尿酸與骨質疏松癥的相關性研究進展

中圖分類號：R681 文獻標志碼：A DOI：10.3969/j. issn. 1003-1383.2025.08.010

骨質疏松癥（osteoporosis，OP）是一種影響全身骨骼的代謝疾病，其主要特征是骨量下降，并伴隨骨組織微結構損害[]，主要臨床風險是骨質疏松性骨折[2]。流行病學研究顯示，在全球范圍內，超過50歲的群體中，約1/3的女性和1/5的男性存在骨質疏松性骨折的風險。骨質疏松性骨折可導致患者生活質量顯著下降，且其治療與護理需消耗大量醫療資源，進一步加劇社會經濟負擔[3]。目前研究已明確OP的致病因素可分為可控因素（如吸煙、飲酒、鈣與維生素D缺乏）及不可控因素（如遺傳、增齡、絕經狀態等）[1]。近年來，炎癥反應與氧化應激（ox-idativestress，OS）在OP的病理機制中發揮重要作用[45]。尿酸（uric acid，UA）作為一種內源性抗氧化物，通過清除自由基等方式，能有效減輕OS對骨細胞造成的損傷，提示其對OP可能具有保護作用，但UA是OP的保護因素還是危險因素仍存在爭議。本文擬結合UA的代謝特征與OP的分子機制，探討二者間的關聯性及其潛在調控途徑，為OP的有效管理與監測OP提供科學依據。

1UA的代謝途徑

UA是嘌呤核苷酸代謝的最終產物，其穩態水平由生成與排泄的動態平衡所調控。在代謝過程中，次黃嘌呤及黃嘌呤作為UA的直接前體物質，通過黃嘌呤氧化酶（xanthineoxidase，XO）催化逐步氧化生成 UA^[7] 。人體約1/3的UA 通過腸道排出，其余的則由腎臟排泄。UA的跨膜運輸依賴于特定的轉運蛋白：葡萄糖轉運蛋白9（glucosetransporter9，GLUT9）、尿酸鹽轉運蛋白1（uratetransporter1，URAT1）和有機陰離子轉運體10（organicaniontransporter10，OAT10）等主要介導UA的重吸收，而OAT1、OAT3、鈉依賴性磷酸轉運蛋白4（sodium-dependent phosphatecotransporter type 4，NPT4）和NPT1 則參與UA的分泌過程[8]。正常情況下，人體因尿酸氧化酶基因失活，無法將UA進一步降解為尿囊素，導致UA蓄積傾向顯著高于其他哺乳動物[9]

2骨質疏松癥的分子機制

骨穩態的維持依賴于成骨細胞所促進的骨形成與破骨細胞所參與的骨吸收之間的相互作用。OP的病理特點在于二者之間失衡，表現為骨吸收速度超過骨形成，最終造成骨量減少及骨組織微結構的損害[10]。成骨細胞通過釋放巨噬細胞集落刺激因子（macrophage colony-stimulating factor，M-CSF）和核因子 κB 受體活化因子配體［receptoractivatorofnuclearfactor-kB（NF- σ_κB ）ligand，RANKL]，促進破骨細胞前體向成熟破骨細胞的分化，進而加速骨吸收的過程[1]。同時，成骨細胞分泌護骨素（osteopro-tegerin，OPG），該物質能競爭性地與RANKL結合，從而抑制破骨細胞的分化與成熟[12]。因此，RANKL/OPG比值為評估骨吸收程度的重要指標[13]。此外，隨著年齡增長及雌激素水平下降，會引發慢性低度炎癥狀態，其中促炎因子如腫瘤壞死因子 ∝ （tumor necrosis factor ∝ ，TNF σ?α?α?β∝β ）、白介素（interleukin，IL）及前列腺E2通過上調M-CSF與RANKL的表達，加劇了骨吸收并抑制了骨形成[14]活性氧（reactive oxygenspecies，ROS）的累積以及抗氧化能力降低也可誘導成骨細胞凋亡，從而減少骨形成[15]；同時，鈣磷代謝紊亂（如維生素D缺乏）可通過繼發性甲狀旁腺功能亢進進一步加劇骨量流失[16]

3UA與骨質疏松癥的關系及相關機制

UA作為關鍵的內源性抗氧化劑，在骨代謝調控中呈現顯著的濃度依賴性雙相效應。基于現有臨床診斷標準，血清UA濃度可分為：低UA水平（ lt;2.0 mg/dL ）、正常UA水平 （2.0～7.0mg/dL） 及高UA水平 gt;7.0mg/dL ）[17-18]，不同濃度下的UA可通過不同途徑影響骨代謝。

3.1低UA水平當血清UA低于生理閾值時，機體內源性抗氧化防御系統功能顯著受損，從而導致OS 對骨組織的病理損傷加劇[19]。現有研究證實，UA作為一種重要的內源性抗氧化物，在低濃度狀態下其自由基清除能力顯著減弱，致使ROS在骨微環境中異常累積，進而誘導成骨細胞凋亡并促進破骨細胞活化。更為重要的是，低UA狀態會削弱核因子E2相關因子2（nuclearfactorerythroid2-relatedfactor2，Nrf2）信號通路的激活，進而削弱細胞的抗氧化防御能力，最終加劇骨質疏松的病理進程[9]然而，目前關于低UA血癥的研究相對匱乏，其在骨質疏松發病機制的確切作用尚未完全闡明，首先，臨床實踐中常忽視低UA狀態的診斷；其次，針對低UA影響骨代謝的分子機制研究仍處于初步探索階段。這一知識缺口亟待后續研究予以填補。

3.2正常UA水平研究證實，正常濃度UA水平可通過多途徑對骨質疏松發揮保護作用[20]。這些途徑主要涉及抗OS、抑制炎癥反應以及調節骨代謝相關信號通路等。作為內源性抗氧化物，UA能通過清除ROS，顯著減輕OS對骨代謝造成的病理損害。此外，UA的抗氧化作用與其在骨質疏松癥中的保護效應之間存在密切的分子關聯。OS被定義為自由基產生與清除系統的動態平衡失調，其病理作用在骨質疏松進程中已被廣泛證實[21]。值得關注的是，盡管已有研究證實OS在骨質疏松中的關鍵作用，但有研究指出，不同抗氧化劑對OS的干預效果存在顯著異質性，與維生素C、維生素E等外源性抗氧化劑相比，UA因其獨特的分子結構及內源性特性，展現出更為顯著的骨保護效應[22]。慢性OS通過激活NF-κB 信號通路，增強RANKL的表達，從而引發成骨細胞的凋亡，并促進破骨細胞的分化，最終使骨吸收強于骨形成。而UA可通過其獨特的分子機制有效干預上述病理過程。在此過程中，UA通過多種機制拮抗OS所致的相關損傷。

3.2.1直接清除活性氧自由基并增強抗氧化保護機制UA作為內源性抗氧化系統的核心組分，其直接清除自由基與激活抗氧化防御通路的能力在拮抗骨質疏松進程中具有關鍵作用。UA的分子結構中包括共軛雙鍵和羥基基團，這些成分能有效捕捉自由基電子，從而直接中和羥自由基、超氧陰離子等活性氧自由基。這一過程顯著減緩了對成骨細胞內生物大分子如DNA、脂質及蛋白質等的氧化損傷[23]此外，UA通過激活Nrf2信號通路，解除調控Kelch樣ECH關聯蛋白1（Kelch-like ECH-associated pro-tein1，KEAP1）對Nrf2的抑制作用，促進Nrf2進入細胞核并與抗氧化反應元件（antioxidantresponseel-ement，ARE）結合，進而激活相關抗氧化酶的基因表達，從而全面增強細胞的抗氧化防御能力[24]

3.2.2抑制脂質過氧化以維持細胞膜穩定性OS引發脂質過氧化反應，進而成為導致骨細胞損傷的關鍵分子機制之一。UA通過精準調控磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B（phosphatidylinositol-3-kinase/proteinkinaseB，PI3K/Akt）信號通路，有效遏制該通路在病理狀態下的過度激活。這一過程從分子水平上降低膜磷脂的氧化降解速率，為成骨細胞及其細胞膜提供有效的防護屏障，確保其生理功能的穩定性與結構的完整性。研究表明，UA實施預處理策略在細胞和分子層面均表現出顯著的多重保護效應。在細胞微觀層面，UA可顯著削減成骨細胞系內脂質過氧化物的異常積聚，糾正細胞內氧化還原失衡狀態；在細胞功能層面，UA不僅能夠維持成骨細胞的增殖活力，確保其持續分裂、分化以滿足骨組織更新需求，同時還能保障細胞的礦化能力，促使鈣鹽有序沉積，強化骨基質的形成與成熟[25]

3.2.3調控線粒體功能并抑制凋亡通路作為細胞內活性氧生成的主要場所，線粒體的功能穩定性與OS的病理發展過程存在密切關聯。UA可直接結合疏水結構域，有效地干擾疏水結構域與腺苷酸轉位酶之間的交互作用，進而在細胞器水平調控線粒體的生理狀態。這一過程顯著降低線粒體通透性轉換孔的敏感性，為線粒體膜結構的穩定性提供堅實的基礎，確保線粒體內部微環境的相對恒定，避免因膜穩定性失衡引發的一系列細胞功能紊亂[26]UA還可通過抑制線粒體脂質過氧化反應的過度發生，有效減少細胞色素C的氧化修飾程度。細胞色素C作為線粒體介導細胞凋亡通路中的關鍵信號分子，其氧化修飾狀態的改變直接關聯到從線粒體向胞質的釋放進程。UA的干預使得細胞色素C被固定于線粒體內部，阻斷了其外流引發的凋亡級聯反應，進而在細胞水平抑制成骨細胞的凋亡進程，為成骨細胞的存活與增殖創造有利條件[27]

3.2.4抗炎作用在正常范圍內，UA通過靶向多個分子機制，顯著抑制NLRP3炎癥小體的活化過程。UA可通過清除ROS，抑制ROS依賴的NLRP3蛋白聚化及炎癥小體組裝，從而阻斷促炎因子的成熟與分泌來拮抗ROS-NLRP3信號軸；UA還能通過抑制ATP敏感鉀通道的開放，減少細胞內鉀離子外流，從而干擾NLRP3炎癥小體活化所需的離子信號微環境，最終通過調控鉀離子穩態的方式抑制其激活；UA還可直接結合抑制NLRP3蛋白，從而減少促炎因子的釋放，顯著下調破骨細胞分化標志物，并抑制其骨吸收[28]。此外，UA通過抑制 NF- ?×B 信號通路的活化，能夠顯著下調促炎因子的轉錄表達和分泌水平；UA可上調OPG的合成與分泌，同時抑制RANKL的表達，使RANKL/OPG比值下降，有效抑制破骨細胞前體向成熟破骨細胞的分化，從而在骨組織中實現其抗炎性保護作用[29]

3.3高UA水平UA在正常濃度下對骨骼具有保護作用，然而當其超過生理濃度時，可能通過多種機制促進骨質疏松的進展[30-31]。高UA 環境會加劇OS反應，刺激NADPH氧化酶的活性，促進超氧化物生成，進而損害成骨細胞分化能力，同時增強破骨細胞活性[32-33]。在炎癥調控方面，高UA水平可激活NLRP3炎癥小體，促使促炎細胞因子的釋放，進而刺激破骨細胞分化并抑制成骨細胞功能[34]。分子水平研究顯示，高UA水平顯著上調RANKL的表達，同時下調OPG生成，導致RANKL/OPG比例失衡，促進骨質疏松的發生[35]。代謝研究表明，UA過載可導致腎功能異常，引發鈣磷代謝紊亂，進而影響骨礦化過程，增加骨質疏松風險[36]。細胞實驗證實，高UA狀態會損傷線粒體功能，誘導成骨細胞的凋亡；同時通過增加ROS的產生促進破骨細胞前體分化，使其進一步分化為成熟破骨細胞，最終導致骨代謝失衡[26.37]。另有研究表明，高UA水平能抑制 -catenin等與成骨細胞相關的信號通路，從而降低成骨細胞的增殖和分化潛能，進而加速骨質疏松的發展[38]。臨床流行病學數據顯示，血清UA水平升高與骨密度降低及骨折風險增加之間存在顯著相關[39]

4總結與展望

UA在骨質疏松癥的發生發展中發揮著重要作用，其與骨質疏松的關系呈現“U”型或“J”型曲線：低UA水平因抗氧化能力不足增加骨質疏松風險；正常UA水平通過抗氧化及抗炎等機制對骨穩態發揮保護作用。而高UA水平則通過促炎、促氧化及干擾鈣磷代謝等途徑，加速骨量流失并增加骨折風險。UA在骨保護中的最佳濃度范圍及其劑量-效應關系尚未明確，因此迫切需要通過大規模隊列研究深入探討UA在骨代謝中的雙重作用。此外，需系統評估基于UA水平調控的骨質疏松靶向干預策略的可行性。若能明確UA與骨密度及骨質疏松之間的因果關系，便可考慮將UA納入骨質疏松早期篩查的生物標志物體系，從而實現高危人群的精準分層與早期干預。

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（收稿日期：2025-03-19 修回日期：2025-04-10）（編輯：王琳葵 潘明志）