環(huán)狀RNA對(duì)缺血性卒中的腦保護(hù)機(jī)制研究進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R743.3 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A DOI： 10.3969/j . issn.1003-1383.2025.08.011

根據(jù)2021年全球疾病負(fù)擔(dān)（globalburdenofdisease，GBD）研究統(tǒng)計(jì)，缺血性卒中（ischemicstroke，IS）位列全球致死病因第二位，占全因死亡病例的 11.6% 。同時(shí)，IS也是全球傷殘調(diào)整生命年（disability-adjustedlifeyears，DALYs）損失的第四大誘因，占總DALYs的 5.6% ，其中IS占卒中相關(guān)病例的 65.3%^[1] 。因此，探索新型治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。IS的病理機(jī)制復(fù)雜，涉及血管阻塞、細(xì)胞代謝紊亂、凋亡和壞死等多種生物學(xué)過(guò)程[2]。當(dāng)前臨床干預(yù)以靜脈溶栓（如 ^rt -PA）和機(jī)械取栓術(shù)（如血栓切除術(shù)）為主[3]，但因時(shí)間窗限制及再灌注并發(fā)癥等問(wèn)題，療效仍需進(jìn)一步優(yōu)化。近年來(lái)，尋求新的治療靶點(diǎn)及相關(guān)生物標(biāo)志物成為研究熱點(diǎn)，其中環(huán)狀RNA（cir-cRNA）因其獨(dú)特的生物學(xué)特性和功能引起了廣泛關(guān)注。circRNA通過(guò)充當(dāng)miRNA分子海綿、結(jié)合蛋白質(zhì)、調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄與剪接、作為翻譯模板等多種機(jī)制與多種疾病的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)，包括腫瘤[4]、心血管疾病5和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。因此，本文就circRNA在IS中的腦保護(hù)作用研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1circRNA的生物學(xué)特性及功能

1.1circRNA的生物學(xué)特性circRNA是由前體mRNA（pre-mRNA）經(jīng)反向剪接形成的內(nèi)源性非編碼RNA，其5端與3端通過(guò)共價(jià)鍵閉合形成環(huán)形結(jié)構(gòu)，這一特征使其區(qū)別于具有極性末端的線性RNA[7]由于其獨(dú)特的環(huán)形構(gòu)象，circRNA表現(xiàn)出顯著的穩(wěn)定性，能夠抵抗核酸外切酶（如ribonucleaseR，RNaseR）的降解。此外，circRNA在不同組織和細(xì)胞中呈現(xiàn)出特異性的表達(dá)模式，這一特性使其在疾病診斷和靶向治療領(lǐng)域具有重要應(yīng)用潛力[8]。根據(jù)序列組成的差異，circRNA主要可分為四類：（1）外顯子環(huán)狀RNA（EcircRNA），由外顯子序列獨(dú)立成環(huán)，主要富集于細(xì)胞質(zhì)；（2）外顯子-內(nèi)含子環(huán)狀RNA（EiciRNA），包含部分內(nèi)含子序列，主要分布于細(xì)胞核；（3）內(nèi)含子環(huán)狀RNA（CiRNA），由內(nèi)含子直接環(huán)化形成；（4）tRNA內(nèi)含子環(huán)狀RNA（TricRNA），源自tRNA前體剪切后的內(nèi)含子區(qū)域。其中，Ecir-cRNA的豐度最高，占circRNA總量的主要部分[9-10]。

1.2circRNA的生物學(xué)功能近年來(lái)，大量研究已經(jīng)證實(shí)circRNA具有多樣化的生物學(xué)功能，主要包括以下四個(gè)方面：（1）作為miRNA分子海綿吸附微RNA[1-3]。circRNA 能夠通過(guò)結(jié)合特定的 miRNA，抑制其對(duì)靶mRNA的調(diào)控作用，從而影響基因表達(dá)。例如，研究者通過(guò)激光誘導(dǎo)的脈絡(luò)膜新生血管（CNV）小鼠模型和體外缺氧應(yīng)激的內(nèi)皮細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA-ZBTB44（cZBTB44）可作為miR-578的海綿，抑制其活性，進(jìn)而上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGFA）和血管細(xì)胞黏附分子1（VCAM1）的表達(dá)，促進(jìn)CNV的發(fā)展。（2）與RNA結(jié)合蛋白（RBPs）特異性結(jié)合。circRNA能夠與RBPs形成穩(wěn)定的RNA-蛋白質(zhì)復(fù)合體，進(jìn)而調(diào)控RBPs的生物學(xué)活性及功能表現(xiàn)。這種相互作用可能通過(guò)空間構(gòu)象改變或競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合位點(diǎn)，直接影響RBPs的信號(hào)傳遞效率或靶標(biāo)識(shí)別能力[14-15]。（3）調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和RNA剪接。位于細(xì)胞核內(nèi)的EiciRNA通過(guò)順式調(diào)控親本基因的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。（4）翻譯小蛋白質(zhì)或多肽。部分circRNA具有翻譯小蛋白質(zhì)或多肽的能力，其翻譯機(jī)制包括依賴 m6A 修飾的翻譯、依賴核糖體進(jìn)入位點(diǎn)（IRES）的翻譯以及滾輪式翻譯[16-19]。

2 circRNA在IS的腦保護(hù)作用機(jī)制

IS發(fā)生后，腦組織因缺血缺氧引發(fā)一系列病理生理反應(yīng)。首先，氧化應(yīng)激占據(jù)主導(dǎo)地位，表現(xiàn)為活性氧（ROS）的異常積累與內(nèi)源性抗氧化防御系統(tǒng)的功能抑制，共同導(dǎo)致細(xì)胞膜完整性破壞、蛋白質(zhì)功能異常及DNA損傷[20]。隨后，線粒體穩(wěn)態(tài)失衡進(jìn)一步加劇病理進(jìn)展：氧化磷酸化過(guò)程受阻顯著減少ATP合成，引發(fā)能量代謝紊亂；同時(shí)，線粒體膜通透性改變促使細(xì)胞色素C等促凋亡因子外流，激活Caspase 依賴性程序性死亡通路[21]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞迅速響應(yīng)損傷信號(hào)，小膠質(zhì)細(xì)胞與星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)模式識(shí)別受體（如TLR4）識(shí)別損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），啟動(dòng)NF- κB 等信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，促使TNF- σ?α?α?α?α 、 IL-1β 及IL-6等促炎因子大量釋放[22]。此類炎性介質(zhì)的擴(kuò)散不僅加重局部炎癥微環(huán)境，還可通過(guò)趨化因子（如CXCL1/CCL2）招募中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等外周免疫細(xì)胞向缺血區(qū)浸潤(rùn)，形成免疫應(yīng)答與組織損傷的正反饋循環(huán)[23-24]。此外，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活導(dǎo)致未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）啟動(dòng)，初期通過(guò)恢復(fù)蛋白質(zhì)折疊功能發(fā)揮保護(hù)作用，但持續(xù)性應(yīng)激則轉(zhuǎn)向促凋亡信號(hào)傳導(dǎo)[24]。自噬作為細(xì)胞自我修復(fù)機(jī)制，在適度激活時(shí)可清除受損細(xì)胞器及錯(cuò)誤折疊蛋白，維持內(nèi)穩(wěn)態(tài)；然而，過(guò)度激活的自噬則可能通過(guò)過(guò)度降解必需組分引發(fā)自噬性死亡[25]。上述病理機(jī)制相互交織，協(xié)同推動(dòng)腦損傷進(jìn)程，凸顯開(kāi)發(fā)新型干預(yù)策略的緊迫性。

值得注意的是，circRNA因其組織特異性表達(dá)模式及在神經(jīng)病理中的多效性調(diào)控作用，成為干預(yù)上述機(jī)制的潛在分子靶標(biāo)[26-27]。研究表明，circRNA通過(guò)調(diào)控神經(jīng)炎癥、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)發(fā)生、凋亡信號(hào)及血管新生等關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，顯著改善缺血性腦損傷，這為其轉(zhuǎn)化為臨床治療靶點(diǎn)提供了重要的理論依據(jù)[28]。

2.1circRNA參與IS的炎癥反應(yīng)缺血性腦卒中后，神經(jīng)炎癥是繼發(fā)性腦損傷的核心病理環(huán)節(jié)，其發(fā)生機(jī)制涉及膠質(zhì)細(xì)胞活化、外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)及促炎因子級(jí)聯(lián)釋放。具體而言，小膠質(zhì)細(xì)胞在缺血初期發(fā)生極化，M1型小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，通過(guò)模式識(shí)別受體（如TLR4）識(shí)別損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），觸發(fā) NF-κB 信號(hào)通路上調(diào)，促進(jìn)TNF- σ?α?α?α?α 一、IL-1β 、IL-6等促炎因子釋放。同時(shí)，星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)性增生，活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)STAT3通路增強(qiáng)C3補(bǔ)體表達(dá)，形成膠質(zhì)瘢痕，阻礙軸突再生。此外，血腦屏障（blood-brainbarrier，BBB）破壞后，中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞通過(guò)趨化因子（如CXCL1、CCL2）募集至缺血區(qū)，釋放ROS及基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9），加劇組織損傷[29-33]。近年來(lái)，研究表明circRNA通過(guò)靶向炎癥信號(hào)通路中的關(guān)鍵分子，在神經(jīng)炎癥調(diào)控中發(fā)揮“分子剎車”的作用。例如，circHECTD1通過(guò)海綿吸附miR-142，解除其對(duì)TIPARP的抑制，TIPARP通過(guò)PARylation修飾抑制NF- ?×B 的核轉(zhuǎn)位，從而減少促炎因子的釋放，減輕星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活[34]。此外，急性缺血性卒中（AIS）患者外周血中circHECTD1的水平與NIHSS評(píng)分及CRP濃度呈正相關(guān)，表明其可作為炎癥反應(yīng)強(qiáng)度的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)[35]。另一方面，circSC-MH1通過(guò)外泌體遞送，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞中NF- σ_κB 的活化，減少TNF- ??α∝ 和IL-6的生成。靜脈注射circSC-MH1富集的外泌體可降低tMCAO 模型小鼠腦內(nèi)IL-1β 水平達(dá) 40% ，并改善神經(jīng)功能缺損[36]。ZHU等研究發(fā)現(xiàn)，circ-DLGAP4通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合促炎性miRNA（如miR-143）發(fā)揮分子海綿效應(yīng)，進(jìn)而抑制AIS中炎性通路的過(guò)度激活；其表達(dá)豐度與患者神經(jīng)功能缺損程度呈顯著負(fù)相關(guān)性，提示該分子在疾病進(jìn)程中的潛在調(diào)控作用[37]。綜上所述，circRNA通過(guò)多維度調(diào)控神經(jīng)炎癥，包括抑制膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活化、阻斷炎癥小體信號(hào)及減少免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，但其調(diào)控作用具有時(shí)空特異性。未來(lái)需結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序與空間轉(zhuǎn)錄組技術(shù)，解析circRNA在特定細(xì)胞類型中的動(dòng)態(tài)表達(dá)模式，為精準(zhǔn)抗感染治療提供依據(jù)。

2.2circRNA參與血腦屏障破壞和修復(fù)BBB是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與體循環(huán)間精密調(diào)控的界面系統(tǒng)，由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞終足及基底膜共同構(gòu)建。它通過(guò)緊密連接蛋白網(wǎng)絡(luò)和特異性轉(zhuǎn)運(yùn)體系實(shí)現(xiàn)對(duì)血-腦物質(zhì)交換的動(dòng)態(tài)管控，從而保障神經(jīng)微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)[38]。在IS 病理狀態(tài)下，BBB完整性受損導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間連接解離及基底膜降解。這進(jìn)一步引發(fā)炎性細(xì)胞（如中性粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞）外滲及促炎介質(zhì)（IL-1β、MMP-9等）跨屏障滲透，形成神經(jīng)炎癥與繼發(fā)性腦損傷的惡性循環(huán)[39-40]近年研究表明，特定circRNA能夠通過(guò)調(diào)控BBB相關(guān)蛋白的表達(dá)和功能來(lái)調(diào)節(jié)其完整性。例如，circRNA通過(guò)海綿化特定miRNA，可以上調(diào)或下調(diào)BBB關(guān)鍵組成成分的表達(dá)，如緊密連接蛋白和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而影響 BBB 的通透性[41];circDLGAP4 通過(guò)吸附miR-143，上調(diào)HECTD1表達(dá)，抑制內(nèi)皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EndMT），維持BBB的正常結(jié)構(gòu)，減輕缺血性損傷[42]。此外，circRNA還參與BBB 損傷后的修復(fù)過(guò)程。研究表明，circ-FoxO3通過(guò)促進(jìn)自噬，減輕了缺血/再灌注損傷期間的BBB損傷。自噬是一種細(xì)胞自我消化過(guò)程，可以清除損傷的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)，維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)。circ-FoxO3通過(guò)抑制mTORC1活性，促進(jìn)自噬的發(fā)生，從而保護(hù)BBB的完整性[43]研究還發(fā)現(xiàn)，circCCDC9可通過(guò)拮抗Notch1信號(hào)通路的活化，增強(qiáng)血腦屏障結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性并抑制神經(jīng)細(xì)胞程序性死亡。在IS急性期模型中，其調(diào)控作用顯著改善腦血管功能損傷，提示該circRNA或可作為新型神經(jīng)保護(hù)靶點(diǎn)用于臨床干預(yù)[44]。

2.3circRNA參與腦血管新生和修復(fù)血管生成是指從現(xiàn)有的毛細(xì)血管或毛細(xì)血管后靜脈發(fā)育出新的血管。這一過(guò)程在缺氧刺激下尤為重要，是機(jī)體應(yīng)對(duì)缺血性損傷的關(guān)鍵生理機(jī)制。在IS發(fā)生后，側(cè)支循環(huán)往往無(wú)法充分提供缺血區(qū)域所需的血流，導(dǎo)致局部組織缺氧和營(yíng)養(yǎng)不足。因此，血管生成對(duì)于改善血流、為缺血區(qū)域提供氧氣和營(yíng)養(yǎng)至關(guān)重要，是卒中后恢復(fù)過(guò)程中不可或缺的一部分[45]。近年來(lái)的研究表明，circRNA在腦血管新生和修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。circRNA通過(guò)多種機(jī)制促進(jìn)血管新生、內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)、神經(jīng)血管耦合以及干細(xì)胞治療[46]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是一種典型的促血管生成因子，在血管新生中起著關(guān)鍵作用。cir-cRNA通過(guò)影響VEGF的表達(dá)來(lái)促進(jìn)新血管的形成[47]。YU等[48]研究發(fā)現(xiàn)， 在氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導(dǎo)的HBMEC-IM細(xì)胞體外腦血管細(xì)胞損傷模型中表達(dá)下調(diào)。過(guò)表達(dá)circ_0003423通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抑制miR-589-5p，從而消除后者對(duì)TET2表達(dá)的抑制，緩解ox-LDL誘導(dǎo)的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，增加細(xì)胞增殖與遷移能力，進(jìn)而促進(jìn)血管新生。JIANG等[49]的研究發(fā)現(xiàn)，circP-DS5B通過(guò)與hnRNPL的相互作用來(lái)滅活VEGFA，從而抑制血管生成，揭示了circRNA在內(nèi)皮細(xì)胞修復(fù)中的潛在作用。神經(jīng)血管耦合是神經(jīng)元活動(dòng)與血管反應(yīng)之間的相互作用。circRNA在異常的內(nèi)皮細(xì)胞（EC）中表現(xiàn)出不同的表達(dá)模式，可能通過(guò)調(diào)節(jié)血管生成和細(xì)胞遷移相關(guān)基因的表達(dá)來(lái)影響新血管的形成和動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[50]，這為理解circRNA在神經(jīng)血管耦合中的作用提供了基礎(chǔ)。

2.4circRNA參與程序性細(xì)胞死亡方式程序性細(xì)胞死亡（programmedcelldeath，PCD）是細(xì)胞在生理或病理刺激下，通過(guò)精密調(diào)控的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)主動(dòng)啟動(dòng)自我終止程序的過(guò)程。這一有序過(guò)程對(duì)組織穩(wěn)態(tài)維持、胚胎發(fā)育及免疫調(diào)控具有核心生物學(xué)意義[51]。根據(jù)分子機(jī)制的差異，PCD可分為凋亡、程序性壞死及自噬依賴性死亡等亞型，各亞型在調(diào)控網(wǎng)絡(luò)與病理結(jié)局上具有顯著異質(zhì)性[52]。其中，凋亡作為高度保守的基因編程性死亡方式，以染色質(zhì)固縮、核碎裂、胞膜出泡及DNA 特征性片段化為典型形態(tài)標(biāo)志[51]。其信號(hào)傳導(dǎo)主要依賴兩條核心通路：（1）外源性通路由細(xì)胞膜死亡受體（如Fas/CD95）與配體結(jié)合觸發(fā)，募集銜接蛋白（如FADD）形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體（DISC），進(jìn)而激活Caspase-8/10;（2）內(nèi)源性通路由線粒體膜電位崩潰引發(fā)細(xì)胞色素C釋放，與Apaf-1及Caspase-9形成凋亡體復(fù)合物。兩條通路最終匯聚于Caspase-3/7的活化，執(zhí)行不可逆的細(xì)胞解體程序[2.53]。在IS 發(fā)生時(shí)，促凋亡蛋白 Bax和裂解型Caspase-3（C-caspase-3）的表達(dá)上調(diào)，而抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)下調(diào)。這種協(xié)同作用激活了線粒體依賴性凋亡途徑，促使神經(jīng)元發(fā)生程序性死亡。具體而言，ROS的過(guò)量生成導(dǎo)致DNA損傷和線粒體膜電位（ ΔΨm） 的崩潰，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞色素C的釋放，激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，啟動(dòng)不可逆的凋亡程序。半影區(qū)的細(xì)胞凋亡似乎是可逆的，因此發(fā)現(xiàn)可以抑制細(xì)胞凋亡的新靶點(diǎn)成為減輕卒中損傷的重要任務(wù)之一[51，54]。在 AIS 中，CircOGDH 通過(guò)海綿吸附特定miRNA，抑制促凋亡信號(hào)，降低Bax和Caspase-3的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2，從而減輕神經(jīng)元凋亡，發(fā)揮保護(hù)作用[55]。此外，在腦源性內(nèi)皮細(xì)胞的OGD/R模型（bEnd.3）及tMCAO小鼠中，過(guò)表達(dá)circHIPK3可通過(guò)circHIPK3/miR-148b-3p/CDK5R1/SIRT1 信號(hào)通路促進(jìn) SIRT1表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡和線粒體功能障礙。綜上，深入解析凋亡調(diào)控網(wǎng)絡(luò)并篩選新型抗凋亡靶點(diǎn)，對(duì)于減輕卒中后神經(jīng)損傷具有重要意義[56]

2.5circRNA參與神經(jīng)再生和神經(jīng)保護(hù)神經(jīng)再生與神經(jīng)保護(hù)是IS后功能恢復(fù)的核心環(huán)節(jié)。神經(jīng)再生涉及神經(jīng)前體細(xì)胞（neural progenitor cells，NPCs）的增殖與分化、軸突重塑、突觸可塑性增強(qiáng)以及神經(jīng)血管耦合的重建。神經(jīng)保護(hù)則通過(guò)抑制神經(jīng)元凋亡、減輕氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等機(jī)制維持神經(jīng)元存活與功能[28.41]。近年研究表明，circRNA 通過(guò)多種機(jī)制在神經(jīng)再生與保護(hù)中發(fā)揮重要作用，為卒中后腦修復(fù)提供了新視角。研究揭示，circCCDC9過(guò)表達(dá)時(shí)，可抑制Notch通路中Notch1、NICD及Hes1的表達(dá)，進(jìn)而減輕I/R損傷神經(jīng)元的凋亡，這表明circ-CCDC9通過(guò)調(diào)控Notch信號(hào)通路對(duì)神經(jīng)元I/R損傷具有改善作用[44]。在缺血再灌注損傷的神經(jīng)元中，circUCK2通過(guò)靶向并抑制 的活性，進(jìn)而上調(diào)GDF11的表達(dá)，激活TGF- ?{β/ Smad3信號(hào)通路，從而增強(qiáng)細(xì)胞存活率并減輕OGD/R誘導(dǎo)的損傷[57]。最近一份報(bào)告發(fā)現(xiàn)， hsa_-circ_-0078299 和FXN或可作為IS的潛在生物標(biāo)志物，有助于實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)及促進(jìn)卒中后的恢復(fù)[58]

3circRNA作為IS治療靶點(diǎn)的潛力和展望

近年來(lái)，隨著高通量測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展，人們對(duì)circRNA的了解也不斷深人。既往研究雖未能對(duì)circRNA在IS發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制進(jìn)行統(tǒng)一表征和權(quán)威論證，但相關(guān)研究確實(shí)為circRNA在IS后調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、血管新生、炎癥反應(yīng)和神經(jīng)保護(hù)等方面的多種生物學(xué)功能提供了有力證據(jù)，并表明其在這一過(guò)程中起重要作用。因此，circRNA可被視為IS后潛在的診斷生物標(biāo)志物和腦血管保護(hù)的新型治療靶標(biāo)。盡管circRNA在IS中的作用機(jī)制研究仍處于初級(jí)階段，但隨著眾多學(xué)者的廣泛關(guān)注，其已成為該領(lǐng)域的新興研究熱點(diǎn)。然而，目前大多數(shù)研究數(shù)據(jù)源自細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型，從基礎(chǔ)理論到臨床試驗(yàn)，再到診療方法的廣泛應(yīng)用，仍需經(jīng)歷漫長(zhǎng)且復(fù)雜的轉(zhuǎn)化過(guò)程。未來(lái)需要對(duì)circRNA在不同細(xì)胞類型和不同疾病階段的表達(dá)模式和功能特性進(jìn)行更深入的研究探索[59]，以便更好地理解其在IS的作用。

參考文獻(xiàn)

[1] GBD 2O21 Diseases and Injuries Collaborators.Global incidence，prevalence，yearslived withdisability （YLDs），disability-adjustedlife-years（DALYs），and healthy life expectancy（HALE）for 371 diseases and injuries in 2O4 countries and territories and 811 subnational locations，199O-2021：a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2O21[J]. Lancet， 2024，403（10440）：2133-2161.

[2] CANDELARIO-JALIL E，DIJKHUIZENRM，MAGNUST.Neuroinflammation，stroke，blood-brainbarrier dysfunction，and imaging modalities[J]. Stroke， 2022，53（5） ：1473-1486.

[3] VAN DER STEEN W， VAN DE GRAAF R A， CHALOS V，et al. Safety and efficacy of aspirin，unfractionated heparin，both，or neither during endovascular stroke treatment（MR CLEAN-MED）：an open-label， multicentre，randomised controlled trial[J].Lancet， 2022，399（10329） ：1059-1069.

[4] LONG F，LI L，XIE CB，et al. Intergenic circRNA Circ_OOO7379 inhibits colorectal cancer progression by modulating miR-32Oa biogenesis in a KSRP-dependent manner[J]. Int JBiol Sci，2023，19（12） ：3781-3803.

[5] LI B，BAI W W，GUO T，et al. Statins improve cardiac endothelial function to prevent heart failure with preserved ejection fraction through upregulating circRNARBCK1[J]. Nat Commun，2024，15（1）：2953.

[6] SIRACUSA C，SABATINO J，LEOI，et al.Circular RNAs in ischemic stroke ：biological role and experimental models[J].Biomolecules，2023，13（2）：214.

[7] ZHANGX，WAN MY，MINXL，et al. Circular RNA as biomarkers for acute ischemic stroke：a systematic review and meta-analysis[J].CNS Neurosci Ther， 2023，29（8）：2086-2100.

[8] LIU C X， CHEN L L. Circular RNAs： characterization， cellular roles，and applications[J].Cell，2022，185 （12）：2016-2034.

[9] NIELSEN AF， BINDEREIF A， BOZZONI I，et al. Best practice standards for circular RNA research[J]. Nat Methods，2022，19（10） ：1208-1220.

[10] ZHANG J，HOU L， ZUO Z，et al. Comprehensive profiling of circular RNAs with nanopore sequencing and CIRI-long[J]. Nat Biotechnol，2021，39（7） ：836-845.

[11] CHEN L，SHAN G. circRNA in cancer： fundamental mechanism and clinical potential[J].Cancer Lett， 2021，505：49-57.

[12] LIUY，LIU X，LINC，et al. Noncoding RNAs regulate alternative splicing in Cancer[J].JExp Clin Cancer Res，2021，40（1） ：11.

[13] ZHOU R M，SHI L J，SHAN K，et al. Circular RNAZBTB44 regulates the development of choroidal neovascularization[J].Theranostics，2020，10（7）：3293- 3307.

[14] HUANG A，ZHENG H，WU Z，et al. Circular RNAprotein interactions：functions，mechanisms，and identification[J]. Theranostics，2020，10（8）：3503-3517.

[15] MECOZZI N， VERA O，KARRETHF A. Squaring the circle： circRNAs in melanoma[J]. Oncogene，2021，40 （37） ：5559-5566.

[16] CHENRX，CHEN X，XIA L P，et al. N6-methyladenosine modification of circNSUN2 facilitates cytoplasmic export and stabilizes HMGA2 to promote colorectal liver metastasis[J]. Nat Commun，2019，10（1） ：4695.

[17] WANG Y，LIU J，MA J， et al.Exosomal circRNAs ： biogenesis，effect and application in human diseases [J]. Mol Cancer，2019，18（1） ：116.

[18] LI J，MA M，YANG X， et al. Circular HER2 RNA positive triple negative breast cancer is sensitive to Pertuzumab[J]. Mol Cancer，2020，19（1） ：142.

[19] 高原，周川孟，伍華燕，等.circHERC4_041通過(guò)編碼 蛋白質(zhì)抑制心肌成纖維細(xì)胞纖維化表型作用[J].中 國(guó)生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)，2025，41（3）：393-403.

[20] LI C，SUN T，JIANG C. Recent advances in nanomedicines for the treatment of ischemic stroke[J].Acta Pharm Sin B，2021，11（7） ：1767-1788.

[21] AN H，ZHOU B，JI X. Mitochondrial quality control in acute ischemic stroke[J].JCereb Blood Flow Metab， 2021，41（12） ：3157-3170.

[22] WALTER K. What is acute ischemic stroke？ [J]. JAMA，2022，327（9） ：885.

[23] CHEN W， ZHANG Y， ZHAI X， et al. Microglial phagocytosis and regulatory mechanisms after stroke[J]. J Cereb BloodFlow Metab，2022，42（9）：1579-1596.

[24] HUANG G，ZANGJ，HEL，et al. Bioactive nanoenzyme reverses oxidative damage and endoplasmic reticulum stress in neurons under ischemic stroke[J]. ACS Nano，2022，16（1） ：431-452.

[25] AJOOLABADY A，WANG S， KROEMER G，et al. Targeting autophagy in ischemic stroke ： from molecular mechanisms to clinical therapeutics[J]. Pharmacol Ther，2021，225：107848.

[26] DUM，WUC，YUR，et al. A novel circular RNA，circIgfbp2，links neural plasticity and anxiety through targeting mitochondrial dysfunction and oxidative stress-induced synapse dysfunction after traumatic brain injury [J].Mol Psychiatry，2022，27（11） ：4575-4589.

[27] TUO Q Z，ZHANG S T，LEI P. Mechanisms of neuronal cell death inischemic stroke and their therapeutic implications[J]. Med Res Rev，2022，42（1） ：259-305.

[28] WANG G T， HAN B， SHEN L，et al. Silencing of circular RNA HIPK2 in neural stem cells enhances functional recovery following ischaemic stroke[J].EBioMedicine，2020，52：102660.

[29] PARK J， KIM J Y， KIM Y R， et al. Reparative system arising from CCR2（+）monocyte conversion attenuates neuroinflammation following ischemic stroke[J]. Transl Stroke Res，2021，12（5） ：879-893.

[30] NI X C，WANG HF，CAI Y Y，et al.Ginsenoside Rb1 inhibits astrocyte activation and promotes transfer ofastrocytic mitochondria to neurons against ischemic stroke[J].RedoxBiol，2022，54：102363.

[31] WANG D，LIU F，ZHU L，et al. FGF21 alleviates neuroinflammation following ischemic stroke by modulating the temporal and spatial dynamics of microglia/ macrophages[J].JNeuroinflammation，2O20，17（1）： 257.

[32] LIU M，XU Z，WANGL，et al.Cottonseed oil alleviates ischemic stroke injury by inhibiting the inflammatory activation of microglia and astrocyte[J]. JNeuroinflammation，2020，17（1） ：270.

[33] SHAN Y，，TAN S，LIN Y，et al.The glucagon-like peptide-1 receptor agonist reduces inflammation and blood-brain barrier breakdown in an astrocyte-dependent manner in experimental stroke[J].JNeuroinflammation，2019，16（1） ：242.

[34] HAN B，ZHANG Y，ZHANG Y，et al. Novel insight into circular RNA HECTD1 in astrocyte activation via autophagy by targeting MIR142-TIPARP： implications for cerebral ischemic stroke[J]. Autophagy，2018，14 （7） ：1164-1184.

[35]PENG X， JING P，CHEN J，et al.The role of circular RNA HECTD1 expression in disease risk，disease severity，inflammation，and recurrence of acute ischemic stroke[J]. JClin Lab Anal，2019，33（7） ：e22954.

[36] YANG L，HAN B， ZHANG Z， et al. Extracellular vesicle-mediated delivery of circular RNA SCMH1 promotes functional recovery in rodent and nonhuman primate ischemic stroke models[J]. Circulation，2020，142（6）： 556-574.

[37]ZHU X，DING J，WANG B，et al. Circular RNA DLGAP4 is down-regulated and negatively correlates with severity，inflammatory cytokine expresson and pro-inflammatory gene miR-143 expression in acute ischemic stroke patients[J].Int JClin Exp Pathol，2019，12 （3）：941-948.

[38] ZHAO Z，NELSON AR， BETSHOLTZ C， et al. Establishment and dysfunction of the blood-brain barrier[J]. Cell，2015，163（5） ：1064-1078.

[39] OBERMEIER B，DANEMAN R，RANSOHOFF R M. Development，maintenance and disruption of the bloodbrain barrier[J].Nat Med，2013，19（12）：1584-1596.

[40] UN P，HAMBLIN MH， YIN K J. Non-coding RNAs in theregulation of blood-brain barrier functions in central nervous system disorders[J].Fluids Barriers CNS， 2022，19（1） ：27.

[41] LIUM，LIU X，ZHOU M，et al.Impact of circRNAs on ischemic stroke[J]. Aging Dis，2022，13（2）：329- 339.

[42] BAIY，ZHANGY，HANB，et al.Circular RNADLGAP4 ameliorates ischemic stroke outcomes by targeting miR-143 to regulate endothelial-mesenchymal transition associated with blood-brain barrier integrity[J].JNeurosci，2018，38（1） ：32-50.

[43] YANG Z，HUANG C，WEN X，etal.Circular RNA circ-FoxO3 attenuates blood-brain barrier damage by inducing autophagy during ischemia/reperfusion[J]. Mol Ther，2022，30（3） ：1275-1287.

[44] WUL，XU H，ZHANG W，et al. Circular RNA circCCDC9 alleviates ischaemic stroke ischaemia/reperfusion injury via the Notch pathway[J].JCell Mol Med， 2020，24（24） ：14152-14159.

[45] FANG J， WANG Z， MIAO C Y. Angiogenesis after ischemic stroke[J]. Acta Pharmacol Sin，2023，44（7） ： 1305-1321.

[46] XU G，LIU G， WANG Z， et al. Circular RNAs： promising treatment targets and biomarkers of ischemic stroke [J].Int JMol Sci，2023，25（1）：178.

[47] 曾名望，鐘瑞蓬，藍(lán)青海，等.述非編碼RNA在缺血 性腦卒中的作用機(jī)制研究進(jìn)展[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病 雜志，2022，39（12）：1133-1136.

[48] YUH，PANYX，DAI MM，et al.Circ_O003423 alleviates ox-LDL-induced human brain microvascular endothelialcellinjuryvia the miR-589-5p/TET2 network [J].Neurochem Res，2021，46（11） ：2885-2896.

[49] JIANGZZ，JIANGYG.CircularRNA CircPDS5B impairs angiogenesis following ischemic stroke through its interaction with hnRNPL to inactivate VEGF-A[J]. Neurobiol Dis，2023，181：106080.

[50] JIN TY，WANG HY，LIU YL，et al.Circular RNAs：regulators of endothelial cell dysfunction in atherosclerosis[J].JMol Med，2024，102（3）：313-335.

[51] BERTHELOOT D，LATZ E，F(xiàn)RANKLIN BS. Necroptosis，pyroptosis and apoptosis：an intricate game of cell death[J]. Cell Mol Immunol，2021，18（5）： 1106- 1121.

[52] NEWTON K，STRASSER A，KAYAGAKI N， et al. Cell death[J].Cell，2024，187（2）：235-256.

[53] ESKANDARI E，EAVES C J. Paradoxical rolesof caspase-3 in regulating cell survival，proliferation，and tumorigenesis［J].JCell Biol，2022，221（6）： e202201159.

[54] RADAK D，KATSIKI N，RESANOVIC I，et al.Apoptosisand acute brain ischemia in ischemic stroke[J]. Curr Vasc Pharmacol，2017，15（2） ：115-122.

[55] LIU Y，LIY，ZANG J，et al.CircOGDH is a penumbra biomarker and therapeutic target in acute ischemic stroke[J]. Circ Res，2022，130（6） ：907-924.

[56] CHEN G Z，SHAN XY，LI L，et al. circHIPK3 regulates apoptosis and mitochondrial dysfunction induced by ischemic stroke in mice by sponging miR-148b-3p via CDK5R1/SIRT1[J]. Exp Neurol，2022，355：114115.

[57] CHEN WH，WANG H，F(xiàn)ENGJ，et al. retraction notice to：overexpression of circRNA circUCK2 attenuates cell apoptosis in cerebral ischemia-reperfusion injury via miR-125b-5p/GDF11 signaling[J].Mol Ther Nucleic Acids，2024，35（4） ：102388.

[58] SILVAPW，M SHIMON SM，DE BRITOL M，et al. Novel insights toward human stroke-related epigenetics ： circular RNA and its impact in poststroke processes [J].Epigenomics，2020，12（22）：1957-1968.

[59] WUW，ZHANGJ，CAO X，et al. Exploring the cellularlandscape of circular RNAs using full-length singlecell RNA sequencing[J]. Nat Commun，2022，13（1）： 3242.

（收稿日期：2025-02-12 修回日期：2025-03-06）（編輯：梁明佩）