lt;26 points， 33 cases）. The levels of serum DAPK1 and T-tau proteins were detected by enzyme-linked immunosorbent assay， and the risk factors were analyzed by Logistic regression. Spearman correlation analysis was used to evaluate the correlation between T-tau protein， DAPK1 and the severity of cognitive dysfunction. Results The age， duration of diabetes mellitus， proportion of hyperlipidemia， fasting blood glucose， 2-hour postprandial blood glucose， glycated hemoglobin， T-tau protein， and DAPK1 of patients in cognitive dysfunction group were significantly higher than those in control group， while the educational level was significantly lower than that in control group （Plt;0.05）. Logistic regression analysis showed that the duration of diabetes mellitus， T-tau protein， DAPK1， and glycated hemoglobin were all independent risk factors for cognitive dysfunction in patients with T2DM （Plt;0.05）. The T-tau protein and DAPK1 of patients in severe group were significantly higher than those in mild group and moderate group （Plt;0.001）. Spearman correlation analysis showed that DAPK1 and T-tau proteins were positively correlated with severity of cognitive dysfunction （Plt;0.05）. Conclusion The duration of diabetes mellitus， glycated hemoglobin， DAPK1 and T-tau protein are all independent risk factors for cognitive dysfunction in patients with T2DM. The levels of DAPK1 and T-tau protein are related to the severity of cognitive dysfunction and can be used as potential markers for risk assessment.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus; Cognitive impairment; Death-associated protein kinase 1; Total tau protein; Correlation

隨著全球人口老齡化及生活方式的變化，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患病率逐年上升，已成為全球公共衛生的重大挑戰之一。2018—2019年，中國糖尿病患病率為12.4%，其中90%為T2DM患者^[1]。T2DM易誘發多種慢性并發癥，其發生認知功能障礙的風險是非糖尿病人群的1.21～2.38倍，但關于T2DM認知功能障礙的病理機制尚未完全闡明^[2]。近年來，死亡相關蛋白激酶1（death- associated protein kinase 1，DAPK1）作為一種重要的凋亡調控因子逐漸引起研究者的廣泛關注^[3]。動物研究表明DAPK1在細胞凋亡、神經炎癥及代謝調控等多個生物學過程中發揮重要作用^[4]。糖尿病認知功能障礙可能與慢性炎癥、氧化應激及神經元損傷等相關，提示DAPK1可能在T2DM相關認知功能障礙的發生和發展中起重要作用^[5]。總tau蛋白（total tau protein，T-tau蛋白）是中樞神經系統內重要的微管相關蛋白，其異常磷酸化和聚集形成神經纖維纏結，破壞神經細胞內部的運輸系統，導致神經元功能障礙，被視為認知功能障礙等神經退行性疾病的病理特征^[6]。研究表明T-tau蛋白異常磷酸化與認知功能障礙密切相關，提示T-tau蛋白可能在糖尿病引起的認知功能障礙中扮演關鍵角色^[7-8]。同時，有研究顯示DAPK1的異常上調可導致T-tau蛋白累積，構成認知功能障礙等神經退行性疾病的分子基礎，而靶向抑制DAPK1活性可阻斷這一級聯反應^[9]。本研究擬探討T2DM患者認知功能障礙與血清DAPK1和T-tau蛋白水平的相關性，以期為臨床干預提供依據。

1 "資料與方法

1.1" 一般資料

選取2024年5月至2025年1月于徐州醫科大學附屬醫院診治的T2DM患者178例。納入標準：①符合T2DM診斷標準^[10]；②臨床資料完整；③年齡gt;18歲；④自愿參與并簽署知情同意書。排除標準：①合并腦部惡性腫瘤、腦卒中、高血壓、硬膜外血腫、腦組織嚴重感染等可能導致認知功能障礙的疾病或顱腦手術史；②長期使用免疫抑制藥物、抗膽堿能藥物、鎮靜催眠藥及抗精神病藥物等；③有吸毒史或酒精依賴史；④合并嚴重的心、肝、腎等臟器功能障礙；⑤近3個月內并發糖尿病酮癥酸中毒、高滲高血糖綜合征、乳酸酸中毒或嚴重低血糖者。根據患者是否存在認知功能障礙，將其分為認知功能障礙組（88例）和對照組（90例）。本研究經徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會批準（倫理審批號：XYFY2024-KL240-01）。

1.2" 認知功能障礙及嚴重程度判定

采用蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）對患者的認知功能進行評估，并根據MoCA評分判斷認知功能障礙的嚴重程度^[11]。該量表涵蓋注意力、執行功能、記憶力、語言功能、視空間、抽象思維、計算力和定向力8個認知領域，滿分30分。MoCA評分lt;26分為認知功能障礙，≥26分為正常。根據MoCA評分，認知功能障礙患者進一步被分為重度組（MoCA評分lt;10分，24例）、中度組（10分≤MoCA評分≤17分，31例）和輕度組（18分≤MoCA評分lt;26分，33例）^[12]。

1.3" DAPK1、T-tau蛋白檢測方法

清晨采集患者空腹肘靜脈血5ml，置于血清分離管中，室溫下靜置2h，隨后3500轉/min離心15min，取上清液，存儲在–80℃冰箱中備用。采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清DAPK1和T-tau蛋白水平，檢測步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4" 觀察指標

收集患者的一般臨床資料及相關檢驗指標，主要包括性別、年齡、糖尿病病程、既往病史（高血壓、高脂血癥、冠心病）、教育程度、體質量指數（body mass index，BMI）、空腹血糖、餐后1h血糖、餐后2h血糖、空腹胰島素、餐后1h胰島素、餐后2h胰島素、糖化血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、促甲狀腺激素等。

1.5" 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件對數據進行統計分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（"）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析（F檢驗），組間兩兩比較使用LSD法并進行Bonferroni校正；不符合正態分布的計量資料以中位數（四分位數間距）[M（Q₁，Q₃）]表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗，組間兩兩比較使用Nemenyi法并進行Bonferroni校正。計數資料以例數（百分率）[n（%）]表示，比較采用χ²檢驗或Fisher確切概率法。Spearman相關分析評估T-tau蛋白、DAPK1與認知功能障礙嚴重程度的相關性。Logistic回歸分析探討認知功能障礙的影響因素。Plt;0.05為差異有統計學意義。

2" 結果

2.1" 認知功能障礙組與對照組患者的臨床資料比較

認知功能障礙組患者的年齡、糖尿病病程、高脂血癥占比、空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血紅蛋白均顯著高于對照組，教育水平顯著低于對照組（Plt;0.05）。其余指標兩組患者比較差異均無統計學意義（Pgt;0.05），見表1。

2.2" 認知功能障礙組與對照組患者的T-tau蛋白、DAPK1比較

認知功能障礙組患者的T-tau蛋白和DAPK1均顯著高于對照組（Plt;0.001），見表2。

2.3" 影響認知功能障礙的Logistic回歸分析

Logistic回歸分析顯示，糖尿病病程、T-tau蛋白、DAPK1、糖化血紅蛋白均為T2DM認知功能障礙的獨立危險因素（Plt;0.05），見表3。

2.4" 不同程度認知功能障礙患者的T-tau蛋白、DAPK1比較

重度組患者的T-tau蛋白和DAPK1均顯著高于輕度組和中度組（Plt;0.001），見表4。

2.5" T-tau蛋白、DAPK1與認知功能障礙程度的相關性分析

Spearman相關分析顯示，T-tau蛋白（r=0.411，Plt;0.05）和DAPK1（r=0.618，Plt;0.05）與認知功能障礙程度均呈正相關。

3 "討論

本研究發現T2DM認知功能障礙患者的DAPK1和T-tau蛋白水平顯著升高，且兩者與認知功能障礙程度呈正相關。DAPK1作為凋亡調控的關鍵酶可通過激活神經炎癥和代謝紊亂相關途徑，加劇神經元損傷^[13]；而T-tau蛋白的異常累積則與微管穩定性破壞及突觸功能障礙密切相關^[14]。二者在T2DM患者認知功能障礙的發生、發展中發揮重要作用，為進一步闡明其病理機制提供新的研究方向。

本研究中，血清DAPK1水平與認知功能障礙程度呈正相關，且為發生認知功能障礙的獨立危險因素。DAPK1是一種參與細胞凋亡、神經退行性病變和應激反應的激酶^[9]。研究表明DAPK1通過磷酸化N-甲基-D-天冬氨酸受體2B亞基導致病理性鈣內流，激活凋亡酶級聯反應，觸發神經元凋亡；通過激活p53線粒體凋亡通路直接驅動細胞死亡，同時通過p53/核因子κB軸間接促進神經炎癥，進而引起認知功能衰退^[4]。近期研究發現DAPK1在糖尿病小鼠模型中表達顯著升高，與神經元損傷和認知功能障礙密切相關，支持本研究中DAPK1作為糖尿病認知功能障礙潛在生物標志物的結論^[15]。T2DM患者血清DAPK1水平的升高與認知功能的下降密切相關，與既往研究結果一致^[16-17]。血糖的長期波動可通過激活DAPK1通路，導致神經細胞損傷和死亡，加劇認知功能的衰退^[18]。DAPK1或可成為T2DM相關認知功能障礙的一個重要生物標志物，并為糖尿病患者認知功能的早期干預提供新的靶點。

本研究發現血清T-tau蛋白水平與認知功能障礙嚴重程度呈正相關。T-tau蛋白是神經元微管系統的重要組成部分，特別是在阿爾茨海默病等神經退行性疾病中尤為重要，T-tau蛋白過度磷酸化通過破壞微管穩定性和誘導神經纖維纏結形成，導致突觸運輸障礙、結構損傷及炎癥反應，最終引發認知衰退^[19]。研究證實T-tau蛋白水平升高與認知功能障礙的發生具有強相關性^[20]；提示T-tau蛋白不僅與阿爾茨海默病的發生密切相關，也可能在T2DM相關認知功能障礙中發揮重要作用。研究表明DAPK1可通過激活絲裂原活化蛋白激酶信號通路調控T-tau蛋白的異常磷酸化，加劇神經元損傷^[15，21]。這提示DAPK1與T-tau蛋白的交互作用可能是糖尿病認知功能障礙的重要病理基礎，未來可通過靶向此路徑探討干預策略。

除DAPK1和T-tau蛋白外，糖尿病病程和糖化血紅蛋白也是T2DM認知功能障礙的獨立危險因素。慢性高血糖及代謝紊亂可通過血管損傷和神經病變加劇認知功能衰退^[22-23]。研究顯示糖化血紅蛋白水平與T2DM認知功能障礙危險因素有明顯關系^[24]。糖化血紅蛋白水平對血糖控制水平的檢測特異性較高，可提升對糖尿病程度診斷的敏感度，從而判斷由血糖升高導致的認知功能障礙^[25]。因此，在糖尿病患者的臨床管理中，控制上述危險因素可能是預防認知功能下降的重要策略。

未來的研究應著重探討DAPK1和T-tau蛋白對T2DM認知功能障礙的具體作用機制，兩者如何通過細胞凋亡、神經炎癥或氧化應激等途徑影響神經系統。此外，考慮到血清DAPK1和T-tau蛋白可能具有較高的臨床實用價值，可進一步探討二者作為生物標志物在糖尿病患者認知功能評估中的應用前景。同時，研究是否可通過針對DAPK1和T-tau蛋白的干預手段改善糖尿病患者的認知功能，也將是一個值得關注的重要方向。

綜上，血清DAPK1和T-tau蛋白水平與T2DM患者認知功能障礙密切相關，且與認知功能障礙嚴重程度密切相關，二者可能通過協同作用共同促進認知功能衰退。DAPK1和T-tau蛋白可為糖尿病患者認知功能障礙早期篩查和干預提供新的靶點。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1]"" WANG L， PENG W， ZHAO Z， et al. Prevalence and treatment of diabetes in China， 2013-2018[J]. JAMA， 2021， 326（24）： 2498–2506.

[2]"" TOMIC D， SHAW J E， MAGLIANO D J. The burden and risks of emerging complications of diabetes mellitus[J]. Nat Rev Endocrinol， 2022， 18（9）： 525–539.

[3]"" ZHANG T， KIM B M， LEE T H. Death-associated protein kinase 1 as a therapeutic target for Alzheimer’s disease[J]. Transl Neurodegener， 2024， 13（1）： 4.

[4]"" KHAN Z A， SUMSUZZMAN D M， CHOI J， et al. Neurodegenerative effect of DAPK1 after cerebral hypoxia-ischemia is associated with its post-transcriptional and signal transduction regulations： A systematic review and Meta-analysis[J]. Ageing Res Rev， 2022， 76： 101593.

[5]"" ZHOU X， ZHU Y， GAO L， et al. Binding of RAGE and RIPK1 induces cognitive deficits in chronic hyperglycemia- derived neuroinflammation[J]. CNS Neurosci Ther， 2024， 30（3）： e14449.

[6]"" GAIKWAD S， PUANGMALAI N， SONAWANE M， et al. Nasal tau immunotherapy clears intracellular tau pathology and improves cognitive functions in aged tauopathy mice[J]. Sci Transl Med， 2024， 16（754）： eadj5958.

[7]"" 劉涵， 侯新國， 陳麗. 關于2型糖尿病患者認知功能障礙機制的研究進展[J]. 中華糖尿病雜志， 2021， 13（7）： 737–739.

[8]"" ZILLIOX L A， CHADRASEKARAN K， KWAN J Y， "et al. Diabetes and cognitive impairment[J]. Curr Diab Rep， 2016， 16（9）： 87.

[9]"" KIM B M， YOU M H， CHEN C H， et al. Death- associated protein kinase 1 has a critical role in aberrant tau protein regulation and function[J]. Cell Death Dis， 2014， 5（5）： e1237.

[10] 中華醫學會糖尿病學分會. 中國2型糖尿病防治指南（2020年版）[J]. 中華糖尿病雜志， 2021， 13（4）： 315–409.

[11] 張煜， 董金霞， 李青， 等. 老年帕金森病患者血清Aβ1- 42、EGF和Hcy水平與認知功能障礙及疾病嚴重程度的關系及其預測價值分析[J]. 現代生物醫學進展， 2022， 22（11）： 2186–2190.

[12] SIQUEIRA G S A， HAGEMANN P M S， COELHO D S， et al. Can MoCA and MMSE be interchangeable cognitive screening tools？ A systematic review[J]. Gerontologist， 2019， 59（6）： e743–e763.

[13] MAO R， ZONG N， HU Y， et al. Neuronal death mechanisms and therapeutic strategy in ischemic stroke[J]. Neurosci Bull， 2022， 38（10）： 1229–1247.

[14] AYYUBOVA G. Dysfunctional microglia and tau pathology in Alzheimer’s disease[J]. Rev Neurosci， 2022， 34（4）： 443–458.

[15] ZHANG X， FAN L， YANG L， et al. DAPK1 mediates cognitive dysfunction and neuronal apoptosis in PSD rats through the ERK/CREB/BDNF signaling pathway[J]. Behav Brain Res， 2024， 471： 115064.

[16] """"""" 江振洲， 徐登球， 楊航， 等. 藥物作用靶點研究進展[J]. 藥學進展， 2018， 42（11）： 838–859.

[17] NOORI T， SHIROOIE S， SUREDA A， et al. Regulation of DAPK1 by natural products： An important target in treatment of stroke[J]. Neurochem Res， 2022， 47（8）： 2142–2157.

[18] LIU Y， GUO W， HONG S L. Aerobic exercise mitigates hippocampal neuronal apoptosis by regulating DAPK1/ CDKN2A/REDD1/FoXO1/FasL signaling pathway in D-galactose-induced aging mice[J]. FASEB J， 2023， 37（10）： e23205.

[19] EDWARDS A L， COLLINS J A， JUNGE C， et al. Exploratory tau biomarker results from a multiple ascending-dose study of BIIB080 in Alzheimer disease： A randomized clinical trial[J]. JAMA Neurol， 2023， 80（12）： 1344–1352.

[20] LEE Y J， LIN S Y， PENG S W， et al. Predictive utility of plasma amyloid and tau for cognitive decline in cognitively normal adults[J]. J Prev Alzheimers Dis， 2023， 10（2）： 178–185.

[21] WEN Q， WITTENS M M J， ENGELBORGHS S， et al. Beyond CSF and neuroimaging assessment： Evaluating plasma miR-145-5p as a potential biomarker for mild cognitive impairment and Alzheimer’s disease[J]. ACS Chem Neurosci， 2024， 15（5）： 1042–1054.

[22] ELSHARKAWY R E， ABDEL AZIM G S， OSMAN M A， et al. Peripheral polyneuropathy and cognitive impairment in type Ⅱ diabetes mellitus[J]. Neuropsychiatr Dis Treat， 2021， 17： 627–635.

[23] PALOMO-OSUNA J， DE SOLA H， DUE?AS M， et al. Cognitive function in diabetic persons with peripheral neuropathy： A systematic review and Meta-analysis[J]. Expert Rev Neurother， 2022， 22（3）： 269–281.

[24] ZHANG J P， WANG N， XING X Y， et al. Efficacy of acarbose and metformin in newly diagnosed type 2 diabetes patients stratified by HbA1c levels[J]. J Diabetes， 2016， 8（4）： 559–567.

[25] SUN L， DIAO X， GANG X， et al. Risk factors for cognitive impairment in patients with type 2 diabetes[J]. J Diabetes Res， 2020， 2020： 4591938.

（收稿日期：2025–03–27）

（修回日期：2025–07–29）

通信作者：應長江，電子信箱：ycj321651@163.com