表皮生長因子受體陽性非小細胞肺癌腦轉移患者靶向聯合治療研究進展

【中圖分類號】 R730.26 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0101

肺癌是全球癌癥相關死亡的首要原因，其5年生存率僅為 22%^[1] 。腦轉移（brain metastases，BM）是導致死亡的主要因素，并且在表皮生長因子受體（epidermalgrowthfactorreceptors，EGFR）突變的非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中更常見［2]既往研究表明，在確診時已發生BM的NSCLC患者占10%～25% ，在疾病進展中發生BM的NSCLC患者高達50% [3]。由于血－腦脊液屏障（blood-brain barrier，BBB）結構的特殊性，傳統的化療或靶向藥物難以通過BBB作用于轉移瘤，使得NSCLCBM患者的預后欠佳，中位生存期僅為6～11個月［4]。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosinekinaseinhibitors，EGFR-TKI）為首的靶向藥物的出現，使表皮生長因子受體突變（epidermal growthfactorreceptormutations，EGFRm）NSCLCBM患者的治療模式產生巨大變革，顯著延長了患者的生存期，但大多數患者不可避免地會出現顱內進展或新發BM，因此挖掘EGFRmNSCLC患者BM及EGFR-TKI耐藥的機制、尋找潛在有效治療靶點有利于精準治療，還可以為靶向聯合治療提供依據。本文將在分子精準治療理念指導下對晚期EGFRmNSCLCBM患者的EGFR-TKI單藥及聯合治療進展做出綜述。

1文獻檢索策略

檢索PubMed、中國知網（CNKI）等數據庫中從建庫至2024年1月的相關文章，檢索詞包括“非小細胞肺癌”“腦轉移”“EGFR”“表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑”“聯合治療”“分子機制”，納入標準：文獻內容涉及BM發生的分子機制、聯合治療的分子機制以及EGFRmNSCLCBM患者的EGFR-TKI單藥及聯合治療的相關試驗。排除標準：與本文的主題無關、文獻質量差、重復文獻，最終納入80篇文獻。

2 EGFRm與BM

肺癌BM的發生機制目前尚未完全清楚，研究認為，BM的發生經過一系列“轉移級聯”過程并有多種信號分子參與。一方面，腫瘤細胞在到達轉移灶之前可以通過分泌外泌體、非編碼RNA、細胞因子、生長因子和其他信號分子等在靶器官內建立轉移前生態位，塑造有利于其存活、生長、定植的微環境；另一方面在癌細胞到達之后與大腦微環境相互作用形成轉移性生態位，通過激活抗凋亡、免疫逃逸及代謝重編程等途徑形成臨床可檢測的宏觀轉移灶，從而完成定向轉移過程[5]。研究表明，EGFR突變導致的下游信號通路的持續激活可能參與這一過程。SINGH等［］研究發現突變型EGFR可以誘導白介素（IL）-6/JAK/STAT3/miR-21軸途徑的激活促進肺癌BM初始細胞的增殖和遷移，小鼠異種移植模型證明敲低STAT3或抑制 miR-21 會導致體內轉移瘤體積減小。此外，LI等［7]發現 WNT5A/β -catenin 軸也參與EGFRmNSCLCBM過程，該軸通過調控下游基因CCDN1、CD44和ZEB1的表達參與此過程。EGFR突變還可以通過EGFR-MET信號通路促進細胞的轉移，體外細胞實驗也表明高度轉移的EGFR突變細胞亞群中EGFR-MET信號傳導增強，并且MET蛋白活性減弱可降低BM的發生率[8]。靶向MET抑制劑的開發可能會給NSCLCBM患者帶來生存獲益，并且克服EGFR-TKI的耐藥。EGFR突變亞型是否與BM相關目前仍存在爭議，一項回顧性研究表明，相比于EGFR外顯子19缺失的患者，21L858R突變的晚期NSCLC患者更易發生BM[9]，然而WANG等[10]對552例NSCLC患者的研究分析提示不同類型EGFR突變組之間的BM發生率沒有顯著差異，因此不同突變亞型對BM發生率的影響還有待進一步研究。此外，攜帶不同驅動基因突變的患者具有向不同部位轉移的傾向[1]，BM瘤根據其突變狀態也存在空間分布差異，EGFR突變陽性組的BM更常見于左側小腦、左側楔葉、左側楔前葉和右側中央前回。總之，EGFR突變與NSCLC的定向BM相關。

3 EGFR-TKI的單藥及聯合治療

3.1 EGFR-TKI單藥治療

第一代EGFR-TKI如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼和第二代EGFR-TKI達克替尼、阿法替尼均可以與EGFR的結構域結合抑制下游通路的持續激活發揮抗腫瘤作用。多項研究表明，EGFR-TKI一線治療EGFRmNSCLCBM的療效要優于傳統放化療，BRAIN研究表明，與全腦放療聯合化療相比，在EGFRmNSCLC伴多發BM的患者中埃克替尼帶來更好的顱內無進展生存期（intracranialprogression-freesurvival，iPFS）并延緩中樞神經系統（central nervous system，CNS）轉移［12]盡管一、二代EGFR-TKI使BM患者的生存得到改善，但其總體CNS滲透率差、顱內活性有限，不可避免地會出現耐藥，最常見的耐藥機制為EGFRT790M突變［3]。為了增加腦脊液的滲透性、提高顱內療效，研究者們開始探索延緩耐藥的不同治療策略，研究表明大劑量厄洛替尼的脈沖式給藥方式以及從吉非替尼改為厄洛替尼的用藥方案可能是增加腦脊液暴露并減輕BM對標準劑量TKI耐藥的有效策略[13]，并且臨床研究證實，在BM患者中，厄洛替尼顯示出更好的顱內療效［14]奧希替尼、阿美替尼是具有更高CNS滲透性的第三代EGFR-TKI，對EGFR-TKI敏感突變及T790M耐藥突變均有選擇作用[15]，盡管奧希替尼也是P-糖蛋白等外排轉運蛋白的底物，但其滲透性足以抵消這種作用，臨床前數據也支持上述觀點，奧希替尼的滲透率高達2.5%～16.0% ，而第一代和第二代EGFR-TKI的滲透率分別僅為 1.1%～3.3% 和 1.7% 。相比于一代EGFR-TKI或化療，三代EGFR-TKI奧希替尼、阿美替尼及伏美替尼在一線或繼發T790M突變的后線環境中優越的CNS活性也在多項大型前瞻性臨床研究中得到證實[16-21]，因此，奧希替尼等三代EGFR-TKI應該作為EGFR敏感突變晚期NSCLCBM患者的首選一線治療。

雖然三代EGFR-TKI具有更好的生存獲益，但獲得性耐藥仍不可避免且耐藥機制更復雜，較常見的耐藥突變之一是C797S突變，針對耐藥突變的治療方案目前仍在探索中，一些新型EGFR-TKI的開發有望克服部分耐藥突變并提高顱內療效。例如佐利替尼（Zorifertinib，AZD3759），新一代EGFR-TKI，可以 100% 完全穿透BBB，在小鼠模型中腦／血漿游離藥物比值高達 65% 并且在臨床前研究中表現出優秀的藥代動力學結果及顱內抗腫瘤療效[22]。關于該藥物一線治療的CNS活性，在大型Ⅲ期EVEREST研究中也得到證實［23]，與厄洛替尼或吉非替尼組相比，Zorifertinib組顯著延長了患者的iPFS（15.2個月與8.3個月； HR=0.467 ！Plt;0.000 1 ），安全可耐受，并且最常見的繼發耐藥突變為EGFR T790M 。CTONG1702研究［24］也進一步表明，在Zorifertinib進展時出現EGFRT79OM突變的患者中，二線使用奧希替尼與更好的總生存期（overallsurvival，OS）相關（34.1個月與25.3個月），因此，對于EGFRmNSCLCBM患者，一線應用AZD3759后續第三代EGFR-TKI代表了一種新的選擇。BLU-701是另一種EGFR-TKI，對EGFR敏感突變及C797S耐藥突變均有選擇作用，在小鼠模型中也表現出高度腦滲透（Kpu， ）及抗腫瘤作用[25］。另一種新型藥物BDTX-1535也在開發當中［26]，是一種具有高度CNS滲透性、不可逆的EGFR-TKI，對于G719X、C797S等耐藥突變均具有活性，BM動物模型也已證明其良好的顱內活性。BDTX-1535在EGFRmNSCLC患者中的I期研究目前正在進行中（NCT05256290）。

3.2 EGFR-TKI聯合治療

3.2.1EGFR-TKI聯合化療：化療作為傳統的非特異性抗腫瘤方式，在NSCLCBM患者中也顯示出良好的顱內反應，可能是因為BM破壞了BBB的完整性，增加了化療藥物的滲透性［27]。研究表明，化療與EGFR-TKI的聯合應用能夠發揮協同抗腫瘤作用，減輕腫瘤內異質性延緩耐藥的發生。其潛在機制可能為化療可以增強EGFR-TKI所致的細胞內EGFR相關信號通路的抑制作用，減弱血管內皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）誘導的病理性血管形成，從而改善瘤內的藥物遞送［28]。眾多臨床研究也在一線環境中證明了靶向聯合化療的臨床獲益，一項涉及161例晚期EGFRmNSCLCBM患者的3期隨機對照研究表明，相對于單藥吉非替尼，吉非替尼聯合化療組使CNS進展風險降低 64% ，中位iPFS達到15.6個月[21，29]，與FLAURA研究中奧希替尼的iPFS在數值上相當（15.2個月），聯合治療組也與更好的OS獲益相關（ HR=0.65 95%CI=0.43～0.99 ， ）。DAI等[30]的一項網絡薈萃分析比較了EGFRmNSCLCBM患者一線治療方案的療效，結果顯示吉非替尼聯合培美曲塞及卡鉑方案也與最佳的PFS及OS相關，因此，有理由相信CNS滲透活性更高的三代EGFR-TKI聯合化療可能為BM患者帶來更大的臨床獲益。FLAURA2研究[3I]中共納入222例基線BM的晚期EGFRmNSCLC患者，其中奧希替尼聯合鉑類及培美曲塞組118例患者，單藥奧希替尼組104例患者，結果表明聯合治療組使CNS進展或死亡風險降低 42% ，無論是否存在BM，聯合治療均能延緩CNS進展，但目前尚未公布OS的結果。此外，聯合治療的效果也具有時間序列依賴性，AO等［28]研究表明，只有在化療序貫或聯合EGFR-TKI時才表現出協同作用及延緩耐藥，在化療之前應用EGFR-TKI的間歇給藥方案則表現出拮抗作用，可能與EGFR-TKI誘導的細胞周期的G1停滯有關，減弱了化療藥物的細胞毒性作用。上述觀點在NEJ005研究[32]中也得到證實，納入80例EGFRmNSCLC患者評估吉非替尼聯合培美曲塞卡鉑一線同步或序貫治療的療效及安全性，結果顯示聯合治療組具有更好的PFS及OS獲益，揭示了給藥順序與EGFR-TKI聯合化療的療效緊密相關。

3.2.2EGFR-TKI聯合抗血管生成：EGFR-TKI的原發或繼發性耐藥的患者中VEGF顯著升高，這種潛在機制可能與腫瘤細胞及腫瘤相關內皮細胞中旁分泌及自分泌的EGFR和VEGF的相互作用有關。EGFR通過MAPK、PI3K-Akt/PKB信號級聯以及STAT3、Sp1和缺氧誘導因子等轉錄因子誘導VEGF表達增加，而 EGFR-TKI的應用又會導致VEGF表達下降［33]VEGF受體（vascular endothelial growth factor receptors，VEGFR）抑制劑如貝伐珠單抗具有免疫調節作用，能夠增強機體的抗腫瘤免疫能力并且預防顱內進展或轉移，這種機制可能與參與顱內轉移性微環境形成的S100A9陽性髓源性抑制細胞減少有關［34]。臨床前數據表明EGFR及VEGFR通路的雙重阻斷可以提高BM的治療效果并延緩耐藥，然而，在臨床研究中血管生成抑制劑+TKI （Angiogenesis inhibitor+Tyrosine kinase inhibitor，A+T ）方案是否能夠改善EGFRmNSCLCBM患者的生存目前仍存在爭議，CTONG1509研究[35］中BM亞組的中位PFS高達17.9個月（ 95%CI=15.2～20.7 ），與無BM亞組患者類似（17.9個月， 95%CI=13.8～20.8 ），相較于非BM亞組，BM患者死亡風險降低的程度也更大（ HR=0.62 與1.09），說明BM患者可能是 A+T 聯合治療方案的潛在獲益人群。HU等[36］的一項Meta分析也表明，基線BM患者在聯合治療中具有PFS獲益（HR=0.71，95%CI=0.52～0.97）。此外，FENG 等［34]的回顧性研究證明相比于EGFR-TKI單藥治療組， A+T 聯合治療組新發BM的患者更少（ 38.0% 與 71.0% P=0.03 ），進一步揭示 A+T 聯合治療可以有效預防BM的發生。兩項回顧性研究發現貝伐珠單抗的聯合治療方案對于EGFRmNSCLC合并多發BM及具有BM相關神經系統癥狀的患者仍有較好的顱內反應［客觀緩解率（ORR） 66.1% 與 41.6% ］及OS獲益，其潛在機制可能與貝伐珠單抗可以快速抑制血管生成并減少顱內血管源性水腫有關[37-38]。ACTIVE研究[39]卻報道了相反的結果，基線BM亞組在阿帕替尼聯合吉非替尼組無顯著PFS獲益（ HR=0.91 ， 95%CI=0.50～1.64 ），事后分析顯示合并TP53突變的EGFRmNSCLC患者可能是聯合治療的潛在獲益人群，尤其是TP53外顯子8突變（ HR=0.24 ， 95%CI=0.06～0.91 ）。WJOG9717L及NEJ026研究［40-41]中也得出類似的結果，無論貝伐珠單抗聯合一代EGFR-TKI還是三代EGFR-TKI在BM亞組中并未顯示出PFS及OS的獲益，但在無癥狀的BM患者中，聯合貝伐珠單抗具有PFS獲益趨勢（ HR=0.78 95%CI=0.42～1.43 ）。目前大部分臨床試驗將BM患者排除在外，并且缺乏可靠的OS數據，療效的比較也僅是HR值大小或PFS的間接比較，因此BM患者是否是A+T 聯合治療方案的目標人群，仍需較大的前瞻性臨床研究的數據支持，并且要考慮EGFR突變類型、合并突變、有無BM癥狀等相關因素的影響。

此外，抗血管生成加入的時機也值得思考，因為抗血管生成藥物只會引起短暫的藥物灌注增加，長時間應用后會導致腫瘤血管減少，影響藥物的遞送。CHIKAISHI等[38]的一項回顧性研究表明與后線應用EGFR-TKI聯合貝伐珠單抗治療相比，聯合治療方案一線治療BM患者更有效。另一項來自臺灣的回顧性研究也表明在CNS轉移的患者的一線治療中加入貝伐珠單抗可能會增強后續二線治療的療效，并且貝伐珠單抗的跨線治療似乎并無明顯生存獲益［42-43]。因此貝伐珠單抗在一線環境中應用可能帶來更大的生存獲益，但需要前瞻性試驗進一步驗證。

3.2.3EGFR-TKI聯合放療：放療與EGFR-TKI聯合使用時具有協同增效的作用，最可能的潛在機制為EGFR-TKI的放射增敏作用以及放療可以增加EGFR-TKI的CNS滲透性。臨床前研究表明EGFR-TKI和放療分別誘導細胞停滯在放射敏感的G1和G2-M期，同時使放射抵抗的S期細胞比例下降，聯合放療時細胞周期調控作用更加顯著，從而增加了放射敏感性。EGFR-TKI還可以通過其他機制增強對輻射的反應能力，包括增強放射誘導的細胞凋亡、抑制新生血管的形成加重缺氧微環境、抑制放療誘導的EGFR通路的激活和 DNA損傷修復從而減少細胞的加速再生。此外，輻射也會破壞 BBB 的通透性，增加藥物的CNS 滲透性，其顱內活性在動物模型中也得到驗證[44-45]。盡管基于上述機制，靶向聯合放療理論上能夠增加顱內的療效，但臨床上仍存在爭議，一項Meta分析納入24項回顧性研究共3184例EGFRmNSCLCBM患者分析一、二代EGFR-TKI聯合一線放療與單獨 EGFR-TKI之間的iPFS 和OS的差異，結果顯示一線腦放療聯合EGFR-TKI顯著延長患者iPFS （ HR=0.61 ， 95%CI=0.52～0.72 ）和OS（ HR=0.75 ，95%CI=0.64～0.88 ）［46］。與上述研究結果略有不同，HE等［47]涉及104例患者的回顧性研究發現聯合治療組顯著延長了患者的iPFS，而兩組之間OS卻無明顯差異。以上研究納入的人群大部分使用一、二代EGFR-TKI，然而，對于CNS滲透活性更高的EGFR-TKI，聯合治療方案似乎并沒有明顯的獲益。一項來自中國的真實世界研究探索前期放療對EGFRmNSCLCBM患者的療效，研究共納入205例患者，48例在奧希替尼之前接受預先腦部放療，157例患者單純應用奧希替尼，接受前期放療的腦部寡轉移患者（ ?3 個BM病灶，且最大病灶 ?3cm ）均接受立體定向放射外科技術（stereotacticradiosurgery techniques，SRST），多發BM患者大部分接受了全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT），結果顯示，是否接受預先放療的兩組之間的PFS（12.9個月與11.3個月）及0S（27.8個月與24.5個月）無顯著差異，亞組分析顯示僅在顱內寡轉移亞組中預先放療顯著延長了患者的PFS（19.0個月與12.4個月；P=0.033 ）及OS（40.1個月與24.5個月； P=0.026 ），而對多發BM亞組聯合治療并未帶來顯著獲益［48]，寡轉移可能是預先放療的參考因素而多發BM的患者似乎可以選擇延遲放療。THOMAS 等［49］的一項回顧性研究也得出相同的結論，為進一步確定聯合治療的潛在獲益人群，針對在聯合治療中能夠獲益的患者進行風險因素分析發現具有更強侵襲性因素的患者如BM病灶更大、基線有BM相關癥狀或基線使用激素更有可能在聯合放療中受益。ZHAI等[50]的回顧性研究也支持上述結果，亞組分析發現攜帶EGFRL858R突變的患者在奧希替尼聯合放療中有明顯的OS獲益，然而對于EGFR19Del的患者，延遲腦放療與更好地生存相關。因此，對于奧希替尼等中樞滲透活性高的EGFR-TKI，選擇合適患者進行延遲放療似乎是一種可行的選擇，EGFR突變類型、BM的數目、BM灶的大小、基線有BM相關癥狀或基線使用激素均可以作為是否延遲放療的參考因素。應該期待OUTRUN（NCT03497767）和LUOSICNS（NCT03796103）隨機試驗[51]的結果進一步證明高度CNS滲透性EGFR-TKI聯合放療或單獨治療的療效以及發掘可靠的臨床特征來指導臨床患者選擇聯合或延遲放療。

EGFR-TKI聯合放療的最佳時機以及使用技術仍存在爭議，人們普遍認為，多發BM的患者更建議應用WBRT，而SRST僅應用于BM數量較少的寡轉移患者。然而，WBRT所致的晚期神經認知障礙限制了其一線治療，一項來自日本的前瞻性研究發現SRST對于5～10個BM病灶患者的治療效果并不劣于攜帶2～4個BM病灶的患者［52]，因此，對于具有多發BM灶且總體積較小的患者，單獨SRST因其較少的毒副作用可能成為一種合適的治療選擇。針對BM放療的干預時機，一項在美國進行的多中心回顧性研究發現前期放療與顱內進展風險下降有關［53］，SRST序貫 EGFR-TKI具有最好的高達46個月的OS，而前期EGFR-TKI及延遲放療組具有最差的 0s 。與上述研究結果相反，LIU等［54］研究發現腦部放療的時機對于無癥狀EGFRmNSCLCBM患者的OS沒有影響，甚至延遲腦放療可能會帶來更好的長期生存。LIANG等[55]研究得出類似的結果，但其發現接受前期放療更能夠降低顱內進展風險并且延長iPFS。總之，EGFR-TKI與放療聯合治療的最佳模式仍然需要前瞻性試驗進一步探索。

EGFR-TKI聯合治療EGFRmNSCLCBM患者的隨 機對照試驗見表1［56-60] 。

3.2.4EGFR-TKI聯合免疫治療：EGFR-TKI可以上調基礎及干擾素 ΨΨ （ IFN-γ ）誘導的MHCI類分子表達，增加細胞毒性T淋巴細胞的殺傷作用[61]。然而，臨床前研究結果卻未真正轉化為臨床獲益，無論是一線還是二線治療，大多數臨床研究均沒有顯示出EGFR-TKI聯合免疫檢查點抑制劑（immunecheckpointinhibitors，ICI）額外的臨床獲益，而且帶來更多嚴重毒副作用的發生，如間質性肺疾病的高發生率或嚴重的肝功能損害，尤其是在EGFR-TKI之前或同時應用ICI的聯合治療方案中［62-63]。目前關于EGFRm NSCLC 患者免疫聯合治療反應不佳的具體機制尚未完全清楚，體外實驗表明EGFRmNSCLC患者免疫原性減弱、程序性細胞死亡蛋白配體1（programmed cell death protein ligands，PD-L1）的表達下降以及存在 CD₈⁺T 淋巴細胞浸潤減少、

表1EGFR-TKI聯合治療EGFRmNSCLCBM患者的隨機對照試驗 Table1RadodroledrialobaafofrstlereatfitsianeasasfrGutatedo small cell lung cancer

注： RCT= 隨機對照試驗， G= 吉非替尼， 0= 奧希替尼， E= 厄洛替尼，Afa=阿法替尼，EGFR-TKI=酪氨酸激酶受體抑制劑， SBRT= 立體定向放射外科技術， PFS= 無進展生存期， 0S= 總生存期， HR= 風險比。

CD73/腺苷軸激活導致的免疫抑制微環境［64]。然而，在EGFR-TKI治療過程中，免疫微環境會發生不同的變化，JIA等[65］的臨床前研究表明在靶向治療的初期，EGFR-TKI可以通過增加 CD₈⁺T 淋巴細胞、M1樣巨噬細胞及樹突狀細胞的浸潤、減少調節性T細胞的數量來逆轉免疫微環境，隨著治療的進程免疫抑制相關細胞如髓源性抑制細胞會不斷累積、PD-L1表達持續下降導致免疫抑制性微環境。DOMINGUEZ等［66］的發現也支持上述觀點，在EGFRmNSCLC患者中短期應用低劑量的厄洛替尼可以增強NK細胞及 CD₈⁺T 淋巴細胞介導的細胞殺傷作用，而在體內外長期應用厄洛替尼時會導致增強的抗腫瘤免疫作用消失。因此，在后續試驗中應該考慮聯合治療的最佳窗口期、探索逆轉腫瘤微環境的免疫調節因子從而將其調整到有利于免疫治療的階段。

PD-L1在EGFRmNSCLC患者中的表達也是存在顯著異質性，從機制上來說，激活的EGFR可以通過IL-6/JAK/STAT3、Ras/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、 NF-κB 和YAP等至少5種信號通路上調PD-L1的表達[67]，而DONG等[68]對EGFRmNSCLC患者的腫瘤組織及癌癥基因組圖譜分析發現EGFR突變與PD-L1表達呈負相關，顯示出臨床前期研究與臨床研究之間的未解決的問題，這可能與PD-L1的檢測技術及評估方法、組織標本的來源、研究患者的異質性、PD-L1的穩定性等因素有關，因此，EGFR突變與PD-L1表達之間的復雜關系仍需要進一步研究。此外，在EGFRmNSCLC患者中，PD-L1也并不是完美的預測免疫治療反應的生物標志物，吉非替尼聯合度伐利尤單抗治療EGFRmNSCLC患者的I期研究發現，相比于PD-L1陰性的患者，PD-L1 gt;20% 的患者獲得更好的PFS（15.9個月與9.1個月）[69]。IMMUNOTARGET研究[70]中也得出類似結果，PD-L1陽性與更好的PFS相關（2.8個月與1.7個月， P=0.01 ）。然而LIU等［］的回顧性研究發現，一線應用EGFR-TKI的 PFSgt;10 個月的患者，二線應用免疫聯合治療的效果欠佳，但是這種相關性與PD-L1的表達無關。因此，PD-L1是否能夠預測EGFRmNSCLC患者對免疫治療的反應仍需進一步研究。EGFR突變類型也與免疫治療的反應相關，研究表明在EGFRL858R突變、罕見突變或無EGFRT790M突變的NSCLC患者中存在發炎的免疫微環境，包括更高的基線PD-L1表達、 CD₈⁺T 淋巴細胞浸潤以及調節性T細胞的減少［72-73]。上述患者在 EGFR-TKI耐藥后的后線免疫治療中的生存獲益在臨床研究中也得到證實，一項納入27例EGFR-TKI耐藥后應用ICI治療的EGFRmNSCLC患者的回顧性研究發現與EGFR經典突變的患者相比，攜帶罕見EGFR突變的患者在免疫治療中有更多PFS及ORR的獲益［74］。SI等［75］的一項回顧性研究納入85例EGFRmNSCLC患者評估EGFR-TKI耐藥后ICI聯合治療的療效，研究發現EGFRL858R突變的患者比EGFR19Del的患者獲得更長的PFS（10.2個月與5.4個月； P=0.016 ）及0S（17.6個月與未達到； P=0.043 ），同時無EGFRT790M突變的患者與更好的PFS及OS相關，相比于三代EGFR-TKI，一代EGFR-TKI耐藥后的患者更有可能在后線免疫聯合治療中獲益，然而，是否合并TP53共突變的兩組之間的PFS及OS無顯著差異。因此該部分人群可能是后線免疫治療的潛在獲益人群，但仍需前瞻性研究進一步驗證。未來應該綜合考慮腫瘤突變負荷、T淋巴細胞浸潤、PD-L1表達、EGFR突變類型、合并突變等多種因素綜合評估患者腫瘤微環境來預測免疫治療的反應，期待探索EGFR-TKI聯合免疫治療的最佳時機、順序、劑量以及尋找新型生物標志物研究的開展。

4 總結與展望

在EGFRmNSCLCBM患者中，奧希替尼等第三代EGFR-TKI極大地改善了BM患者的預后，目前具有更高CNS滲透性的新型TKI以及關于多種治療方法最佳聯合模式的臨床研究也在不斷探索中，其中EGFR-TKI聯合化療是最有前景的聯合治療方案，能夠顯著改善BM患者的PFS及OS，與單藥奧希替尼的CNS活性相似，而且聯合治療不會改變T790M的發生率［29]，后續仍會有近一半的患者可繼續應用奧希替尼，然而奧希替尼對于亞洲患者的OS獲益有限且耐藥機制更復雜，目前耐藥后尚無標準治療方案且臨床獲益非常有限，因此，一代EGFR-TKI聯合化療仍然是有吸引力的潛在治療選擇，尤其是對于亞洲患者。但目前多數數據來自亞組分析的結果，療效的比較也僅是HR值或PFS之間的間接比較，應該謹慎解讀，期待FLAURA2研究中OS的結果，可能會改變BM患者的一線治療方案。抗血管生成或放療聯合EGFR-TKI的療效目前仍存在爭議，尤其是針對CNS滲透性更高的第三代EGFR-TKI，聯合治療似乎并無明顯獲益，可能是相對于第一代EGFR-TKI，奧希替尼等藥物表現出更好的顱內效應，導致抗血管生成的附加效應不明顯，后續可根據EGFR突變類型、合并突變、BM大小及相關癥狀等分層因素開展大型前瞻性研究進一步驗證并尋找個體化的治療方案。關于EGFR-TKI聯合免疫治療，目前大多數臨床研究的結果是失敗的，聯合治療的有效性及安全性仍需要進一步探索。此外，在EGFR-TKI耐藥后的后線治療過程中，相比于傳統的化療聯合抗血管生成治療，BM患者更有可能在免疫聯合治療中獲益［76]。WANG等[77]的一項網狀Meta分析發現伴有基線BM的EGFRmNSCLC患者后線在化療聯合ICI聯合抗血管生成的四藥聯合治療方案中有最大的OS獲益，但目前樣本量較少仍需大型前瞻性試驗的數據支持。在獲得上述證據之前，自前推薦臨床醫生在充分考慮到患者的其他臨床特征的基礎上以多學科方式討論每位患者的個體化治療方案。

EGFRmNSCLCBM患者中存在顯著的腫瘤異質性，深人了解BM的分子機制及原發腫瘤與BM瘤之間的基因組一致性程度，也有助于在初始診斷或繼發耐藥時更好地指導臨床治療選擇。針對腦脊液中游離DNA（cell-freeDNA，cfDNA）的檢測可能促進該領域的探索，其是比腦脊液沉淀物和血漿檢測更靈敏的檢測方法，不僅能夠發現驅動基因的改變，還能更精準地發現BM病灶中其他的伴隨突變或耐藥突變，成為BM瘤活檢的潛在替代方法但不能完全取代，特別是對腫瘤免疫微環境的分析［78]。一項涉及NSCLC 軟腦膜轉移患者的研究表明，腦脊液的cfDNA與配對的原發腫瘤之間的EGFR突變狀態高度一致，但在與細胞周期及DNA損傷反應相關的基因改變之間存在差異，體現了腫瘤轉移過程中的遺傳異質性及克隆進化[79]。除了基因分析外，cfDNA的動態監測還可以進行顱內療效的評估，一項納入92例新診斷的NSCLCBM患者的前瞻性研究表明治療后腦脊液中循環腫瘤DNA濃度降低 ?50% 與更好的iPFS相關，而較高的亞克隆突變負荷與較差的iPFS相關[80］。因此，針對腦脊液中cfDNA 的檢測可以更精準地了解BM病灶的亞克隆進化，根據相關的基因組景觀選擇合適的治療方案可能為頑固BM患者的治療帶來新的曙光。

面對BM患者有限的療效，具有更高CNS滲透活性的新型藥物的開發如第四代EGFR-TKI、抗體藥物偶聯物、雙特異性抗體藥物、多種治療方法最佳組合模式的探索、療效預測標志物及新靶點的發掘，可為BM患者預后欠佳的困境提供解決策略。

作者貢獻：王亞靜負責文章的構思與設計，文獻的搜集與整理，論文的撰寫；段曉陽、侯冉和黃婭婕負責內容的編輯、整理；史健負責論文修訂，文章的質量控制及把控，對文章整體負責。

本文無利益沖突。

王亞靜D https：//orcid.org/0009-0004-8039-8940

史健O https：//orcid.org/0000-0001-5802-7116

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