黑斑息肉綜合征1例病例報道并文獻復習

中圖分類號：GR596.1 文獻標志碼：B DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.08.013

黑斑息肉綜合征（Peutz-Jegherssyndrome，PJS）是一種罕見的家族遺傳性疾病，其特征是皮膚黏膜色素沉著，除食道外整個胃腸道的特征性錯構瘤性息肉及腫瘤的易感性，具有家族遺傳史。據統計，國外PJS發病率為 1/50000～1/200000^[1] ，我國發病人數粗略統計約為6500人[2]，具體發病率和患病率尚未明確。研究表明[3約 90% 的PJS是由腫瘤抑制基因絲氨酸-蘇氨酸激酶11（STK11）的種系突變引起的。WHO對PJS的臨床診斷標準包括下列條件[4]： ① 兩個或多個組織學確診的PJS息肉； ② 有PJS家族史的近親； ③ 近親有PJS家族史的個體的特征性皮膚黏膜色素沉著； ④ 具有特征性皮膚黏膜色素沉著的個體中任意數量的PJS息肉。

1 病例介紹

1.1基本情況患者孫某某，男性，17歲，學生，主因“發現口唇、指趾末端黑色素沉著16年余，伴間斷腹痛2周余\"于2023年7月10日收住人院。患者16年前發現口唇、指趾末端黑色素沉著，未予處理。今年高考結束后為求系統診治收人山西中醫藥大學附屬醫院。人院查體：神志清楚，口唇周圍密布黑色素沉著，手指及足趾可見少量黑色素沉著，表面光滑，不突出表皮，無瘙癢，無皮疹、皮下結節等（圖1、圖2），伴間斷性腹部隱痛，無進行性加重，無大便性狀改變，無便血及黑便。家族史：患者大伯22年前因腹痛腸梗阻發現PJS，行小腸部分切除術，后多次出現腸梗阻行外科手術治療。

1.2輔助檢查 患者于2023年7月12日查小腸增強CT示：左側中上腹2、3、4組及盆腔6組小腸、直腸內見多發大小不等的類圓形軟組織密度結節，諸結節密度尚均勻，CT值 30～50HU ，邊緣尚光整清晰，病灶與腸壁呈廣基底及寬窄不等的蒂相連，較大者位于2組小腸，大小約 1.2cm×1.4cm ，平掃CT值約 45HU ，三期增強檢查CT值分別約 88HU，98 HU，70HU ，呈均勻明顯強化；6組小腸病變可見窄蒂與腸壁相連。2023年7月14日行胃腸鏡檢查（圖3、圖4），胃鏡：胃底、胃體可見數十枚廣基息肉樣隆起，最大者范圍約 1.2cm×1.0cm×0.6cm ，表面分葉，呈桑葚樣表現，十二指腸球降部可見散在數枚廣基及粗蒂息肉樣隆起；腸鏡：末端回腸及全結腸可見散在多枚廣基、粗蒂及長蒂息肉樣隆起，最大者范圍約 4.0cm×4.0cm×3.0cm ，表面充血，呈結節狀表現。

1.3診斷及治療2023年7月14日術中診斷為：Peutz-Jeghers綜合征，決定行內鏡下胃多發息肉高頻電圈套器切除術 + 結腸內鏡下黏膜切除術。術后病理示：（胃體）增生性息肉；（末端回腸）錯構瘤樣息肉。結合患者中醫體質辨證給予濟生烏梅丸加減以糾正息肉生長的內環境、減輕腹痛癥狀。術后1周患者腹痛緩解、康復出院。

因考慮經濟問題，患者未行基因檢測，與患者充分交代病情，該患者的息肉直徑大于 0.5cm 且有PJS家族史，建議：（1）定期門診復診，嚴格按規范篩查隨訪，每3年定期進行消化道息肉的監測，徹底明確消化道原有息肉情況及有無新發息肉，并對新發息肉盡早切除，防止發生急性腸套疊、腸梗阻甚至癌變。（2）若息肉生長迅速或出現其他臨床癥狀，篩查頻率應更加頻繁，需要每半年進行一次篩查，必要時進行小腸鏡檢查及腫瘤標志物監測。30歲以后，每年進行腹部B超檢查，以了解肝臟、胰腺、腎臟等情況，重點監測以預防腫瘤的出現。50歲以后將隨訪間隔縮短至1～2年。（3）同時可結合癥狀、舌脈變化，進行中醫辨證論治。術后1年對該患者進行電話隨訪，患者自訴暫無出現明顯不適，囑患者定期門診復診。

圖1手指黑色素沉著

圖2口唇黑色素沉著

注：（A）胃底及胃體息肉（倒鏡）；（B）胃體息肉（正鏡）圖3胃鏡下息肉影像表現

注：（A）末端回腸息肉；（B、C、D）結腸息肉圖4腸鏡下息肉影像表現

2討論

超過 95% 的PJS患者會出現皮膚黏膜色素沉著，出生時色素沉著不明顯，但是在5歲之前會發生，并且可以持續加重直至青春期[5]，本例患者自嬰幼兒期即出現黑斑符合臨床特征性表現。PJS患者多發錯構瘤性息肉，其最常見于小腸（空腸 gt; 回腸gt;十二指腸），但也可發生于胃、大腸和腸外部位，包括腎盂、支氣管、膽囊、鼻道、膀胱和輸尿管；其病理特點是黏膜上皮的錯構性增生和肌層黏膜平滑肌纖維束的樹突狀生長[6]。綜上，結合患者的臨床表現、病理及家族史符合PJS診斷標準。

2.1PJS的腫瘤易感性BOARDMAN等[首次證明PJS患者具有腫瘤易感性，PJS患者中惡性腫瘤的發生率在50歲以后呈明顯升高趨勢[8]。一項來自中國的大樣本研究顯示[9]，腫瘤發病率最高的是胃腸道腫瘤，占 64.6% ，其次是婦科腫瘤 13.3% 、肺癌 11.5% 和乳腺癌 8.0% 。關于胃腸道腫瘤，結直腸是最常受影響的器官，其次是小腸、胃食管、肝臟、胰腺和膽囊。值得注意的是，女性PJS患者患惡性腫瘤的風險明顯高于男性，這可能與乳腺癌和宮頸癌有關，其中女性婦科腫瘤的發病率高于乳腺癌，宮頸癌最為常見，這項結論與日本的一項研究1相似，這可能是亞洲PJS患者腫瘤分布的一個特征。PJS息肉癌變的可能性受到廣泛關注，BOSMAN[\"]提出了錯構瘤-腺瘤-癌的發展途徑，但也有研究者[認為PJS息肉致癌并不是必然，因為PJS息肉好發在小腸而PJS惡性腫瘤最高發部位為結直腸，另外，PJS患者腫瘤發病率隨著年齡增加呈逐漸升高的趨勢，而PJS息肉隨著年齡增加是逐漸減少的。盡管小腸是涉及PJS息肉的最常受影響的區域，但我們發現小腸中的惡性腫瘤少于結直腸，這很可能是因為很大一部分PJS患者在青少年時期就因為腸套疊或腸梗阻而行開腹手術，通過手術切除的方式避免了一部分癌癥的發展。

2.2PJS的評估及治療詳問病史、仔細查體及有效病理檢查使得PJS的診斷相對比較容易，但是對于消化道情況的整體評估，以確定下一步的診治方式卻是具有挑戰性的。常規的CT、MRI、消化道鋇餐、膠囊內鏡在PJS診治中缺乏敏感性，近些年主流的小腸鏡聯合常規胃腸鏡在PJS診治評估中發揮了重要作用，但是有創性及高昂的費用導致其臨床普及率較低。MR小腸成像聯合膠囊內鏡及小腸充氣螺旋CT三維重建和仿真內鏡[13]等手段能夠比較準確地判斷消化道內息肉的數量、大小、位置，可為患者治療方式的選擇及后續病情的監測提供有力幫助。

對于息肉的發現，指南建議[14]早發現早治療，避免息肉帶來的出血、腸套疊、腸梗阻或因多次外科手術造成的短腸綜合征、腸粘連等并發癥的發生，對于大于 15mm 的息肉指南推薦盡早治療，內鏡下息肉切除術相對外科手術來講更簡單、安全，但是對于可疑癌變息肉，應該結合病理活檢及影像學結果決定治療方式，如內鏡下息肉切除術、外科手術切除、靶向治療、化療以及中醫藥療法等。李明雪等[15對200例PJS患者行650次氣囊輔助小腸鏡（balloonassistedenteroscopy，BAE）檢查和治療，結果顯示84.6% 的患者未再出現并發癥，避免了外科手術，其創傷小、可反復行鏡下治療的特點避免了外科手術帶來的并發癥，數據顯示[16]鏡下息肉切除術的相關并發癥發生率僅為 0%～3% ，這說明BAE鏡下切除PJS息肉是一種安全有效的治療手段。

以分子靶向藥物（COX-2抑制劑和西羅莫司）為代表治療PJS的研究較多，COX-2抑制劑可能有助于減輕PJS患者的胃腸道息肉相關的炎癥和疼痛，西羅莫司可能有助于抑制PJS患者胃腸道息肉的生長，盡管COX-2抑制劑和西羅莫司在PJS治療中的研究取得了一些進展，但是目前仍處于探索階段[17]，尚需更多高質量的臨床研究來驗證這些藥物在PJS治療中的確切療效和安全性。

《黃帝內經》中最早出現“息肉”一詞的記載，《靈樞·水脹》篇提到：“黃帝曰：腸罩何如？息肉乃生。”這段描述被后人視為對息肉最早的記載。中醫學中，息肉的形成通常與人體內的“痰濕”“血”“氣滯”等病理因素相關。濟生烏梅丸出自《景岳全書》，在治療消化道息肉中使用頻率極高。《神農本草經》記載烏梅“去死肌，去青黑痣，蝕惡肉。”烏梅味酸，具有祛死肌、除惡肉的作用，而僵蠶味辛咸，具有攻堅散結、消風化痰祛瘀的功效，可破息肉以及包塊。辛可散，咸可軟，酸可斂，一收一散，收服收效，消散化散，可蝕息肉。龔志賢老先生在僵蠶、烏梅的基礎上，加酒醋、人指甲、象牙屑，制成“加味濟生烏梅丸\"治療各種息肉，其對消化道息肉治療效果最佳[18]；顧國利等[19]結合PJS患者的中醫體質運用“濟生烏梅丸”加減來預防治療，收到了不錯的效果。由于缺乏大樣本研究，PJS的藥物治療療效臨床證據不足，但是，中醫前輩們在多年的臨床探索及古籍鉆研中尋找到療效可靠的治療經驗，期望后續開展更多研究去證實推廣中醫藥在PJS治療中的作用。

王志青等[20]研究了我國127例PJS患者的心理健康問題，發現PJS患者不僅出現較嚴重的癌癥憂慮，而且存在中度抑郁和焦慮癥狀及較低生活滿意度的情況。這主要是因為PJS的息肉并發癥及腫瘤易感性，PJS患者一生中可能要經歷數次甚至數十次的開腹或內鏡下治療，這給患者本人及家庭帶來了心理和經濟上的沉重負擔，同時PJS患者不僅要擔憂自己或親人可能罹患癌癥，還要擔憂可能會遺傳給子女。癌癥憂慮是PJS患者的核心心理問題，臨床醫生不僅應該關注PJS的防治，更應該關注目前患病群體的心理健康問題，采取多學科合作積極有效的心理治療方案。

2.3PJS的篩查與監測PJS的篩查方法主要有，① 內鏡檢查：內鏡檢查是PJS篩查的主要手段，包括胃鏡、腸鏡等，可以直觀觀察腸道內息肉的生長情況。對于小腸等難以直接觀察的部位，可以考慮使用雙氣囊腸鏡（DBE）或膠囊內鏡進行檢查。 ② 影像學檢查：影像學檢查如B超、CT、MRI等，可以輔助評估腸道內息肉的情況，以及是否出現腸道外的并發癥。特別是當息肉較大或疑似惡變時，影像學檢查可以提供更詳細的信息。 ③ 其他檢查：血液檢查如血常規、腫瘤標志物等，可以輔助評估患者的整體健康狀況。基因檢測對于有家族遺傳史的患者，可以考慮進行STK11/LKB1等基因的突變檢測，以明確遺傳風險。

PJS的篩查與隨訪策略都是基于息肉并發癥及腫瘤易感性制訂的。PJS的息肉生長速度和腫瘤的發生均與年齡有密切關系，其中青少年時期息肉生長速度最快，同時該階段也最容易出現息肉出血、腸梗阻和腸套疊等并發癥；40歲后PJS腫瘤的發病率急劇增加，其中有超過一半的患者在60歲時發生腫瘤[10，14.21]，所以PJS 的監測早期更多的是發現息肉，及時處理;隨著年齡的增長，更多的是對腫瘤發生的監測。歐美臨床指南建議，在8歲時行首次全消化道內鏡檢查，如發現息肉，每1～3年監測一次[14，22-23]。如首次檢查時未發現息肉，則18歲時進行第二次監測，此后每3年進行一次監測。如果癥狀在18歲之前出現，應更早進行第二次監測。如果患者有家族遺傳史或息肉生長迅速等高風險因素，篩查頻率應更加頻繁，可能需要每年或更短時間進行一次篩查。然而，研究顯示， 40% 兒童PJS患者8歲之前[24]出現息肉相關并發癥，如腸套疊、出血及小腸腫瘤等，總之，監測隨訪仍然缺乏統一意見。李白容等[2在累計診治400余名PJS患者后根據臨床數據及流行病學資料制訂了一份監測隨訪策略，建議分年齡段采取不同的隨訪策略，11歲之前無論有無癥狀，每年均需進行腹部彩超檢查，并及時切除息肉；12～18歲期間，每年通過多種手段進行全消化道檢查，及時切除息肉；19～30歲則改為每2～4年復查，并且注重腫瘤的篩查：30歲以后重點監測腫瘤的發生。總之，這是一份相對保守的監測建議，值得借鑒。PJS患者的監測管理：建立個人健康檔案，記錄每次隨訪、復查的結果和醫生的建議；根據隨訪和復查的結果，定期評估病情的變化，及時調整治療方案。

綜上所述，PJS是臨床上少見的遺傳性疾病，因為其消化道并發癥及腫瘤易感性的特點，所以早發現、早診斷、早干預、早治療顯得尤為重要。在腫瘤發生前進行預防性手術或內鏡干預，可顯著降低緊急手術和短腸綜合征的風險，從而改善患者預后。同時，篩查與監測的科學性是提高患者生活質量，降低腫瘤發病率的關鍵因素，盡管目前篩查監測的制訂意見不一，但對于這種少見病臨床醫生更應該提醒患者定期隨訪的必要性。隨著社會生活壓力的增大，PJS患者的心理健康更值得關注。關于PJS患者的早期治療及減少息肉復發的方法，目前尚存諸多爭議。盡管如此，PJS的治療技術也在不斷創新優化，要盡量避免多次手術給患者帶來的生活負擔和心理壓力，在關注西藥治療的同時，也不能忽視中醫藥在緩解PJS患者臨床癥狀方面的顯著優勢。然而值得注意的是，當前國內外尚缺乏大規模的臨床研究來充分證實中醫藥治療的可靠性和具體機制，同時，中醫藥在PJS治療中的具體應用也缺少統一的標準。但隨著PJS臨床樣本數量的不斷積累，以及人類基因組和蛋白質組研究的持續深入，我們有理由相信，這一遺傳性疾病的診治前景將會更加光明，有望為患者帶來更為精準和有效的治療方案。

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（收稿日期：2025-02-11 修回日期：2025-04-02）（編輯：潘明志）