基于信號通路探究腱骨愈合機制的研究進展

[摘要] 腱骨愈合是指肌腱與骨組織界面損傷后的修復過程，這對恢復關節功能、防止再斷裂具有重要意義。近年來，轉化生長因子-β/Smad、Wnt/β-連環蛋白、磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B等多條信號通路在腱骨愈合中的作用逐漸明確。這些信號通路通過調控細胞增殖、細胞分化、細胞外基質重塑及炎癥反應，協同決定腱骨界面結構的重建與力學性能的恢復。本文綜述上述信號通路在腱骨愈合過程中的各自組成及傳導機制，旨在為肩袖損傷等疾病的基因輔助治療篩選關鍵基因靶點，并探索新的治療策略。

[關鍵詞] 腱骨愈合；腱損傷；信號通路

[中圖分類號] R686" """"[文獻標識碼] A """""[DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2025.25.031

腱損傷廣泛影響不同年齡段人群，并可發生于全身多個關節。盡管肌腱具備一定的自我修復能力，但最終形成的組織常難以完全恢復原有的機械性能^[1]。肌腱的愈合過程通常經歷炎癥期、增殖期和重塑期3個連續階段。腱損傷的愈合不僅局限于肌腱本身，腱骨界面的修復通常決定腱骨連接處的生物力學性能。腱骨愈合是指肌腱與骨組織界面損傷后的修復過程。腱骨愈合首先由沿骨隧道方向生長的纖維組織細胞在骨與肌腱交界處逐漸形成膠原纖維層開始。隨著膠原纖維層的成熟，肌腱周圍的松質骨逐步重建，腱骨界面的強度得以加強^[2]。最終，該界面的穩固性取決于骨組織的滲透、礦化和成熟水平^[3]。此過程涉及多種生物學機制和復雜的信號通路調控，包括轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）-β/Smad、Wnt/β-連環蛋白（β-catenin）、磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱Akt）等關鍵信號通路。腱骨愈合的核心挑戰在于重建纖維軟骨過渡區的結構與力學功能，降低瘢痕愈合帶來的再斷裂風險^[4]。因此，深入研究腱骨愈合的特定信號通路不僅有助于解析其分子調控機制，還可為臨床治療策略提供科學依據。本文綜述腱骨愈合相關信號通路的最新研究進展，以期為未來基礎與臨床研究提供參考。

1" TGF-β/Smad信號通路

1.1" TGF-β/Smad信號通路的組成及傳導機制

TGF最早發現于1978年，名稱源于其具有在非轉化細胞中誘導轉化表型的能力^[5]。TGF-β信號通路是一條高度保守且復雜的信號傳導通路，主要分為經典的Smad依賴途徑和非經典的Smad獨立途徑。TGF-β/Smad信號通路特指經典的Smad依賴途徑。Smad蛋白是TGF-β信號傳導途徑的關鍵效應分子，在該過程中發揮核心作用^[6]。該信號通路由TGF-β配體、受體、信號傳導分子及下游效應分子等關鍵物質組成^[7]。TGF-β配體包括人類中存在的3種高度同源TGF-β異構體（TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3）、骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、激活素、結節蛋白及生長分化因子^[8]。TGF-β受體共有3種，包括Ⅰ型受體、Ⅱ型受體、Ⅲ型受體。

在細胞外環境中，TGF-β配體通常以非活性的潛伏復合物形式儲存于細胞外基質（extracellular matrix，ECM）中^[9]。當細胞受到損傷或特定刺激時促使其激活。最新研究揭示其動態變構機制，即使TGF-β配體未完全從潛伏復合物中釋放，其構象上的變化也能暴露出活性位點，從而使TGF-β得以直接與細胞表面受體結合，驅動自分泌及旁分泌信號傳導^[10]。激活后的TGF-β配體首先與Ⅱ型受體結合，隨后招募Ⅰ型受體形成異源四聚體復合物。作為高親和力受體的Ⅱ型受體在與TGF-β結合后激活Ⅰ型受體的激酶活性。活化的Ⅰ型受體通過其激酶結構域，對受體調節型Smad（receptor-regulated Smad，R-Smad，即Smad2和Smad3）C末端的兩個絲氨酸殘基進行磷酸化，促使磷酸化后的R-Smad脫離受體復合物，并與共同Smad（common-mediator Smad，Co-Smad，即Smad4）形成異源三聚體復合物。隨后，該復合物轉移至細胞核內，通過與DNA結合蛋白相互作用，直接結合到靶基因啟動子區域，調控基因轉錄并最終影響細胞的生物學功能^[11]。

1.2" TGF-β/Smad信號通路對腱骨愈合的影響

在肌腱損傷修復的增殖與重塑階段，TGF-β/ Smad信號通路發揮關鍵調控作用，既能促進組織修復，又可誘導纖維化和瘢痕組織形成^[12]。TGF-β/ Smad信號通路通過調控Ⅰ型和Ⅲ型膠原的合成、促進成纖維細胞增殖與分化、調節細胞黏附性，影響腱骨界面的組織重塑及力學特性。

Wang等^[12]發現在適當機械刺激下，巨噬細胞可向M2表型轉化并分泌TGF-β1促進間充質干細胞軟骨形成，增強腱骨界面的穩定性。Jiang等^[13]指出在修復組織的重塑階段，成纖維細胞通過牽引新生膠原纖維促進ECM硬化。當ECM的機械阻力超過成纖維細胞的牽引力時，TGF-β水平升高，并在機械牽張作用下被激活，增強Smad2/3磷酸化及α-平滑肌肌動蛋白（alpha-smooth muscle actin，α-SMA）表達，推動成纖維細胞向高收縮性的肌成纖維細胞分化，增強重塑期腱骨界面的穩定性。Kang等^[14]發現重塑階段肌成纖維細胞通過ECM的合成、收縮及重塑促進肌腱愈合，并形成纖維性瘢痕，增強損傷部位的穩定性。但在重塑晚期，肌成纖維細胞的持續存在可導致肌腱纖維化，損害肌腱功能^[15]。Zhou等^[16]研究發現TGF-β/Smad3信號通路主要介導組織纖維化與瘢痕形成。因此，適時抑制肌成纖維細胞的活化及TGF-β信號傳導以減少肌腱纖維化的發生有助于改善腱骨愈合。

2" Wnt/β-catenin信號通路

2.1" Wnt/β-catenin信號通路的組成及傳導機制

Wnt家族中的首個成員最早發現于1982年。Wnt信號通路的名稱源自于兩個基因名稱的結合，即Wingless和Int-1^[17]。Wnt信號通路主要分為經典Wnt/β-catenin信號通路、非經典Wnt/平面細胞極性信號通路、非經典Wnt/Ca2⁺信號通路、c-Jun氨基端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號通路^[18]。Wnt/β-catenin信號通路特指經典Wnt/β-catenin信號通路。該信號通路由配體（如Wnt1、Wnt3a等）、受體復合物[包括卷曲蛋白（frizzled，Fzd）、低密度脂蛋白受體相關蛋白（low density lipoprotein receptor related protein，LRP）5/6]、信號傳導組分[如蓬亂蛋白（dishevelled，Dvl）]、降解復合物[由軸抑制蛋白（axis inhibition protein，Axin）、腺瘤樣結腸息肉病易感基因（adenomatous polyposis Coli，APC）、糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）和酪蛋白激酶1等構成]及β-catenin與下游轉錄因子T細胞因子（T-cell factor，TCF）/淋巴增強因子（lymphoid enhancer factor，LEF）等幾種關鍵物質組成^[19]。

在Wnt/β-catenin信號通路中，Wnt蛋白作為細胞間信號分子發揮作用，但其細胞外形態及分泌機制尚未完全闡明。Wnt配體在細胞內經棕櫚酰轉移酶Porcupine介導脂質修飾并與轉運蛋白Wntless/Evi（Wls）結合，以非游離狀態存儲于分泌小泡中^[20]。現有證據表明細胞外的Wnt蛋白并非以游離分子狀態存在，而是被包裹在分泌性囊泡或外泌體中^[21]。這些囊泡不僅攜帶Wnt蛋白，還含有轉運蛋白Wls，有助于將Wnt定位于囊泡表面，便于其與受體結合^[22]。此外，另有模型提出Wnt信號可通過細胞間的直接接觸傳遞，該過程涉及Fzd受體與跨膜E3連接酶Rnf43/Znrf3的協同作用^[23]。

當囊泡接觸靶細胞時，Wnt配體從囊泡中釋放；或通過細胞間接觸直接傳遞至受體表面，隨后與Fzd受體結合，并進一步招募LRP5/6，形成Wnt-Fzd-LRP5/6復合物，誘導受體構象變化并激活下游信號^[24]。隨后，Fzd胞質結構域招募Dvl，促進Axin、APC、GSK-3等組成的β-catenin蛋白降解復合體解離，抑制β-catenin蛋白降解，使其在細胞質中穩定積累^[25]。累積的β-catenin蛋白進入細胞核與TCF/LEF轉錄因子結合，調控Wnt靶基因的表達，影響細胞增殖、分化及其他生物學行為^[26]。

2.2 "Wnt/β-catenin信號通路對腱骨愈合的影響

2.2.1 "促進細胞成骨分化 "Wnt/β-catenin信號通路在促進細胞成骨分化中發揮重要作用。該信號通路通過激活Runt相關轉錄因子2（Runt-related transcription factor 2，Runx2）等基因表達，增強成骨細胞活性，促進其增殖與分化，同時減少骨細胞凋亡，提升骨密度并維持骨組織代謝的平衡狀態^[27]。這不僅有利于新骨的形成，還可加速肌腱與骨組織的整合，顯著促進腱骨愈合^[28]。

2.2.2 "調節炎癥反應 "Wnt信號通路的抑制因子在炎癥反應的調控中發揮重要作用。余鵬等^[29]發現Wnt/β-catenin信號通路抑制劑XAV939在負載脂質體后表現出顯著的抗炎效應，可有效抑制血清脂肪酶誘導的白細胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6和IL-17α等促炎因子表達。伍倩等^[30]指出調控Wnt信號通路可有效緩解炎癥對腱骨愈合的不利影響。

3" PI3K/Akt信號通路

3.1 "PI3K/Akt信號通路的組成及傳導機制

PI3K信號通路最早發現于1988年^[31]。該通路主要由配體（如生長因子、細胞因子、激素或代謝相關配體等）、受體[如酪氨酸激酶、G蛋白偶聯受體（G protein-coupled receptor，GPCR）、Ras蛋白等]、PI3K（主要分為PI3K Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）、絲氨酸/蘇氨酸激酶（serine/threonine kinase，Akt主要分為1、2、3共3種亞型）及其下游效應分子組成^[32]。

在細胞外環境中，PI3K的激活主要由受體酪氨酸激酶、GPCR或Ras蛋白介導。當配體與受體結合后，受體發生構象改變并自我磷酸化，為PI3K復合物提供結合位點^[33]。隨后，PI3K利用其催化亞基將細胞膜上的磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸（phosphatidylinositol- 4，5-biphosphate，PIP2）磷酸化生成磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol-3，4，5-trisphosphate，PIP3），顯著提高膜上PIP3的局部濃度。作為關鍵信號分子，PIP3通過與含有pleckstrin homology（PH）結構域的Akt結合，將其募集至細胞膜^[34]。在這一過程中，Akt的PH結構域對PIP3具有高親和力，這一結合促使Akt在細胞膜上與3-磷酸肌醇依賴性激酶-1相互作用^[35]。3-磷酸肌醇依賴性激酶-1首先在Akt的Thr308位點磷酸化，使其獲得部分活性；隨后，丙酮酸脫氫酶激酶2或功能相似的激酶（如哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物2）對Akt的Ser473位點進行磷酸化，促使其完全激活。激活后的Akt可通過磷酸化多種下游效應蛋白，調控細胞增殖、存活、代謝及遷移等多項關鍵生物過程，對維持正常生理功能及參與病理狀態的發生起核心調控作用^[36]。

3.2 "PI3K/Akt信號通路對腱骨愈合的影響

3.2.1 "促進成骨細胞增殖與分化 "PI3K/Akt信號通路對成骨細胞的增殖、分化和存活有重要調控作用^[37]。當TGF-β1與細胞表面受體結合后，可啟動一系列信號傳導，激活PI3K。PI3K將PIP2轉化為PIP3，吸引Akt至細胞膜并促使其磷酸化激活。激活后的Akt通過磷酸化作用影響多個下游分子，如GSK-3β、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和Bcl-2相關死亡促進因子，調節細胞的增殖、分化和存活過程。具體而言，TGF-β1借助PI3K/Akt/mTOR/核糖體蛋白S6激酶1信號通路顯著增強成骨細胞的存活能力，促進其向成骨系分化，并提高細胞的遷移活性^[38]。在腱骨愈合過程中，成骨細胞的增殖和分化對新骨的形成至關重要。

3.2.2 "抑制骨吸收 "抑制PI3K可顯著影響破骨細胞的骨吸收功能。Lee等^[39]發現使用PI3K特異性抑制劑LY294002可顯著減少核因子κB受體活化因子配體/巨噬細胞集落刺激因子誘導的破骨細胞產生。LY294002通過抑制PI3K活性，阻止PIP3生成，抑制Akt激活。這種抑制作用可減少破骨細胞的分化和存活，降低其骨吸收能力。抑制PI3K還可通過影響破骨細胞的細胞骨架重排和細胞黏附，進一步抑制其骨吸收功能。

3.2.3 "促進肌腱修復 "Lu等^[40]發現N-乙酰半胱氨酸通過增強整合素α5β1-PI3K/Akt信號通路，促進肌腱干細胞/祖細胞的存活與肌腱生成性分化，減輕氧化應激，有效促進肌腱損傷后的修復。

3.2.4 "調節炎癥反應 "PI3K/Akt信號通路在炎癥反應中也發揮關鍵作用。PI3K/Akt信號通路被激活后，可通過雙重機制協調炎癥反應。①PI3K/Akt信號通路可抑制Toll樣受體/核因子κB信號通路，減少M1型巨噬細胞極化及IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子的分泌；②PI3K/Akt信號通路可激活信號轉導及轉錄活化因子3，促進M2型巨噬細胞極化并上調IL-10、TGF-β等抗炎因子水平^[41]。此外，PI3K/Akt信號通路還可激活核因子紅系2相關因子2抗氧化機制，減少活性氧的生成，并抑制線粒體凋亡因子釋放，降低細胞凋亡和氧化損傷^[42]。

4" TGF-β/Smad與Wnt/β-catenin信號通路交叉調控對腱骨愈合的影響

在腱骨界面愈合及骨組織再生過程中，TGF-β/Smad與Wnt/β-catenin信號通路常協同發揮調控作用。研究表明機械刺激可誘導巨噬細胞向M2表型極化，進而分泌TGF-β1，促進間充質干細胞向軟骨方向分化，有助于腱骨結合部的穩定重建。同時，Wnt信號通路的激活可顯著促進成骨細胞的黏附、增殖及分化。Wnt激動劑BML-284的持續釋放還可促進血管生成，為骨修復提供必要的血供與結構支持^[43]。Zhou等^[44]研究發現TGF-β1可通過激活素受體樣激酶5（activin receptor-like kinase 5，ALK5）/ Smad3、蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）及PI3K信號通路穩定β-catenin，同時經ALK5/PKA/JNK軸抑制骨髓來源間充質干細胞的成骨分化，提示TGF-β與Wnt/β-catenin信號通路在骨生成調控中存在復雜的交互作用。總體而言，TGF-β信號更傾向于介導軟骨化及纖維結締層的形成，Wnt/β-catenin信號通路主要驅動骨形成及血管生成，二者在腱骨界面以空間分布及時間表達的差異形式實現互補性調控，有助于構建功能性梯度結構的過渡區，提升腱骨愈合的質量與力學性能。

在纖維化及組織損傷修復過程中，TGF-β/Smad與Wnt/β-catenin信號通路之間亦存在密切的交互調控關系，共同參與細胞分化與ECM的重塑調節。研究表明Wnt3a可通過β-catenin依賴性機制上調Smad2信號的表達，促進成纖維細胞向肌成纖維細胞轉分化，并增強其膠原收縮能力，有助于損傷組織的快速閉合與修復^[45]。相反，TGF-β在損傷誘導的間充質干細胞及成纖維細胞中可通過組蛋白去乙酰化酶及泛素-蛋白酶體系統介導的機制，下調Wnt信號通路關鍵轉錄因子TCF7L2的表達，從而抑制Wnt/β-catenin信號通路活性，提示其在特定階段的負調控作用^[46]。

在慢性纖維化狀態下，TGF-β1被視為主要致纖維化因子，其通過促進ECM大量沉積、抑制基質降解等機制加劇組織瘢痕的形成。Wnt/β-catenin信號通路雖在急性損傷時有助于組織修復，但在持續炎癥刺激下與TGF-β1協同激活，參與肌成纖維細胞持續激活與ECM過度重塑，加劇纖維化進程^[47]。因此，精準調控兩條信號通路之間的相互作用可為抗纖維化治療提供新的靶點與策略。

5" 小結

TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt信號通路在腱骨愈合這一復雜的生物學過程中發揮重要作用。TGF-β/Smad信號通路通過Smad蛋白介導，在肩袖損傷的增殖與重塑階段調控細胞增殖、分化及ECM合成，為腱骨愈合提供細胞基礎和結構支持；Wnt/β-catenin信號通路可調節成骨細胞的增殖與分化，穩定骨組織代謝；PI3K/Akt信號通路則在成骨細胞增殖、分化、存活及炎癥反應調控中發揮關鍵作用，影響腱骨愈合的炎癥階段和組織修復過程。

目前研究多集中于單一信號通路的解析，而對這些信號通路間的交互作用及其在腱骨愈合中的協同調控機制研究較少。未來研究應深入探索這些信號通路之間的相互作用及其調控機制，并結合生物信息學技術，構建全面的基因調控網絡。這將有助于深入理解腱骨愈合的分子機制，為腱損傷、肩袖損傷等骨病的臨床治療提供新的策略和方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

[參考文獻]

[1]"" DARRIEUTORT-LAFFITE C， BLANCHARD F， SOS- LOWSKY L J， et al. Biology and physiology of tendon healing[J]. Joint Bone Spine， 2024， 91（5）： 105696.

[2]"" YANG C， TENG Y， GENG B， et al. Strategies for promoting tendon-bone healing： Current status and prospects[J]. Front Bioeng Biotechnol， 2023， 11： 1118468.

[3]"" RODEO S A， ARNOCZKY S P， TORZILLI P A， et al. Tendon-healing in a bone tunnel. A biomechanical and histological study in the dog[J]. J Bone Joint Surg Am， 1993， 75（12）： 1795–1803.

[4]"" ZHAO X， ZHOU Y， LI J， et al. Opportunities and challenges of hydrogel microspheres for tendon-bone healing after anterior cruciate ligament reconstruction[J]. J Biomed Mater Res B Appl Biomater， 2022， 110（2）： 289–301.

[5]"" DE LARCO J E， TODARO G J. Growth factors from murine sarcoma virus-transformed cells[J]. Proc Natl Acad Sci USA， 1978， 75（8）：4001–4005.

[6]"" LI Y， LIU X， LIU X， et al. Transforming growth factor-β signalling pathway in tendon healing[J]. Growth Factors， 2022， 40（3-4）： 98–107.

[7]"" AKHURST R J， HATA A. Targeting the TGFβ signalling pathway in disease[J]. Nat Rev Drug Discov， 2012， 11（10）： 790–811.

[8]"" MILLAN F A， DENHEZ F， KONDAIAH P， et al. Embryonic gene expression patterns of TGF beta 1， beta 2 and beta 3 suggest different developmental functions in vivo[J]. Development， 1991， 111（1）： 131–143.

[9]"" JIANG Y， ZHOU X， HU R， et al. TGF-β1-induced Smad2/3/4 activation promotes RELM-β transcription to modulate the endothelium-mesenchymal transition in human endothelial cells[J]. Int J Biochem Cell Biol， 2018， 105： 52–60.

[10] JIN M， SEED R I， CAI G， et al. Dynamic allostery drives autocrine and paracrine TGF-β signaling[J]. Cell， 2024， 187（22）： 6200-6219.

[11] UNGEFROREN H， MARQUARDT J U. Dynamic allostery： A novel mechanism regulating autocrine and paracrine TGF-β signalling[J]. Signal Transduct Target Ther， 2025， 10（1）： 3.

[12] WANG L， LI S， XIAO H， et al. TGF-β1 derived from macrophages contributes to load-induced tendon-bone healing in the murine rotator cuff repair model by promoting chondrogenesis[J]. Bone Joint Res， 2023， 12（3）： 219–230.

[13] JIANG C， SHAO L， WANG Q， et al. Repetitive mechanical stretching modulates transforming growth factor-β induced collagen synthesis and apoptosis in human patellar tendon fibroblasts[J]. Biochem Cell Biol， 2012， 90（5）： 667–674.

[14] KANG Y M， LEE S K， CHUN Y M， et al. Follistatin mitigates myofibroblast differentiation and collagen synthesis of fibroblasts from scar tissue around injured flexor tendons[J]. Yonsei Med J， 2020， 61（1）： 85–93.

[15] ZOU J， YANG W， CUI W， et al. Therapeutic potential and mechanisms of mesenchymal stem cell-derived exosomes as bioactive materials in tendon-bone healing[J]. J Nanobiotechnology， 2023， 21（1）： 14.

[16] ZHOU H， JIANG S， LI P， et al. Improved tendon healing by a combination of Tanshinone ⅡA and miR-29b inhibitor treatment through preventing tendon adhesion and enhancing tendon strength[J]. Int J Med Sci， 2020， 17（8）： 1083–1094.

[17] NUSSE R， VARMUS H E. Many tumors induced by the mouse mammary tumor virus contain a provirus integrated in the same region of the host genome[J]. Cell， 1982， 31（1）： 99–109.

[18] WALCZY?SKA K S， ZHU L， LIANG Y. Insights into the role of the Wnt signaling pathway in the regeneration of animal model systems[J]. Int J Dev Biol， 2023， 67（3）： 65–78.

[19] NUSSE R， CLEVERS H. Wnt/β-catenin signaling， disease， and emerging therapeutic modalities[J]. Cell， 2017， 169（6）： 985–999.

[20] RIOS-ESTEVES J， RESH M D. Stearoyl CoA desaturase is required to produce active， lipid-modified Wnt proteins[J]. Cell Rep， 2013， 4（6）： 1072–1081.

[21] MCGOUGH I J， VINCENT J P. Exosomes in developmental signalling[J]. Development， 2016， 143（14）： 2482–2493.

[22] RIM E Y， CLEVERS H， NUSSE R. The Wnt pathway： From signaling mechanisms to synthetic modulators[J]. Annu Rev Biochem. 2022， 91： 571–598.

[23] FARIN H F， JORDENS I， MOSA M H， et al. Visualization of a short-range Wnt gradient in the intestinal stem-cell niche[J]. Nature， 2016， 530（7590）： 340–343.

[24] JANDA C Y， DANG L T， YOU C， et al. Surrogate Wnt agonists that phenocopy canonical Wnt and β-catenin signalling[J]. Nature， 2017， 545（7653）： 234–237.

[25] ANGERMEIER A， YU D， HUANG Y， et al. Dact1 induces dishevelled oligomerization to facilitate binding partner switch and signalosome formation during convergent extension[J]. Nat Commun， 2025， 16（1）： 2425.

[26] XU L， QIAN Z， WANG S， et al. Galectin-3 enhances osteogenic differentiation of precursor cells from patients with diffuse idiopathic skeletal hyperostosis via Wnt/β-catenin signaling[J]. J Bone Miner Res， 2022， 37（4）： 724–739.

[27] ZHANG S， CHEN L， ZHANG C， et al. Osteoking exerts pro?osteogenic and anti?adipogenic effects in promoting bone fracture healing via EGF/EGFR/HDAC1/Wnt/β? catenin signaling[J]. Int J Mol Med， 2025， 55（5）： 75.

[28] 尚征亞， 曹林忠， 楊浩東， 等. 中醫藥調控Wnt/β- catenin信號通路治療激素性股骨頭壞死的研究進展[J]. 中國實驗方劑學雜志， 2023， 29（20）： 205–213.

[29] 余鵬， 孟東方， 李慧英， 等. 松脂醇二葡萄糖苷激活Wnt/β-catenin信號通路保護成骨細胞[J]. 中國組織工程研究， 2025， 29（2）： 339–346.

[30] 伍倩， 譚曉宇， 王怡佳， 等. Wnt/β連環蛋白信號通路在體表創面愈合中的作用機制研究進展[J]. 中華燒傷與創面修復雜志， 2023， 39（2）： 190–195.

[31] WHITMAN M， DOWNES C P， KEELER M， et al. Type Ⅰ phosphatidylinositol kinase makes a novel inositol phospholipid， phosphatidylinositol-3-phosphate[J]. Nature， 1988， 332（6165）： 644–646.

[32] ERSAHIN T， TUNCBAG N， CETIN-ATALAY R. The PI3K/Akt/mTOR interactive pathway[J]. Mol Biosyst， 2015， 11（7）： 1946–1954.

[33] GLAVIANO A， FOO A S C， LAM H Y， et al. PI3K/Akt/ mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer[J]. Mol Cancer， 2023， 22（1）： 138.

[34] HAWKINS P T， STEPHENS L R. PI3K signalling in inflammation[J]. Biochim Biophys Acta， 2015， 851（6）： 882–897.

[35] BAMODU O A， CHANG H L， ONG J R， et al. Elevated PDK1 expression drives PI3K/Akt/MTOR signaling promotes radiation-resistant and dedifferentiated phenotype of hepatocellular carcinoma[J]. Cells， 2020， 9（3）： 746.

[36] 史東梅， 董明， 陸穎， 等. PI3K/Akt信號通路與骨破壞：問題與機制[J]. 中國組織工程研究， 2020， 24（23）： 3716–3722.

[37] STA?CZAK M， KACPRZAK B， GAWDA P. Tendon cell biology： Effect of mechanical loading[J]. Cell Physiol Biochem， 2024， 58（6）： 677–701.

[38] ZHANG Z， ZHANG X， ZHAO D， et al. TGF?β1 promotes the osteoinduction of human osteoblasts via the PI3K/Akt/mTOR/S6K1 signalling pathway[J]. Mol Med Rep， 2019， 19（5）： 3505–3518.

[39] LEE S E， WOO K M， KIM S Y， et al. The phosphatidy- linositol 3-kinase， p38， and extracellular signal-regulated kinase pathways are involved in osteoclast differentiation[J]. Bone， 2002， 30（1）： 71–77.

[40] LU K， ZHOU M， WANG L， et al. N-acetyl-L-cysteine facilitates tendon repair and promotes the tenogenic differentiation of tendon stem/progenitor cells by enhancing the integrin α5/β1/PI3K/Akt signaling[J]. BMC Mol Cell Biol， 2023， 24（1）： 1.

[41] XIA T， FU S， YANG R， et al. Advances in the study of macrophage polarization in inflammatory immune skin diseases[J]. J Inflamm （Lond）， 2023， 20（1）： 33.

[42] ZHANG B， ZENG M， LI B， et al. Arbutin attenuates LPS-induced acute kidney injury by inhibiting inflammation and apoptosis via the PI3K/Akt/Nrf2 pathway[J]. Phytomedicine， 2021， 82： 153466.

[43] XU Z， XU W， ZHANG T， et al. Mechanisms of tendon- bone interface healing： Biomechanics， cell mechanics， and tissue engineering approaches[J]. J Orthop Surg Res， 2024， 19（1）： 817.

[44] ZHOU S. TGF-β regulates β-catenin signaling and osteoblast differentiation in human mesenchymal stem cells[J]. J Cell Biochem， 2011， 112（6）： 1651–1660.

[45] CARTHY J M， GARMAROUDI F S， LUO Z， et al. Wnt3a induces myofibroblast differentiation by upregulating TGF-β signaling through Smad2 in a β-catenin-dependent manner[J]. PLoS One， 2011， 6（5）： e19809.

[46] CONTRERAS O， SOLIMAN H， THERET M， et al. TGF-β-driven downregulation of the transcription factor TCF7L2 affects Wnt/β-catenin signaling in PDGFRα⁺ fibroblasts[J]. J Cell Sci， 2020， 133（12）： jcs242297.

[47] SOMANADER D V N， ZHAO P， WIDDOP R E， et al. The involvement of the Wnt/β-catenin signaling cascade in fibrosis progression and its therapeutic targeting by relaxin[J]. Biochem Pharmacol， 2024， 223： 116130.

• 2025–04–29）

（修回日期：2025–08–18）

（上接第134頁）

[35] Ohtori S， Inoue G， Ito T， et al. Tumor necrosis factor-immunoreactive cells and PGP 9.5-immunoreactive nerve fibers in vertebral endplates of patients with discogenic low back pain and Modic type 1 or type 2 changes on MRI[J]. Spine （Phila Pa 1976）， 2006， 31（9）： 1026–1031.

[36] 莊汝杰， 陳冠軍， 莊偉， 等. 腰椎ModicⅠ、Ⅱ型面積改變率與TNF-α相關性研究[J]. 浙江醫學， 2013， 35（20）： 1799–1801.

[37] Gjefsen E， Br?ten L C， Ponzi E， et al. Efficacy of a tumor necrosis factor inhibitor in chronic low-back pain with Modic type 1 changes： A randomized controlled trial[J]. Arthritis Rheumatol， 2025， 77（5）： 615–623.

[38] Mengis T， Bernhard L， Nüesch A， et al. The expression of Toll-like receptors in cartilage endplate cells： A role of Toll-like receptor 2 in pro-inflammatory and pro-catabolic gene expression[J]. Cells， 2024， 13（17）： 1402.

[39] Xiong C， Huang B， Cun Y， et al. Migration inhibitory factor enhances inflammation via CD74 in cartilage end plates with Modic type 1 changes on MRI[J]. Clin Orthop Relat Res， 2014， 472（6）： 1943–1954.

[40] Beaudreuil J， Dieude P， Poiraudeau S， et al. Disabling chronic low back pain with Modic type 1 MRI signal： Acute reduction in pain with intradiscal corticotherapy[J]. Ann Phys Rehabil Med， 2012， 55（3）： 139–147.

[41] Dudli S， Karol A， Giudici L， et al. CD90-positive stromal cells associate with inflammatory and fibrotic changes in Modic changes[J]. Osteoarthr Cartil Open， 2022， 4（3）： 100287.

[42] Heggli I， Epprecht S， Juengel A， et al. Pro- fibrotic phenotype of bone marrow stromal cells in Modic type 1 changes[J]. Eur Cell Mater， 2021， 41： 648–667.

[43] Dudli S， Sing D C， Hu S S， et al. ISSLS PRIZE IN BASIC SCIENCE 2017： Intervertebral disc/bone marrow cross-talk with Modic changes[J]. Eur Spine J， 2017， 26（5）： 1362–1373.

[44] Takada T， Nishida K， Doita M， et al. Fas ligand exists on intervertebral disc cells： A potential molecular mechanism for immune privilege of the disc[J]. Spine （Phila Pa 1976）， 2002， 27（14）： 1526–1530.

[45] Satoh K， Konno S， Nishiyama K， et al. Presence and distribution of antigen-antibody complexes in the herniated nucleus pulposus[J]. Spine （Phila Pa 1976）， 1999， 24（19）： 1980–1984.

[46] Han C， Wang T， Jiang H Q， et al. An animal model of Modic changes by embedding autogenous nucleus pulposus inside subchondral bone of lumbar vertebrae[J]. Sci Rep， 2016， 6： 35102.

[47] DUDLI S， LIEBENBERG E， MAGNITSKY S， et al. Modic type 1 change is an autoimmune response that requires a proinflammatory milieu provided by the ‘Modic disc’[J]. Spine J， 2018， 18（5）： 831–844.

（收稿日期：2025–04–04）

（修回日期：2025–05–29）

通信作者：蔣濤，電子信箱：doctorjt88＠163.com