老年免疫性血小板減少癥合并慢性粒單核細(xì)胞白血病1例報(bào)道

中圖分類號： R558⁺ .2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：B DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2025.08.012

原發(fā)免疫性血小板減少癥（immunethrombocytopenia，ITP）是一種由免疫紊亂介導(dǎo)的血小板生成減少破壞增加的疾病[1]。免疫疾病與血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生的內(nèi)在機(jī)制仍不明了，ITP合并慢性粒單核細(xì)胞白血病（chronic myelomonocytic leukemia，CMML）臨床罕見[2]。CMML多見于老年人，中位發(fā)病年齡為75歲[3];ITP亦多見于中老年人，平均發(fā)病年齡為50 歲[4]。免疫介導(dǎo)的抗血小板自身抗體與血小板膜糖蛋白結(jié)合導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)血小板數(shù)量減少引起血小板計(jì)數(shù)減少[5]。CMML合并ITP，對CMML化療會(huì)引起骨髓抑制致血小板減少；對ITP行激素等免疫治療會(huì)升高白細(xì)胞，如何解決這對矛盾是研究重點(diǎn)。本例患者5年前診斷為ITP，激素治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，后多次骨髓穿刺最終診斷為CMML合并ITP。小劑量地西他濱聯(lián)合維奈克拉化療，配合血小板生成素受體激動(dòng)劑（thrombopoietin receptoragonist，TPO-RA）艾曲波帕和重組人血小板生成素（thrombopoietin，TPO）聯(lián)合交替治療，患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)均穩(wěn)定在較安全范圍，其經(jīng)驗(yàn)值得推廣，免疫性疾病與血液系統(tǒng)腫瘤發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在機(jī)制值得探討。

1 病例介紹

患者，女，75歲，2022年6月21日因痰中帶血入住亳州市人民醫(yī)院血液內(nèi)科（以下簡稱我科）。回顧病史，患者2017年8月因皮膚紫癲于我科門診查血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC） 12.67×10⁹/L ，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（MONO）1. 85×10⁹/L ，血紅蛋白（HGB）123g/L ，血小板計(jì)數(shù)（PLT） 4×10⁹/L 。骨髓形態(tài)示巨核系成熟不佳；免疫分型及骨髓病理染色體無異常，診斷為ITP，予激素治療（地塞米松 7），血小板計(jì)數(shù)升至正常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸升高。激素緩慢減量至減停后白細(xì)胞計(jì)數(shù)逐漸下降至正常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高可能和激素有關(guān)。2018年3月患者因白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高再次入院，血常規(guī)提示W(wǎng)BC12.74×10⁹/L ，MONO 2.36×10⁹/L MONO% 18.54% ，HGB 127g/L ，PLT 104×10⁹/L 。再次予完善骨髓穿刺，免疫分型示骨髓中可見粒系分化異常。骨髓病理示部分巨核細(xì)胞異型；血小板衍生生長因子受體 ∝ （PDGFRa）及P210、190、230基因均無異常仍考慮ITP 。本次人院查體無明顯陽性體征。WBC 17.86× 10⁹/L ，MONO 0.30×10⁹/L MONO% 1.70% ，HGB 138g/L ，PLT 4×10⁹/L 。再次復(fù)查骨髓，形態(tài)學(xué)示粒系增生活躍，巨核系增生明顯活躍，伴巨核系成熟不佳（如圖1）；骨髓病理示（如圖2）：骨髓增生較活躍，造血組織粒、紅系增生，巨核細(xì)胞增多，部分為多葉核，可見單圓核、多圓核。免疫分型示原始細(xì)胞約占 0.1% ，單核細(xì)胞約占 9% ，表型成熟，粒細(xì)胞約占 87.9% ，無發(fā)育異常， CD14⁺CD16^- 性細(xì)胞群增多，考慮CMML（見圖3）。白血病43種融合基因無異常。髓系248種基因突變報(bào)告示I類變異位點(diǎn)DNMT3ANM_175629.2，變異頻率48. 7% ，NRASNM_002524.5變異頻率46.3% 。彩超示肝脾不大。結(jié)合最新診療指南[6-7]診斷為（1）ITP；（2）CMML。

治療上予小劑量地西他濱化療 （3.5mg/m² ，5mg d1～5，每月1次）聯(lián)合TPO（ 1500u 皮下QD d1～14）促血小板生成，患者于2022年7月1日復(fù)查血小板計(jì)數(shù)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)均在正常范圍內(nèi)。隨后患者連續(xù)以上方案治療2個(gè)療程后白細(xì)胞再次升高至22×10⁹/L ，遂在原方案基礎(chǔ)上加用維奈克拉（100mg/次，每日1次），d1～7后患者再次出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)下降，最低達(dá)到 60×10⁹/L ，加用艾曲泊帕乙醇胺片（ 25mg ，口服，每日1次），一年后復(fù)查骨髓無原始細(xì)胞，血象恢復(fù)可，綜合療效評價(jià)達(dá)到完全緩解（CR），隨訪半年患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)維持在 （4.3～20）× 10⁹/L ，血小板計(jì)數(shù)維持在 （81～127）×10⁹/L_?

圖1骨髓細(xì)胞形態(tài)（瑞氏-吉姆薩染色 ×100 ）

圖2骨髓病理（HE染色： 10×40 ）

圖3免疫分型

2討論

患者5年前血小板計(jì)數(shù)減少，骨髓巨核細(xì)胞增生活躍伴巨核系成熟不佳，排除各種繼發(fā)因素，診斷為 ITP^[7] 。予激素治療后白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，考慮與激素有關(guān)。激素減停后白細(xì)胞計(jì)數(shù)仍持續(xù)增高伴單核細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)大于 1×10⁹/L ，復(fù)查骨髓，仍考慮ITP 。2022年6月患者血小板計(jì)數(shù)明顯下降伴白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。再次完善骨髓檢查，最終診斷為CMML合并ITP，予小劑量地西他濱聯(lián)合TPO治療，治療期間白細(xì)胞再次升高予聯(lián)合維奈克拉，TPO與TPO-RA交替升血小板，治療一年后患者達(dá)到骨髓完全緩解，隨訪半年白細(xì)胞計(jì)數(shù)及血小板計(jì)數(shù)均維持在正常水平。

本例演變復(fù)雜，激素等免疫治療對白細(xì)胞有升高作用，存在誤診風(fēng)險(xiǎn)。綜合患者5年來單核細(xì)胞計(jì)數(shù)及其比例變化及免疫分型最終診斷為ITP合并CMML。免疫分型在診斷中發(fā)揮了重要作用。研究表明CD14在單核細(xì)胞中高表達(dá)，而在粒細(xì)胞中弱表達(dá)[8]。依據(jù)CD14和CD16的表達(dá)情況確定人類存在以下四種亞型的單核細(xì)胞：（1） CD14⁺⁺CD16^- ：（2） CD14⁺⁺CD16⁺ ；（3） CD14⁺CD16^- ;（4） CD14⁺ CD16⁺ 。第1種為經(jīng)典單核細(xì)胞;第3、4種更像巨噬細(xì)胞亞型，在抗炎過程中發(fā)揮重要作用。 CD14⁺CD16的單核細(xì)胞為形態(tài)分類中的不成熟單核細(xì)胞，該類單核細(xì)胞增多往往是血液腫瘤特點(diǎn)之一。多個(gè)團(tuán)隊(duì)研究得出CMML患者中該群細(xì)胞比例增加，而反應(yīng)性單核細(xì)胞增多患者的該群細(xì)胞比例則下降，其cut-off值為 94% ，以此用來區(qū)分CMML和反應(yīng)性單核細(xì)胞增多的特異度和敏感度均大于90% 。美國已批準(zhǔn)該方法用于臨床試驗(yàn)。因此CD14⁺CD16^- 細(xì)胞比例檢測在區(qū)分CMML和反應(yīng)性單核細(xì)胞增多中具有重要價(jià)值[9]。本例患者骨髓免疫分型可見該群細(xì)胞明顯增多。

ITP屬自身免疫性疾病，免疫失耐受激活自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞為其發(fā)病的主要原因。目前研究較多的機(jī)制有：（1）過度激活B淋巴細(xì)胞自身免疫抗體生成。（2）細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞及異常分泌的細(xì)胞因子致血小板破壞增加。（3）調(diào)節(jié)T細(xì)胞（T reg-ulatorycell，Treg）及輔助T細(xì)胞（Thelpercell，Th）介導(dǎo)的免疫應(yīng)答失衡。免疫異常與腫瘤發(fā)生相關(guān)，如腫瘤微環(huán)境及免疫編輯等免疫功能的異常[10]。正常免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸在免疫監(jiān)視及免疫清除中發(fā)揮重要作用，一旦免疫系統(tǒng)出現(xiàn)狀況，腫瘤微環(huán)境的形成促使腫瘤發(fā)生發(fā)展[1]。骨髓造血干細(xì)胞在異常免疫調(diào)控及免疫監(jiān)視功能下降的情況下出現(xiàn)異常增殖進(jìn)而發(fā)生異常克隆[12]。本例患者5年前確診為ITP，有激素應(yīng)用史，這些因素是否能夠抑制機(jī)體免疫反應(yīng)，降低免疫監(jiān)視功能，誘發(fā)基因突變，促進(jìn)白血病發(fā)生值得進(jìn)一步探討。本例患者發(fā)現(xiàn)DNMT3A及NRAS兩種基因突變，在CMML中均提示預(yù)后不良[13]。CMML 異質(zhì)性大，具有一定侵襲性。其發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫狀態(tài)及細(xì)胞免疫和體液免疫失衡存在一定關(guān)系。患者5年前發(fā)生ITP，后發(fā)生CMML。多種免疫相關(guān)機(jī)制參與，T細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞免疫失衡、免疫細(xì)胞抗原提呈細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞失衡、基因突變、代謝異常等因素誘發(fā)免疫微環(huán)境失調(diào)，激素破壞免疫平衡，導(dǎo)致免疫監(jiān)視功能下降，造血干細(xì)胞更易發(fā)生癌變[14]。

綜上，CMML合并ITP治療上需兼顧兩種疾病，對不進(jìn)行干細(xì)胞移植的老年患者可去甲基化治療，有效且安全，但不能阻止疾病進(jìn)展[15]。小劑量地西他濱治療成人復(fù)發(fā)難治性ITP有一定療效，因?yàn)槠淇杉骖機(jī)MML和ITP。研究表明維奈克拉挽救治療去甲基化失敗的MDS具有較高的緩解率，CMML中部分基因異常與維奈克拉治療的有效性可能相關(guān)，去甲基化聯(lián)合維奈克拉治療老年髓系白血病及MDS具有較好的療效[16]，本例在小劑量地西他濱療效欠佳情況下聯(lián)合維奈克拉，加上TPO和TPO-RA交替應(yīng)用穩(wěn)定血小板，綜合療效好，值得推廣。

作者貢獻(xiàn)聲明 葛洪峰：提出命題，撰寫論文;邢明泉：審核并確定論文觀點(diǎn)；孫曉星，張司琪：修改文章；張言榮：收集病歷資料。

本研究無利益沖突。

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（收稿日期：2024-09-22 修回日期：2025-04-10）（編輯：王琳葵潘明志）