中西醫(yī)診療胃腸惡性腫瘤化療后骨髓抑制的研究進(jìn)展

[摘要] 胃腸惡性腫瘤的發(fā)病率較高，確診時(shí)往往已是中晚期。化療是胃腸惡性腫瘤的主要治療方法之一，但化療易導(dǎo)致骨髓抑制，加重患者病情。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療有效，但維持時(shí)間短，且用藥不良反應(yīng)等不可避免。中醫(yī)藥治療可減輕化療后骨髓抑制、減少西藥使用、提高患者生活質(zhì)量。本文從西醫(yī)機(jī)制、診斷、治療及中醫(yī)病機(jī)、臨床研究等歸納胃腸惡性腫瘤化療后骨髓抑制的中西醫(yī)研究進(jìn)展，以期為治療和研究胃腸惡性腫瘤化療后骨髓抑制提供思路。

[關(guān)鍵詞] 胃腸惡性腫瘤；化療；骨髓抑制；中西醫(yī)

[中圖分類號] R735" """"[文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.25.032

胃腸惡性腫瘤包括胃癌和結(jié)直腸癌。2022年中國惡性腫瘤統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，結(jié)直腸癌新發(fā)病例數(shù)位居惡性腫瘤第2位，死亡病例數(shù)居惡性腫瘤第4位；胃癌死亡病例數(shù)居惡性腫瘤第3位^[1]。胃腸惡性腫瘤起病隱匿，早期癥狀不明顯，患者確診時(shí)多發(fā)展至中晚期。化療可延長胃腸惡性腫瘤患者的生存期，但化療藥物亦可損害機(jī)體正常細(xì)胞，包括骨髓。

化療后骨髓抑制（chemotherapy-induced myelo- suppression，CIM）表現(xiàn)為血液中血細(xì)胞減少，出現(xiàn)感染、出血、貧血等情況，可延誤化療進(jìn)程，甚至危及患者生命。結(jié)直腸癌CIM的發(fā)生與化療方案及患者腸道菌群變化、血清中外泌體微RNA（microRNA，miRNA）-122-5p表達(dá)水平等相關(guān)^[2-3]。根據(jù)腫瘤患者中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（febrile neutropenia，F(xiàn)N）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可將化療方案分為高危、中危和低危3種類型。奧沙利鉑+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣的化療方案為結(jié)直腸癌的中高危化療方案；順鉑+伊立替康為胃癌的中高危化療方案^[4]。與奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧相比，奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱更易致胃癌患者發(fā)生CIM^[5]。西醫(yī)治療CIM主要使用粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）、重組人促紅細(xì)胞生成素（recombinant human erythropoietin，rhEPO）、重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）和重組人白細(xì)胞介素-11（recombinant human interleukin- 11，rhIL-11）等。西醫(yī)雖可有效調(diào)節(jié)骨髓造血，但存在維持時(shí)間短、刺激骨髓和不良反應(yīng)多等缺點(diǎn)^[6]。中醫(yī)藥可降低CIM發(fā)生率、緩解其嚴(yán)重程度，綜合改善患者癥狀^[7]。

1 "西醫(yī)診療

1.1 "CIM的機(jī)制

骨髓由造血細(xì)胞和造血微環(huán)境組成。在基因精準(zhǔn)調(diào)控下，造血細(xì)胞和造血微環(huán)境協(xié)同完成骨髓造血^[8]。CIM的發(fā)生涉及多種機(jī)制，包括造血細(xì)胞損傷和造血微環(huán)境損傷兩方面。造血細(xì)胞損傷包括造血細(xì)胞衰老和凋亡，機(jī)制涉及基因異常表達(dá)、細(xì)胞周期停滯、氧化損傷和細(xì)胞因子作用等。造血微環(huán)境損傷涉及多種復(fù)雜機(jī)制，包括骨髓造血組織形態(tài)結(jié)構(gòu)改變、細(xì)胞因子穩(wěn)態(tài)破壞和信號通路異常等^[9-11]。另有研究認(rèn)為CIM與交感神經(jīng)損傷有關(guān)^[12]。

1.2 "CIM的診斷與分級

CIM的診斷：外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）lt;4.0×10⁹/L，中性粒細(xì)胞絕對值（absolute neutrophil count，ANC）lt;2.0×10⁹/L，血小板（platelet，PLT）lt;100×10⁹/L，血紅蛋白（hemoglobin，Hb）低于正常范圍（成年男性：120～160g/L，成年女性：110～150g/L）^[13-14]。CIM的分級見表1。

1.3 "CIM的西醫(yī)治療

1.3.1 "ANC減少的治療 "當(dāng)前CIM治療常用藥物是G-CSF，包括短效重組人粒細(xì)胞刺激因子（recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，rhG-CSF）和長效聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（peglated recombinant human granulocyte colony-stimulating factor，PEG-rhG-CSF），其可刺激造血祖細(xì)胞分化為中性粒細(xì)胞^[15-16]。

G-CSF的使用分為預(yù)防性和治療性兩種。預(yù)防性使用針對出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少或保證化療完整進(jìn)行的患者，分為一級和二級預(yù)防。一級預(yù)防針對首次使用骨髓抑制化療藥物的患者，包括應(yīng)用高危、中危化療方案，且合并≥1個(gè)自身危險(xiǎn)因素、劑量密集化療、根治或輔助性目的的患者；二級預(yù)防針對有化療經(jīng)歷的患者，若上次化療未使用G-CSF而出現(xiàn)FN或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少性事件，此次化療應(yīng)預(yù)防性使用G-CSF。無上述指征而預(yù)防性使用G-CSF不推薦，因?yàn)榭稍黾硬槐匾某杀竞蜐撛诓涣挤磻?yīng)風(fēng)險(xiǎn)^[17]。治療性使用針對已出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少且確診為FN的患者。分為3種情況：①預(yù)防性使用過PEG-rhG-CSF，不建議使用rhG-CSF，考慮調(diào)整化療方案；②預(yù)防性使用過rhG-CSF，可繼續(xù)使用rhG-CSF；③未預(yù)防性使用過rhG-CSF且伴感染風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可使用rhG-CSF^[18]。

1.3.2 "PLT減少的治療 "化療誘導(dǎo)的血小板減少癥（chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）的治療方法包括PLT輸注及使用rhTPO、rhIL-11和血小板生成素受體激動劑（thrombopoietin receptor agonist，TPO?RA）等促PLT生長因子。PLT輸注主要用于嚴(yán)重PLT減少。rhTPO可促進(jìn)巨核細(xì)胞復(fù)制、分化為PLT^[19]。TPO-RA可通過刺激血小板生成素受體促進(jìn)PLT生成^[20-21]。IL-11可刺激造血干細(xì)胞和巨核細(xì)胞祖細(xì)胞增殖，促進(jìn)PLT生成^[22]。

根據(jù)患者是否出血，將PLT減少的治療分為2種情況。①患者有出血：CIT合并世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）出血分級標(biāo)準(zhǔn)判定的2級及以上出血、CIT合并WHO出血分級標(biāo)準(zhǔn)判定的1級出血且伴高出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)根據(jù)情況給予輸注PLT、rhTPO和/或rhIL-11。②患者無出血：PLTlt;10×10⁹/L，預(yù)防性輸注PLT、rhTPO和/或rhIL-11；10×10⁹/Llt;PLTlt;75×10⁹/L，給予rhTPO和/或rhIL-11；75×10⁹/Llt;PLTlt;100×10⁹/L，可暫不干預(yù)，密切觀察。

1.3.3 "貧血的治療 "化療致貧血的治療方法主要包括輸注紅細(xì)胞、rhEPO和鐵劑。輸注紅細(xì)胞可快速改善貧血。rhEPO可促進(jìn)紅系造血祖細(xì)胞增殖，延緩一系列造血細(xì)胞凋亡^[23]。鐵元素是紅細(xì)胞生成必不可少的“原材料”。

Hblt;60g/L時(shí)，需輸血；Hb為60～70g/L時(shí)，患者無癥狀，且無高危風(fēng)險(xiǎn)，暫不輸血；患者無癥狀，但合并心、肺、腦相關(guān)疾病和/或進(jìn)行高危治療和/或Hb快速下降，需輸血；患者有癥狀，需輸血。當(dāng)Hb≤100g/L時(shí)，建議予rhEPO。當(dāng)Hb≥120g/L，建議停用rhEPO^[24]。使用rhEPO時(shí)，應(yīng)監(jiān)測Hb。補(bǔ)鐵前進(jìn)行機(jī)體鐵狀況評估。絕對性缺鐵予口服或靜脈補(bǔ)鐵；功能性缺鐵予靜脈補(bǔ)鐵^[25]。研究顯示靜脈鐵劑與rhEPO聯(lián)合使用可發(fā)揮協(xié)同作用^[26]。

除化療影響機(jī)體造血外，胃腸惡性腫瘤患者還常因慢性失血而出現(xiàn)貧血，且該類患者多行手術(shù)治療切除胃腸組織，術(shù)后易影響鐵、葉酸、維生素B₁₂等造血物質(zhì)吸收，故胃腸惡性腫瘤患者在糾正CIM的同時(shí)需要更多的支持治療。

以上治療方法雖可有效改善骨髓抑制，但存在諸多不足，如G-CSF易致骨痛、血液輸注存在輸血相關(guān)反應(yīng)、rhEPO致血栓栓塞事件等^[27]；且存在臨床指南應(yīng)用偏差，處方不足或過量，重二級預(yù)防、輕一級預(yù)防，延長患者的治療周期^[28]。

2 "中醫(yī)診療

2.1 "CIM的病機(jī)

中醫(yī)書籍中無CIM的記載，根據(jù)癥狀可將其歸入“虛勞”“髓癆”等范疇。不同醫(yī)家對CIM的認(rèn)識不同。多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為化療藥物屬于“藥毒”，進(jìn)入人體后隨氣血周流全身，在祛除病邪的同時(shí)耗傷氣血，傷及各臟腑經(jīng)絡(luò)組織，尤以骨髓明顯，髓海受損，髓不生血。《靈樞·決氣》記載“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”。正常情況下，腎中精氣和脾胃運(yùn)化生成的水谷精微，在各臟腑協(xié)同作用下，化生血液。《諸病源候論·虛勞精血出候》記載“腎藏精，精者，血之所成也”。腎臟受損，髓血不生，則機(jī)體精血不足；脾為氣血生化之源，脾臟受損，氣血生化乏源，而致氣血虧虛。總之，病位在骨髓，病性本虛標(biāo)實(shí)，主要與腎、脾關(guān)系密切，心、肝等臟腑可涉及，并可兼見血瘀、熱毒等實(shí)邪。治療原則為補(bǔ)益氣血、健脾益氣、補(bǔ)腎生髓。

2.2 "CIM的中醫(yī)治療

2.2.1 "中醫(yī)內(nèi)治臨床研究" 古方是指古醫(yī)籍中記載的方劑。古方研究以補(bǔ)益類方劑為主，以補(bǔ)益氣血、健脾補(bǔ)腎類居多。晚期結(jié)直腸癌患者脾胃虛弱，使用參苓白術(shù)散加減治療10d后，骨髓抑制發(fā)生率降低，生活質(zhì)量得以改善，胃腸道反應(yīng)發(fā)生率低^[29]。研究顯示八珍湯合龜鹿二仙膠改善結(jié)直腸癌患者CIM效果明顯^[30]。

在自擬方中，中藥以補(bǔ)氣血、健脾腎為主，部分加入活血、解毒、利濕類中藥。研究顯示當(dāng)歸、黃芪、茯苓和甘草改善結(jié)直腸癌化療不良反應(yīng)效果明顯^[31-32]。吳娜等^[33]認(rèn)為化療后不良反應(yīng)的病機(jī)為脾腎兩虛，創(chuàng)立健脾補(bǔ)腎序貫方治療結(jié)腸癌根治術(shù)后首次化療患者，結(jié)果顯示試驗(yàn)組血細(xì)胞計(jì)數(shù)下降發(fā)生率較對照組低。

中成藥成分以補(bǔ)益為主。一項(xiàng)隨機(jī)、對照、多中心臨床試驗(yàn)使用消癌平注射液治療胃癌化療患者21d后，治療組患者的PLT水平較對照組提高^[34]。其他中成藥包括康萊特注射液、鴉膽子油乳注射液、復(fù)方苦參注射液、參芪扶正注射液等^[35-38]；鴉膽子油乳注射液可降低血小板減少癥發(fā)生率，康萊特注射液可降低血紅蛋白減少癥發(fā)生率^[39]；參芪扶正注射液可顯著改善白細(xì)胞減少癥的效果^[40]。

2.2.2 "中醫(yī)外治臨床研究 "研究表明中醫(yī)外治可改善CIM^[41]。但目前中醫(yī)外治胃腸惡性腫瘤CIM的臨床研究以針灸和外治聯(lián)合湯劑研究較多。胃腸惡性腫瘤CIM的治療原則以補(bǔ)益氣血、健脾補(bǔ)腎、扶正抗癌為主，足三里、關(guān)元、氣海、三陰交、神闕、脾俞和腎俞是常選穴位。一項(xiàng)多中心、平行隨機(jī)臨床試驗(yàn)用電針治療胃癌化療患者，結(jié)果顯示與對照組相比，CIM的3、4級WBC和ANC減少發(fā)生率降低^[42]。雷火灸聯(lián)合利可君片治療大腸癌CIM患者，與單獨(dú)使用利可君片組比較，觀察組血細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著增加^[43]。在一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中，給予Ⅲ、Ⅳ期脾腎虧虛大腸癌化療患者龜鹿二仙膠巴布劑神闕穴貼敷治療14d后，與安慰劑組比較，治療組患者粒細(xì)胞下降程度減輕，生活質(zhì)量明顯改善^[44]。隔姜灸聯(lián)合三紅益氣湯治療結(jié)直腸腺癌化療患者，與對照組相比，治療組骨髓抑制程度和胃腸道不良反應(yīng)均較輕^[45]。孫立等^[46]開展前瞻性隨機(jī)對照研究，將胃腺癌化療患者分為A組（常規(guī)治療）、B組（常規(guī)治療+穴位注射）、C組（常規(guī)治療+艾灸）和D組（穴位注射+艾灸），結(jié)果顯示B、C、D組患者骨髓抑制的發(fā)生率較低且嚴(yán)重程度較輕，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生少，D組效果更佳。

2.2.3 "中醫(yī)治療機(jī)制研究 "目前，胃腸惡性腫瘤CIM的機(jī)制探討多聚焦于促進(jìn)造血細(xì)胞增殖、抑制凋亡和改善造血微環(huán)境，包括抑制凋亡基因表達(dá)、促進(jìn)DNA修復(fù)、調(diào)節(jié)造血細(xì)胞增殖周期、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和信號通路等。研究顯示中草藥治療結(jié)直腸癌的靶點(diǎn)集中于細(xì)胞轉(zhuǎn)錄、凋亡和細(xì)胞因子，涉及多條信號通路^[47]。

3 "小結(jié)

當(dāng)前胃腸惡性腫瘤CIM是化療治療中不可避免的，但西醫(yī)治療尚不能獲得滿意的診治效果。中醫(yī)治療胃腸惡性腫瘤CIM仍處于探索階段。雖然多數(shù)研究表明中醫(yī)藥對CIM有改善作用，但也有研究指出中藥并不能改善化療后血液毒性。后續(xù)研究應(yīng)從以下3點(diǎn)深入探討：①辨證分析。不同特點(diǎn)胃腸惡性腫瘤、不同時(shí)期（化療前、中、后）和不同程度骨髓抑制病因病機(jī)存在差異，應(yīng)細(xì)化不同骨髓抑制病因病機(jī)。②臨床研究。應(yīng)加強(qiáng)研究設(shè)計(jì)、探究其他治法和療法對胃腸惡性腫瘤CIM的臨床療效，同時(shí)開展不同治療方式和同一治療方式（療程、時(shí)間、刺激強(qiáng)度）療效對比研究，并在評價(jià)指標(biāo)中增加白細(xì)胞免疫功能測定。③機(jī)制研究。需借助新技術(shù)、新方法從細(xì)胞、基因、分子等水平全面探討中醫(yī)藥治療胃腸惡性腫瘤CIM的具體作用機(jī)制。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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• 2025–04–27）

（修回日期：2025–08–16）