“痰瘀同治”法治療中風的用藥規律及機制探討

[摘要] 目的 探討“痰瘀同治”在中風治療中的藥物使用規律及其關鍵成分的調控機制。方法 檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺和維普網關于中藥治療痰瘀互結證中風的相關文獻，應用Excel 2019和SPSS Modeler 18.0對納入處方的藥物性味、歸經和頻次進行統計，利用Apriori算法執行關聯規則分析和聚類分析。采用網絡藥理學方法探究核心藥對的潛在作用機制。結果 共納入中藥處方69首，涉及161味中藥，用藥總頻次902次。中藥的藥性主要為溫性、平性和寒性，藥味主要為苦、甘、辛味，歸經主要為肝經和脾經。關聯規則分析表明川芎、桃仁、膽南星、地龍、紅花、石菖蒲、茯苓之間存在較強的關聯性。其藥物組合的主要作用成分為槲皮素、沒食子酸、黃芩素、常春藤皂苷元，可通過作用于STAT3、SRC、JUN、TP53、MAPK1等基因，調控缺氧誘導因子-1、晚期糖基化終末產物/晚期糖基化終末產物受體、核因子κB、混合譜系激酶3等信號通路。結論 “痰瘀同治”法的核心藥物可通過槲皮素、沒食子酸、黃芩素、常春藤皂苷元等成分作用于多靶點、多通路而起到治療中風的作用。

[關鍵詞] 痰瘀互結；卒中；數據挖掘；網絡藥理學

[中圖分類號] R285；R255.2" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.25.015

Analysis of medication patterns and mechanisms of the“phlegm-stasis co-treatment” in the treatment of stroke

LI Xiuzhi¹， XU Jiafu¹， XIONG Wenli¹， LU Jieling¹， WEN Baoquan²， HE Yuqin²

1.Graduate School of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangzhou 510000， Guangdong， China; 2.Department of Encephalopathy， Shunde Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Foshan 528000， Guangdong， China

[Abstract] Objective To explore the medication patterns of the “phlegm-stasis co-treatment” in the treatment of stroke and the regulatory mechanisms of its key components. Methods The relevant literature on the treatment of stroke with intertwined phlegm and blood stasis pattern by traditional Chinese medicine in CNKI， Wanfang Data Knowledge Service Platform and VIP was collected. Excel 2019 and SPSS Modeler 18.0 were applied to statistically analyze the nature， taste， meridian tropism and frequency of the drugs included in the prescriptions. The Apriori algorithm was used to perform association rule analysis and cluster analysis. The potential mechanism of action of the core drug pair was explored by using the network pharmacology method. Results A total of 69 prescriptions involving 161 herbs with 902 cumulative frequency uses were included. The four natures were mainly warm， neutral and cold， the five flavors were mainly bitter， sweet and pungent. and channel tropism were mainly liver meridian and spleen meridian. The analysis of association rules indicates that there was a strong correlation among chuanxiong， Taoren， Dannanxing， Dilong， Honghua， Shichangpu and Fuling. The main active components of the drug combination were quercetin， gallic acid， baicalein and hederagenin. They can regulate signaling pathways such as hypoxia-inducible factor-1， advanced glycation end product/advanced glycation end product receptor， nuclear factor κB， and mixed lineage kinase 3 by acting on genes such as STAT3， SRC， JUN， TP53， and MAPK1. Conclusion The core drugs of “phlegm-stasis co-treatment” method can act on multiple targets and pathways through components such as quercetin， gallic acid， baicalein and hederagenin， thereby exerting a therapeutic effect on stroke.

[Key words] Intertwined phlegm and blood stasis pattern; Stroke; Data mining; Network pharmacology

全球疾病負擔研究數據顯示，卒中是中國成年人致死?致殘的首位病因^[1]。目前西醫治療卒中主要采用抗血小板、調脂、腦保護、清除自由基等方法，治療效果仍有提升的空間^[2]。中醫學將卒中歸為“中風”范疇，其核心病機可溯源于“本虛標實”的體質基礎，在七情失節、五志過極等內因作用下，引發臟腑氣機升降失司，陰陽動態平衡被破壞，氣血運行失度，最終表現為腦絡瘀阻或絡破血溢。研究發現痰證與血瘀證不僅貫穿中風病理演變的全過程，更在致病關鍵環節呈現協同作用^[3]。國醫大師沈寶藩教授基于中醫經典理論，提出中風的核心病機在于痰瘀互結，強調“百病多兼痰瘀”的病理特點，提出痰瘀同治的治療方法^[4]。本研究選取中風病以痰瘀同治為治法的方藥，探究其用藥規律及核心藥物，分析其作用機制，為臨床治療提供理論依據。

1" 資料與方法

1.1" 資料來源

在中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網以“中風”“腦卒中”“腦梗死”“腦血管意外”“痰瘀互結”“痰瘀同治”“臨床療效”“臨床觀察”為關鍵詞檢索中藥治療痰瘀互結證中風的文獻，檢索時限為各數據庫建庫至2024年11月。

1.2" 納入標準

①研究類型為臨床試驗、系統評價、典型醫案；②治療方案以經典中藥復方煎劑作為獨立或聯合干預手段，須有完整的方劑組成、各藥材劑量及煎服方法。

1.3" 排除標準

①機制探討類論文、綜述及基礎實驗研究等非臨床實證性文獻；②對同一研究團隊在不同載體發表的內容相似文獻，僅保留研究設計最完整、數據報告最規范的納入統計。

1.4" 數據規范

將檢索得到的方劑整理為中藥復方數據庫，參照《中華人民共和國藥典》和《中華本草》進行數據標準化。對存在炮制差異的藥材，如“法半夏”與“姜半夏”統一歸并為“半夏”，對道地藥材品種，如“川牛膝”“懷牛膝”統一歸并為“牛膝”。

1.5" 統計學方法

采用多元統計方法解析中藥應用規律，借助Microsoft Excel 2019軟件對藥物頻次、性味歸經進行統計。利用IBM SPSS Modeler 18.0軟件對出現頻次≥20次的高頻藥物實施關聯規則分析，識別核心藥對；通過Origin 2024進行層次聚類分析，參數設定為Ward聚類法，聚類結果以水平譜系圖呈現。

1.6" 核心藥對活性成分和治療靶點與疾病靶點分析

在中藥系統藥理學數據庫和分析平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform，TCMSP）篩選核心藥物活性成分，設定藥動學參數：口服生物利用度 ≥30%、類藥性≥0.18，對數據庫未收錄成分，采用文獻挖掘法補充活性成分。通過PubChem平臺獲取所有成分的規范結構標識符，基于SwissADME平臺開展類藥性評價，設置胃腸吸收等級為高，且滿足兩個及以上類藥性指標的篩選條件。采用Swiss Target Prediction工具對候選分子進行潛在靶點預測分析。在疾病靶點獲取階段，Genecards數據庫中的靶點采用定量篩選策略：計算靶點關聯評分的中位數值，保留評分高于雙倍中位值的高關聯性靶點，與OMIM數據庫獲得的靶點合并、去重，得到中風疾病靶點。將活性成分靶點和中風疾病靶點取交集，即為核心中藥組合治療中風的潛在靶點。

1.7" 交集靶點的獲取和繪制“藥物-成分-潛在作用靶點”網絡圖

通過韋恩圖取得潛在作用靶點并導入Cytoscape 3.10.0構建“藥物–成分–潛在作用靶點”多維網絡模型；通過cyto NCA插件篩選度值排名前5位的活性成分。

1.8" 蛋白-蛋白相互作用網絡圖的構建及核心靶點的預測

基于String數據庫，物種限定“Human”，相互作用置信度評分≥0.9，隱藏游離節點，獲取拓撲優化后的互作關系數據，將數據導入Cytoscape 3.10.0軟件，利用NetworkAnalyzer模塊對網絡拓撲學度值進行可視化分析。

1.9" 富集分析

利用DAVID數據庫對篩選的潛在靶點進行基因本體論（Gene Ontology，GO）功能富集分析和京都基因與基因組百科全書（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes，KEGG）通路分析，參數設置中限定物種分類為智人，顯著性閾值設定P≤0.01，并使用微生信平臺進行可視化，通過多維圖表展現生物學過程、分子功能及信號通路富集結果。

2" 結果

2.1" 單味藥用藥頻次、頻率分析

最終納入文獻148篇，處方69首，涉及161味中藥，用藥總頻次902次，其中使用頻次gt;20次的藥物從高至低依次為川芎、地龍、茯苓、紅花、石菖蒲、丹參、赤芍、膽南星、陳皮、當歸、桃仁、甘草、天麻、白術、水蛭，見表1。

2.2" 藥物四氣五味及歸經的頻數分析

處方中藥藥性以溫、平、寒為主，藥味以苦、甘、辛為主，歸經以肝、脾經為主，見圖1。

2.3" 中藥關聯分析

對高頻藥物進行關聯規則分析，選取組間藥物相關性呈現效果最佳的閾值，最終設置支持度≥50%、置信度≥60%，得到核心藥對，見表2。將關聯規則結果數據導入Cytoscape 3.10.0，得到可視化網絡，見圖2。

2.4" 中藥聚類分析

系統聚類分析顯示高頻中藥可分為五類。

2.5 "中藥及中風相關靶點的篩選

對關聯規則分析得到的7味核心藥物進行TCMSP數據庫檢索，結合文獻報道補充共獲得56個活性物質，得到藥物作用靶點838個。在疾病數據庫進行檢索，共獲取與腦卒中相關的疾病靶點1560個，二者取交集后得到236個核心中藥組合治療中風的潛在靶點。

2.6" “藥物-成分-潛在作用靶點”的網絡構建

構建“藥物–成分–潛在作用靶點”網絡，共包含7味中藥，56個中藥活性成分，294個節點，1719條邊，見圖4。度值排名前4位的中藥活性成分為槲皮素、沒食子酸、黃芩素、常春藤皂苷元。

2.7 "蛋白-蛋白相互作用網絡圖構建

在Cytoscape 3.10.0系統得到靶點蛋白–蛋白相互作用核心網絡，顏色越深、面積越大，表示該基因的度值越大，發揮作用越重要。度值排名前5位的核心靶點為信號轉導及轉錄活化因子3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、Src酪氨酸激酶（Src tyrosine kinase，SRC）、Jun原癌基因（Jun proto-oncogene，JUN）、腫瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）、絲裂原活化的蛋白激酶1（mitogen-activated protein kinase 1，MAPK1），見圖5。

2.8" GO功能和KEGG通路富集分析

將得到的236個潛在靶點導入DAVID平臺進行GO功能和KEGG通路富集分析。GO功能分析顯示核心藥物的細胞成分主要有質膜、膜筏、神經元胞體、受體復合物等，生物過程包括信號轉導、對外源性刺激的反應、基因表達、凋亡和細胞增殖的調控；分子功能主要表現在酶結合、內肽酶活性、蛋白質結合、血紅素結合、組蛋白激活酶等，見圖6。KEGG富集分析顯示核心藥物可通過調控癌癥信號通路、晚期糖基化終末產物（advanced glycation end product，AGE）/晚期糖基化終末產物受體（advanced glycation end product receptor，RAGE）信號通路、脂質與動脈粥樣硬化、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制劑耐藥性、卡波西肉瘤相關皰疹病毒感染、內分泌抵抗、缺氧誘導因子-1（hypoxia-inducible factor-1，HIF-1）信號通路等發揮作用，見圖7。

3" 討論

中風的發病機制在中醫理論體系中具有多因素復合特征，病理因素涉及風邪、火熱、痰濁、血瘀、正虛等致病要素的交互作用。中風病機屬本元虧虛與邪實壅滯并存，元氣虧損引發經氣運行失司構成疾病的本質，而痰瘀交阻經脈則為關鍵標象。《醫宗金鑒》記載“痰瘀互結，阻滯經絡，氣血不行，發為偏枯”，明確指出痰瘀互結在中風發病中的關鍵作用。痰瘀作為陰濁之邪，具有黏膩膠著之性，常相互搏結形成濁瘀交阻之勢，如《金匱要略》所述“血不利則為水，水停則血瘀”，這種動態互化關系導致病理產物沉積，故痰瘀必須同治。針對痰濁與血瘀互為因果的病理特征，確立“痰瘀同治”治療原則，強調以調理氣機為核心，通過促進氣血運行、消解瘀滯、滌痰通絡實現標本兼治。

本研究通過數據挖掘發現痰瘀互結型中風使用藥物多歸肝、脾經；藥性主要為溫性、平性和寒性；藥味主要為苦、甘、辛味。現代藥理學研究發現甘味藥物可減少細胞凋亡，改善神經血管功能。辛溫藥物如川芎，配伍微苦寒之丹參，可通過調節脂質代謝及免疫反應，有效逆轉腦代謝偏差狀態，發揮腦保護作用^[5]。

聚類分析得到五類藥物組合，分別聚焦于活血化瘀、平肝息風、健脾化痰、破血逐瘀、醒痰開竅等功效。痰瘀同治的核心思想在于辨證施治的動態調節，臨證時需依據痰濁與血瘀的權重差異靈活調整治則，而非固守比例等量齊觀^[6]。當患者呈現痰濕蘊結為主、瘀血阻滯為輔的證型特征，治則應以燥濕化痰為主導，輔以活血通絡；若瘀血阻滯顯著而痰濕征象輕微，則優先采用逐瘀通經之法，佐以化痰利濕；對痰濁蒙蔽清竅之重癥，則需配伍芳香化濁、醒腦開竅類中藥。

本研究結果顯示，核心藥對的核心成分為槲皮素、沒食子酸、黃芩素、常春藤皂苷元。槲皮素是一種在植物界廣泛存在的黃酮醇類化合物，具有抗氧化、血管保護、抗血小板等藥理作用，研究發現槲皮素能改善腦缺血，減少腦梗死面積^[7]。沒食子酸是一種多酚類有機化合物，研究發現其可通過保護神經細胞線粒體功能，進而有效對抗缺血性腦卒中所致的神經細胞損傷^[8]。黃芩素通過阻斷核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB）信號通路，抑制炎癥細胞因子的生成，有效減輕腦卒中引發的神經炎癥損傷。黃芩素還可拮抗鐵依賴性細胞死亡過程，改善腦缺血再灌注后的組織病理學改變^[9-10]。Yu等^[11]研究發現常春藤皂苷元可通過抑制混合譜系激酶3（mixed lineage kinase 3，MLK3）信號傳導，激活NF-κB顯著減輕缺血再灌注誘發的神經炎癥反應；此外還可通過調節關鍵凋亡相關蛋白表達水平，有效縮小缺血核心區病理損傷范圍，有明顯的神經保護作用。

通過構建蛋白–蛋白相互作用網絡，篩選得到治療痰瘀互結型中風的核心靶點，分別為STAT3、SRC、JUN、TP53、MAPK1。其中STAT3是一種由磷酸化觸發的細胞質轉錄因子，激活的STAT3通過調節細胞周期蛋白參與動脈粥樣硬化的進展^[12]。在腦缺血再灌注損傷中，STAT3被激活并參與神經元的存活和凋亡過程，促進繼發性神經炎癥損傷、氧化應激及神經細胞凋亡等過程的進展^[13]。SRC是一種參與細胞信號轉導的激酶，可調控細胞增殖、遷移和存活。SRC通過磷酸化激活下游信號通路，導致血管內皮細胞通透性增加，破壞血–腦脊液屏障的細胞間連接，加重腦水腫；抑制SRC活性可減輕腦卒中后的神經損傷^[14]。JUN屬于激活蛋白轉錄因子家族，參與細胞增殖、分化和凋亡的調控，在腦缺血后被快速激活，并參與神經元的凋亡過程，它通過下調凋亡相關基因的表達，促進神經元死亡^[15]。TP53與氧化應激和線粒體功能障礙密切相關。研究表明TP53抑制劑可調節氧化應激、神經炎癥、自噬和線粒體自噬，減輕創傷性腦損傷誘導的神經元損傷^[16]。MAPK1是MAPK信號通路的關鍵成員，MAPK1過度表達可導致炎癥反應和氧化應激，增加血–腦脊液屏障的破壞、免疫反應和神經元損傷，增加梗死面積和神經功能缺損^[17-18]。

KEGG富集分析表明核心靶點對應的信號通路主要有癌癥信號通路、HIF-1信號通路、AGE/RAGE信號通路。HIF-1作為氧依賴性調控因子，通過協調能量代謝重編程與新生血管形成等信號級聯，通過調控下游靶基因表達，不僅參與調節組織應對低氧環境的代謝適應機制，更在腦缺血病理進程中具有關鍵調控價值^[19]。活化HIF-1有助于腦缺血后恢復半暗帶區域的血液循環，通過激活其下游血管內皮生長因子，促進卒中后血管生成和神經修復。AGE是一種異質性修飾分子，其過度累積可促進活性氧的產生，進而影響線粒體功能^[20]。RAGE是一種膜蛋白，可通過激活MAPK等炎癥信號通路，加速炎癥反應。張鼎等^[21]研究發現通過抑制AGE/RAGE通路，可減輕腦缺血再灌注損傷。

多項研究證實痰瘀同治法治療中風效果顯著^[22-24]。本研究數據挖掘識別出的關鍵藥味，涵蓋經典方劑桃紅四物湯、導痰湯及半夏白術天麻湯的核心成分。核心藥物可通過槲皮素、沒食子酸、黃芩素、常春藤皂苷元等成分作用于STAT3、SRC、JUN、TP53、MAPK1等關鍵信號節點，調控HIF-1、AGE/RAGE、NF-κB、MLK3等信號通路，形成多維度調節網絡，抑制炎癥反應，減輕氧化應激損傷，增加腦血供，促進腦組織修復及微循環重建，從而改善神經功能缺損癥狀和患者預后。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

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