血清Nesfatin-1和Ghrelin水平與糖脂代謝及2型糖尿病的關系研究

【摘要】背景機體攝食和能量消耗受下丘腦和外周神經信號雙重調控，其中下丘腦釋放的神經因子Nesfatin-1在抑制攝食和消化道黏膜分泌的Ghrelin在促進攝食過程中發揮重要作用，但二者在肥胖和糖尿病進展中的作用尚未明確。目的探討 Nesfatin-1、Ghrelin與血糖、胰島素抵抗、血脂的相關性，分析其參與糖脂代謝的潛在過程，為糖尿病、肥胖等代謝疾病的防治提供新思路。方法選取2020年1月—2021年2月在包頭醫學院第一附屬醫院內分泌科住院的170例2型糖尿病（T2DM）患者為試驗組，同期體檢的85例健康人為對照組。收集兩組患者一般資料和臨床檢測指標，采用酶聯免疫吸附測定法檢測血清 Nesfatin-1和 Ghrelin 水平。通過 Pearson 相關性分析和 Spearman秩相關性分析探討 Nesfatin-1和Ghrelin 與糖脂代謝的相關性。比較不同糖尿病病程、不同糖尿病慢性并發癥患者血清Nesfatin-1和Ghrelin水平差異。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，評估 Nesfatin-1和Ghrelin在糖尿病診斷中的預測價值。結果Nesfatin-1與糖化血紅蛋白（ HbA_lc ）、空腹血糖、BMI、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、內臟脂肪面積（VFA）、皮下脂肪面積（SFA）呈負相關 [r（r_s） 分別為 -0.58 ！ -0.59 、-0.51、-0.26、-0.23、-0.37、 -0.27 ， Plt;0.05 」，Ghrelin與上述指標呈正相關 [r（r_s） 分別為 0.41， 0.41， 0.43， 0.15， 0.24， 0.50， 0.30， Plt;0.05 ）]；試驗組血清Nesfatin-1水平低于對照組，Ghrelin水平高于對照組（ Plt;0.001 ）。不同糖尿病病程、不同糖尿病慢性并發癥患者血清Nesfatin-1和Ghrelin水平比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。Ghrelin預測T2DM的ROC曲線下面積（AUC）為0.861（ 95%CI=0.816～0.906 ），最佳截斷值為 30.328μg/L Nesfatin-1 預測 T2DM的AUC值為0.764（ 95%CI=0.704～0.824） ，最佳截斷值為 78.579μg/L 結論Nesfatin-1、Ghrelin通過影響血糖水平、胰島素抵抗等多個方面調節機體糖脂代謝過程，對糖尿病診斷有預測價值。

【中圖分類號】R589【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0251

糖脂代謝對健康至關重要，不良生活方式如暴飲暴食、營養不均衡、缺乏運動等易致糖脂代謝紊亂。糖尿病為代謝性疾病，其中2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）以胰島素抵抗為主要病理特征，占糖尿病患者多數。肥胖和T2DM在世界范圍內的雙重流行是一個重要的公共衛生問題[1]。全球糖尿病發病率上升，預計到 2030年將增加 25% ，2045年增加 51% [2]。肥胖主要由攝食與能量消耗失衡引起[3]，糖、脂作為能量主要來源，深入了解其穩態調控機制對防控代謝性疾病至關重要。

機體的攝食和能量消耗主要受下丘腦的調控，肥胖癥的發生、發展與之密切相關。位于下丘腦基底部的弓形核（arcuatenucleus，ARC）分布著各種調節食欲信號的神經元，包括促進食欲的神經肽Y（neuropeptideY，NPY）、刺鼠相關蛋白A（gouti-related protein，AGRP）、阿片類多肽、γ-氨基丁酸（ γ -aminobutyricacid，GABA）以及抑制食欲的阿片黑皮素原（pro-opiomelanocortin，POMC）及其衍生物，可特異性激活位于下丘腦核團上的POMC、AGRP、黑皮質素-3/4受體神經元，并能調控胰島素分泌、脂肪代謝等［4]。對攝食相關因子作用機制的研究可以為肥胖或糖尿病的臨床診斷、預防及治療提供新的標志物和靶點。

近年來，Nesfatin-1和Ghrelin作為兩種新型的生物標志物引起了廣泛關注。Nesfatin-1為葡萄糖水平的負調節因子，在葡萄糖穩態中發揮作用，參與脂肪細胞的分化，對糖脂代謝均有調節作用[5］。Ghrelin為饑餓素，主要由胃黏膜細胞產生，少量也由小腸、胰腺和大腦釋放。其可以刺激食欲，增加食物攝入量，促進脂肪儲存，在調節全身葡萄糖和能量穩態方面也發揮重要作用[6]。Nesfatin-1和Ghrelin與糖脂代謝以及T2DM的發生密切相關，與糖尿病病程、病情控制及慢性并發癥存在潛在聯系，但其作用機制尚不清晰。本研究通過對血清Nesfatin-1和Ghrelin水平與糖脂代謝以及T2DM的相關性分析，探討Nesfatin-1和Ghrelin的體內作用機制，旨在深化對能量平衡和食欲調節過程的理解，為開發新的藥物或治療方案提供參考依據。

1對象與方法

1.1 研究對象

選擇2020年1月—2021年2月在住院就診的170例T2DM患者為試驗組，85例體檢的健康人群為對照組。本研究經包頭醫學院第一附屬醫院人類研究與倫理委員會批準［2024倫理審查第（016）號」，并根據1964年《赫爾辛基宣言》及其后來的修正案的原則進行。所有參與者簽署書面知情同意書。

納入標準：試驗組：T2DM的診斷標準采用《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）（上）》[7]，即糖尿病癥狀 + 任意時間血漿葡萄糖水平 ?11.1mmol/L 或空腹血漿葡萄糖水平 ?7.0mmol/L 或口服葡萄糖耐量試驗 2h 血糖水平 ?11.1mmol/L 或糖化血紅蛋白（ HbA_lc ）?6.5% 。對照組：（1）空腹血糖（FPG）為3.9～6.1mmol/L ，餐后 ^2h 血糖 lt;7.8mmol/L （2） HbA_1clt;6.5% 。（3）總膽固醇（totalcholesterol，TC）、低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）和三酰甘油（triacylglycerol，TG）水平在正常范圍，高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL）水平在正常范圍內。（4）血壓：收縮壓 90～140mmHg （ 1mmHg=0.133kPa ），舒張壓 60～ 90mmHg 。（5）BMI為 18.5～23.9kg/m² 。（6）尿常規檢查正常，無蛋白尿等。

排除標準：（1）其他遺傳代謝疾病、內分泌疾病及中樞神經系統疾病；（2）1型糖尿病或特殊類型糖尿病；（3）糖尿病急性并發癥；（4）肝腎功能不全；（5）嚴重心腦血管疾病；（6）惡性腫瘤；（7）孕婦或哺乳期婦女；（8）白內障、青光眼等眼病干擾眼底攝影。

1.2 方法

1.2.1一般資料：受試者采血前 24h 內不做劇烈運動且隔夜禁食，于次日清晨脫鞋帽穿單衣測定身高、體質量。通過數字病歷系統收集患者的基本資料，包括患者的性別、年齡、糖尿病病程、用藥情況、腹部彩超、腰圍、臀圍、腰臀比、收縮壓、舒張壓、高血壓、高脂血癥、冠心病、腦梗死等信息。

1.2.2實驗室檢查：采用生物電阻抗方法，以非侵入性的方式精確測量個體的內臟脂肪面積（visceralfatarea，VFA）和皮下脂肪面積（subcutaneousfatarea，SFA）［8］。采用眼底鏡檢查視網膜微小血管病變，觀察病變的范圍及嚴重程度，評估糖尿病視網膜病變（diabeticretinopathy，DR）；采用尿微量白蛋白與血肌酐比值來評估糖尿病腎病（diabeticnephropathy，DN）；采用神經傳導功能檢查，即通過肌電圖檢查患者運動神經的損傷情況和肌肉萎縮程度，評估糖尿病周圍神經病變（diabeticperipheralneuropathy，DPN）；采用踝肱指數（anklebrachialindex，ABI）檢測下肢血液循環情況，評估糖尿病周圍血管病變（diabetic peripheral vascular disease，DPVD）。采集受試者空腹靜脈血，分離血清，采用cobasc8000全自動生化免疫分析儀測定受試者血清葡萄糖、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、 HbA_lc 、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、TC、TG水平。檢查患者的空腹胰島素（FI）和FPG，按以下公式計算胰島素抵抗指數（homeostatic model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）：HOMA-IR （ FI×FPG ） 122.5^[9] 。采用酶聯免疫吸附測定法檢測患者血清Ghrelin和Nesfatin-1水平。所有檢測在包頭醫學院第一附屬醫院實驗室進行。

1.3 統計學方法

使用SPSS21.0軟件進行統計分析。符合正態分布的計量資料以 表示，兩組間比較采用獨立樣本Φ_t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態分布的計量資料以 M （ P₂₅ ， P₇₅ ）表示，組間比較采用非參數檢驗。計數資料以相對數表示，組間比較采用 χ² 檢驗。Nesfatin-1和Ghrelin與各指標的相關性分析，正態分布數據使用Pearson相關分析，非正態分布數據使用Spearman秩相關分析。采用受試者工作特征（ROC）曲線評估Nesfatin-1和Ghrelin在T2DM診斷中的性能，并計算ROC曲線下面積（AUC）以比較其預測價值。以Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1一般資料比較

255例患者納入研究，其中試驗組170例，男92例，女78例，平均年齡（ 56.0±11.8 ）歲；對照組85例，男41例，女44例，平均年齡（ 42.6±12.0 ）歲。兩組患者性別、舒張壓和脂肪肝占比比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。兩組患者年齡、腰圍、臀圍、腰臀比、收縮壓、VFA、SFA、高血壓、BMI以及高脂血癥、冠心病、腦梗死占比比較，差異均有統計學意義（ Plt;0.05 ），見表1。

2.2 兩組臨床血液指標比較

試驗組 HbA_lc 、FPG、HOMA-IR、TG、TC、Ghrelin水平高于對照組，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）。T2DM組空腹C肽、HDL-C、血肌酐和Nesfatin-1水平低于對照組，差異均有統計學意義（ Plt;0.05 ）。兩組患者血尿酸、LDL-C比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表2。

2.3血清Nesfatin-1、Ghrelin水平與糖脂代謝的相關性分析

相關性分析結果顯示：Nesfatin-1水平與 HbA_lc 、FPG、HOMA-IR、BMI、VFA、SFA、HDL-C呈負相關（ Plt;0.05 ）；與血尿酸呈正相關（ Plt;0.01 ）。Nesfatin-1與空腹C肽、年齡、TC、TG、LDL-C、收縮壓、血肌酐、腰圍、臀圍、腰臀比、高血壓、高脂血癥、冠心病、腦梗死均無相關性（ Pgt;0.05 ），見表 3AA

Ghrelin與空腹C肽、 HbA_lc 、FPG、HOMA-IR、BMI、VFA、SFA、HDL-C呈正相關（ Plt;0.05 ）；與血尿酸呈負相關（ Plt;0.01 ）。Ghrelin水平與年齡、LDL-C、TC、TG、高血壓、血肌酐、腰圍、臀圍、腰臀比、高脂血癥、冠心病、腦梗死無相關性（ Pgt;0.05 ），見表4。

Table1 Comparison of general information between the two groups

注：“為 χ² 值，為 Z 值，余檢驗統計量值為 χ_t 值； VFA= 內臟脂肪面積， SFA= 皮下脂肪面積； 1mmHg=0.133kPa

表1兩組一般資料比較

注\"為Z值 HbA_lc= 糖化血紅蛋白， FPG= 空腹血糖，HDL- ?C= 高密度脂蛋白膽固醇，LDL- ?C= 低密度脂蛋白膽固醇，HOMA- -IR= 胰島素抵抗指數，TC= 總膽固醇， TG= 三酰甘油。

表3Nesfatin-1水平與糖脂代謝指標相關性

Table3 Correlation of Nesfatin-1levels and indicator of glucose and lipid metabolism

注：“為 r_s 值。

表2兩組臨床血液指標比較

表4Ghrelin水平與糖脂代謝指標相關性

Table4 Correlation ofGhrelin levelsand indicatorof glucoseandlipid metabolis1

注：“為 r_s 值。

2.4 HbA_1c 、糖尿病病程及糖尿病慢性并發癥與血清Nesfatin-1、Ghrelin水平的關系

根據《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）（上）》[7]不同血糖 HbA_lc 水平將試驗組分為3個亞組： HbA_iclt;7% （ n=98 ）、 7%?HbA_lc?9% （ n=47 ）、HbA_1cgt;9% （ n=25 ），3個亞組血清Nesfatin-1、Ghrelin水平比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表 5

根據病程資料，計算試驗組病程的四分位數間距，將試驗組分為4個亞組：病程 ?2 年（ n=38 ）、2年 lt; 病程 ?5 年（ n=72 ）、5年 lt; 病程 ?11 年（ n=43 ）、病程 gt;11 年（ n=17 ），4個亞組血清Nesfatin-1、Ghrelin水平比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表 6 不同糖尿病病程、DN、DR、DPN、DPVD亞組血清Nesfatin-1、Ghrelin水平比較，差異均無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表 7～10

表5 HbA_lc 與血清Nesfatin-1、Ghrelin水平的單因素分析 Table5Analysisofvariance ofglycated hemoglobin with serumNesfatin-1andGhrelinlevels

表6糖尿病病程與血清Nesfatin-1、Ghrelin水平的單因素分析（ ，μg/L ）

表7糖尿病腎病與血清Nesfatin-1、Ghrelin水平關系（ ， μg/L ） Table 7Relationship of diabetic nephropathy with serum Nesfatin-1 and Ghrelinlevels

2.5血清Nesfatin-1、Ghrelin水平對T2DM的診斷價值分析

ROC曲線結果顯示，Nesfatin-1和Ghrelin診斷T2DM的AUC分別為0.764（ 95%CI=0.704～0.824 ， Plt;0.001 ）和0.861 （ 95%CI=0.816～0.906 ， Plt;0.001 ），最佳截斷值分別為 78.579μg/L 和 30.328μg/L ，靈敏度分別為0.453、0.941，特異度分別為0.953、0.649，見圖1。

表8糖尿病視網膜病變與血清Nesfatin-1、Ghrelin水平關系（ μg/L） Table8Relationship of diabetic retinopathy with serum Nesfatin-1 and Ghrelinlevels

表9糖尿病周圍神經病變與血清Nesfatin-1、Ghrelin水平關系（ μg/L） Table9Relationship of diabeticperipheral neuropathy with serum Nesfatin-1 and Ghrelin levels

Table6 Analysisofvariance ofdiabetesdurationandserum Nesfatin-1 and Ghrelin levels

表10糖尿病周圍血管病變與血清Nesfatin-1、Ghrelin水平關系（ ， μg/L ） Table10Relationship analysis of diabetic peripheral vascular disease with serum Nesfatin-1 and Ghrelin levels

3討論

Nesfatin-1和Ghrelin是近年來在生物醫學領域備受關注的兩種激素。Nesfatin-1是一種由82個氨基酸組成的神經肽，具有減少攝食、調節能量平衡和減輕體質量的作用[10］。研究表明，Nesfatin-1與肥胖、糖尿病等代謝性疾病密切相關，其異常表達可能導致胰島素抵抗和脂質代謝紊亂；Ghrelin是一種促食欲激素，含有28個氨基酸殘基，主要由胃底部的P/D1細胞分泌，具有促進攝食、減少能量消耗和增加體質量的作用，與多種生長發育障礙性疾病密切相關[1]。

本研究結果顯示，糖尿病患者的血清Nesfatin-1水平顯著低于健康人，且與 HbA_lc 、FPG和BMI呈負相關。表明隨著Nesfatin-1水平的下降，患者的血糖水平和BMI逐漸上升，從而增加了罹患糖尿病的風險[12]。LI等［13]和KHALIL等[14]研究同樣證實T2DM患者的空腹血漿Nesfatin-1水平顯著低于健康受試者。Nesfatin-1能調節大腦中的胰島素敏感性，促進胰島素分泌，進一步維持葡萄糖穩態[15］。然而有研究報道 Nesfatin-1水平與 FPG水平無顯著相關性，或在超重和肥胖個體中可能升高[1617]，這可能與慢性低度炎癥和氧化應激等病理生理過程的影響有關。

圖1血清Nesfatin-1、Ghrelin水平診斷T2DM的ROC曲線 Figure1 ROC curve of serum Nesfatin-1 and Ghrelin levels for predicting T2DM

在脂代謝方面，Nesfatin-1與特定脂質指標直接關聯的研究較少，其在調節能量平衡和體質量方面的作用間接影響了脂代謝。由于Nesfatin-1能夠抑制攝食和減少體質量，這有助于降低體內脂肪積累。在超重和肥胖個體中，Nesfatin-1水平的升高可能是一種代償性反應，對抗肥胖相關的病理生理過程。Ghrelin是有效的熱量攝入刺激劑，促進碳水化合物代謝和脂肪積累，在負能量平衡狀態和預期有規律的飲食時由胃黏膜分泌[18-19]。本研究顯示，Ghrelin 水平與HbAlc、FPG、BMI 以及HOMA-IR和VFA均呈正相關。隨著Ghrelin水平的上升，HOMA-IR和VFA也呈現上升趨勢，提示Ghrelin可能在一定程度上影響胰島素抵抗和脂肪分布[20]Ghrelin通過與其受體生長激素促分泌素受體1a結合，釋放神經肽Y并影響下丘腦弓狀核神經元的刺鼠相關蛋白，從而引發饑餓感和攝食行為[2I]。這種作用機制進一步說明Ghrelin能夠促進食物攝入和體質量增加。此外，Ghrelin還可通過影響細胞內營養能量傳感器腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）的表達以及生長激素促分泌素受體-細胞外調節蛋白激酶1/2-三磷酸肌醇激酶（GHSR-ERK1/2-PI3K-PKB）通路來調控糖脂代謝，進一步促進脂肪堆積[22-23］。因此，Ghrelin水平的升高可能通過增強攝食、促進脂肪堆積和加重胰島素抵抗來促進肥胖和糖尿病的發生和發展。NGUYEN等［24]的研究同樣證實Ghrelin水平與內臟脂肪存在相關性，Ghrelin水平高可能會引起內臟脂肪過量堆積，關于Ghrelin對胰島素抵抗的具體影響機制目前仍存在爭議，ZANG等[25]認為二酰基甘油水平與體脂量過多和胰島素抵抗有很強的負相關。TAM等[26]發現DAG能夠恢復受損的胰島素信號通路，降低T2DM小鼠的空腹血糖水平和 BMI_c 。Ghrelin對胰島素抵抗影響機制更為復雜，涉及多種信號通路的交互作用，需要進一步深入研究。

本研究發現Nesfatin-1和Ghrelin與糖尿病病程及其并發癥之間不存在顯著關聯。這可能是由于糖尿病的發病機制復雜，涉及多種因素的相互作用，而Nesfatin-1和Ghrelin只是其中的一部分。此外，本研究樣本量有限，可能未能充分反映整體情況，未來研究需要進一步擴大樣本量，并考慮更多可能影響糖尿病病程及其并發癥的因素，以更全面地探討Nesfatin-1和Ghrelin在糖尿病中的作用。

本研究局限性：納入樣本量規模不大，需要進一步擴大樣本量來驗證Nesfatin-1、Ghrelin水平與糖脂代謝和肥胖的關系使結論更具說服力。同時在基線年齡特征方面，T2DM組年齡偏大，這雖符合糖尿病隨年齡增長患病率增高的趨勢，但難以排除年齡混雜因素對兩種因子表達水平的影響，因而需要進一步擴大樣本量，探索更標準年齡匹配條件下T2DM與Nesfatin-1、Ghrelin的關系。此外，研究中將 HbA_lc 作為評價糖尿病病情的主要單一指標，在客觀反映其病情控制程度上具有代表性和科學性，但未將具體使用藥物情況作為亞組變量詳細分析藥物對于Nesfatin-1和Ghrelin潛在的影響，使結果存在一定偏倚。在臨床實踐中基于個體化治療的需要，病例組用藥方案繁多，涉及降糖、降壓、調脂等多重選擇，劑型包括口服制劑和注射類制劑，方案包括單藥、多藥、聯合用藥等諸多組合方案，用法用量均因人而異，在研究中試圖按照用藥方案進行亞組分析，由于分組太多，每組能納入的樣本數量較少，難以形成具有代表性的結論。因而進一步全面深入的研究，揭示不同藥物對Nesfatin-1和Ghrelin水平的影響，將作為今后繼續深人研究的方向之一。

綜上所述，Nesfatin-1和Ghrelin對糖脂代謝及體質量調節具有重要作用。本研究證實了二者與代謝風險因素的緊密相關性，尤其對T2DM的診斷和預測價值，這一結果對預防和治療肥胖、糖尿病等代謝性疾病具有重要臨床意義。未來應關注Nesfatin-1和Ghrelin在新診斷T2DM、空腹糖調節受損個體及糖耐量異常的糖尿病前期人群中的變化趨勢。

作者貢獻：張宇諾進行數據的收集與整理，數據統計分析，圖、表的繪制與展示，撰寫論文初稿；李瑞斌負責文章的質量控制與審查，論文的修訂；王瑋提出文章構思與設計，對文章整體負責。

本文無利益沖突。 張宇諾Dhttps：//orcid.org/0000-0003-4026-8653 李瑞斌D https：//orcid.org/0000-0002-5180-694X 王瑋① https：//orcid.org/0000-0001-6607-6137

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