急性T淋巴細胞白血病β-腎上腺素受體的表達情況及臨床意義研究

【摘要】背景β-腎上腺素受體（ _β-AR ）與部分腫瘤的發生、發展密切相關，但急性T淋巴細胞白血?。═-ALL）細胞上是否存在 β -AR的表達，且 β -AR是否與T-ALL的預后及危險度相關，目前國內外報道較缺乏。目的明確T-ALL患兒白血病細胞上 β_β-AR 的表達情況，并分析β-AR對T-ALL患兒危險度及預后的影響。方法數據庫查詢β1-AR 、 _β2-AR 及 在白血病細胞及其他惡性腫瘤上的表達水平，同時查詢 β1-AR 、 32-AR 及 的表達水平對腫瘤預后的影響，并歸納總結數據。收集2019年—2022年于遵義醫科大學附屬醫院治療的T-ALL患兒的臨床資料及骨髓標本，共40例，根據診治情況及療效分為T-ALL初診組及T-ALL緩解組，其中T-ALL初診組23例，T-ALL緩解組17例；同時收集15例非血液疾病患兒的臨床資料及骨髓標本作為對照組。將T-ALL初診組患兒分為中危亞組（9例）及高危亞組（14例）。同時將T-ALL初診組患兒按預后結果進行分組，死亡及復發者為預后不良亞組（10例），療效好并完全緩解者為預后良好亞組（13例）。收集患兒的臨床資料。采用免疫印跡試驗（Westemblot）檢測T-ALL細胞 β -AR表達。采用Pearson相關性分析或Spearman秩相關檢驗分析 β -AR與T-ALL患兒危險程度的相關性。采用多因素Logistic 回歸分析探究T-ALL患兒高危的影響因素。結果數據庫檢索結果發現： β1-AR 在前列腺癌中表達水平較高， β2-AR 在血液及前列腺等相關惡性腫瘤中表達水平較高， β3-AR 在惡性腫瘤中的表達水平極低。與正常血液組織比較，急性髓系白血病血液組織 _β-AR 基因的表達較高，主要以 _β2-AR 基因表達為主，其次是β1-AR基因，而 β3-AR 基因表達水平較低。 β1-AR 基因可影響宮頸癌、肺鱗狀細胞癌、胰腺癌、肉瘤及黑色素瘤患者的生存率， _β2-AR 基因可影響腎癌、肺腺癌及胸腺癌患者的生存率， _β3-AR 基因可影響腎透明細胞癌患者的生存率。Westernblot結果顯示，T-ALL初診組 β1-AR 、 β2-AR 、 蛋白表達水平高于對照組、T-ALL緩解組（ Plt;0.05 ）。高危亞組 高于中危亞組（ Plt;0.05 ）。多因素Logistic回歸分析結果顯示， 升高（ OR=7.036 ，95%CI=1.244～39.783 ， P=0.027 ）及化療15d后骨髓中有白血病細胞（ OR=10.667 ， 95%CI=1.035～109.941 ， P=0.047 ）是T-ALL患兒高危的危險因素， 升高（ OR=8.447 ， 95%CI=1.557～45.819 ， P=0.013 ）是T-ALL患兒預后不良的危險因素。相關性分析結果顯示， 與白血病計數、初診骨髓白血病細胞比例、化療 15d 骨髓白血病細胞呈正相關， 與T-ALL患兒危險度、預后呈正相關（ Plt;0.05 ）。結論T-ALL患兒白血病細胞上存在β-AR的異常高表達，且 _β-AR 表達水平的下降可作為T-ALL患兒緩解的指標。此外， 異常高表達是T-ALL患兒發生高危及預后不良的獨立危險因素。

【中圖分類號】 R 733.7 【文獻標識碼】 AD0I：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0541

急性淋巴細胞白血?。╝cutelymphoblasticleukemia，ALL）是以淋巴母細胞異常分化、惡性增殖為特征的血液疾病，約占15歲以下兒童惡性腫瘤的5%^[1] ，并呈逐年升高趨勢[2]。根據淋巴細胞來源，ALL分為急性B淋巴細胞白血病和急性T淋巴細胞白血病（T-ALL）。目前ALL病因不明，HUANG等［3]報道交感神經系統異常持續的興奮會增加腎上腺素等的分泌，進而激活 β 腎上腺素受體（ β -adrenergicreceptor，β-AR）信號通路，導致肺癌的發生。CUI等[4]和LIU等[5]也提出精神壓力及環境應激可通過 β -AR影響腫瘤的發生及預后。然而，T-ALL與其他腫瘤的發病機制不同，且 β_β-AR 能否影響T-ALL的發生、發展及預后未見報道，有待進一步闡明。

β -AR是G蛋白偶聯受體（Gprotein-coupledreceptors，GPCRs）的一種，分為 β1-AR 、 _β2-AR 及（204號 個亞型[6-7]，分布于人體正常的組織和器官，并在維持機體正常運轉及代謝中發揮著重要作用。新近研究發現多數腫瘤中也存在 β_β-AR 的表達[8-9]，主要以 _β2-AR 表達為主[3，8]，且是影響腫瘤進展的主要功能受體[10]。但ALL，尤其T-ALL上是否存在 β -AR的表達，其表達情況如何，目前未知。因此，為進一步明確T-ALL患兒白血病細胞上 β -AR的表達情況及_β-AR 與T-ALL患兒危險度及預后的相關性，本研究擬檢測T-ALL患兒骨髓中原代白血病細胞上 β -AR 3個亞型的表達情況，并分析不同 β -AR亞型與T-ALL患兒危險度及預后的相關性；同時進一步分析 β -AR是否為T-ALL患兒預后不良的危險因素，為明確 β -AR與T-ALL患兒預后的關系提供一定的理論依據。

1資料與方法

1.1 數據庫分析

檢索基因表達交互分析（GeneExpressionProfilingInteractiveAnalysis，GEPIA）、癌基因組圖譜（theCancerGenomeAtlas，TCGA）、腫瘤免疫評估資源（TumorImmuneEstimationResource，TIMER）數據庫，查詢β1-AR 、 β2-AR 及 在白血病及其他惡性腫瘤細胞上的表達水平，同時查詢 β1-AR 、 β2-AR 及β3-AR的表達水平對腫瘤預后的影響，并歸納總結數據。

1.2 臨床資料

收集2019年—2022年于遵義醫科大學附屬醫院治療的T-ALL患兒的臨床資料及骨髓標本，共40例，根據診治情況及療效分為T-ALL初診組及T-ALL緩解組，其中T-ALL初診組23例，T-ALL緩解組17例；同時收集非血液疾病患兒的臨床資料及骨髓標本15例作為對照組。納入標準：（1）年齡0～14歲；（2）均進行血常規、骨髓細胞形態學檢測、分子生物學及細胞遺傳學檢查；（3）符合《兒科學》「白血病的診治標準；（4）T-ALL初診者就診時未接受過其他治療；（5）T-ALL緩解者均為我院治療后緩解；（6）患幾家屬知情同意。排除標準：（1）因各種原因未能按照規范治療的患兒；（2）有嚴重的重要臟器疾病病史，如心、肝、腎等疾病；（3）合并其他基礎疾病并影響療效的患兒。本研究方案經遵義醫科大學附屬醫院倫理委員會批準（批準號：KLL-2022-474）。

1.3資料收集與分組

按照德國柏林-法蘭克福-蒙斯特（BerlinFrankfurtMunster，BFM）及美國兒童腫瘤治療協作組（Children'sOncologyGroup，COG）臨床危險度分級標準[1]，將T-ALL初診組患兒分為中危亞組（9例）及高危亞組（14例）。同時將T-ALL初診組患兒按預后結果進行分組，死亡及復發者為預后不良亞組（10例），療效好并完全緩解者為預后良好亞組（13例）。收集患兒的臨床資料，包括白細胞計數（WBC）、血小板計數（PLT）、血紅蛋白（HB）、初診時骨髓白血病細胞比例、誘導化療8d后外周血中有/無白血病細胞及化療15d后骨髓中有/無白血病細胞。

1.4免疫印跡試驗（Westernblot）檢測T-ALL細胞β -AR表達

1.4.1人骨髓T-ALL細胞的提?。翰捎肏umanTCellEnrichmentCocktail聯合Ficoll淋巴細胞分離液梯度分離提取T-ALL細胞。步驟為：收集患兒骨髓標本 2mL ，加入 100μL HumanTCellEnrichmentCocktail并混勻，室溫靜置 20min 。取離心管加入 2mL 淋巴細胞分離液后將骨髓標本沿管壁緩慢鋪于分離液上層；離心后吸取第1、2層交界處的白膜移入另一離心管，加入BSA液，混勻；離心后棄上清液，保留沉淀，先后加入 1mL BSA液及 2mL 紅細胞裂解液混勻；離心后棄上清液，加入 10mL BSA液混勻；離心后棄上清液，管底內細胞沉淀即為T-ALL細胞。

1.4.2Westernblot：收集蛋白上清液，進行BCA蛋白定量。定量后進行蛋白變性。進而制膠、上樣、電泳、切膠、轉膜、洗膜、封閉、洗膜、孵一抗、洗膜、孵二抗、洗膜、曝光，最后采用軟件ImageLab檢測蛋白的光密度值（IOD）；目的蛋白相對表達量 =IOD （目的蛋白）/IOD（內參）。

1.5 統計學方法

采用SPSS18.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（ ）表示，兩組間比較采用獨立樣本 Φ_t 檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Bonferroni校正；不符合正態分布的計量資料以 M （ Q₁ ， Q₃ ）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料采用相對數表示，組間比較采用 χ² 檢驗或Fisher's確切概率法。采用Pearson相關性分析或Spearman秩相關檢驗分析 β -AR與T-ALL患兒危險程度的相關性，同時采用基于R語言PerformanceAnalytics包進一步行相關性分析。采用多因素Logistic回歸分析探究T-ALL患兒高危的影響因素。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1 β-ΔR 基因在惡性腫瘤中表達情況分析

GEPIA數據庫檢索 β-AR 3 個亞型 β1-AR 、β2-AR及β3-AR在31種腫瘤上的表達情況，結果發現： β1-AR 在前列腺癌中表達水平較高， β2-AR 在血液及前列腺等相關惡性腫瘤中表達水平較高，β3-AR在惡性腫瘤中的表達水平極低（圖1）。通過GEPIA數據庫、TCGA數據庫及GTEx數據檢索3種β -ARs基因在白血病上的表達情況，結果發現：與正常血液組織比較，急性髓系白血病血液組織 _β-AR 基因的表達較高，主要以 _β2-AR 基因表達為主，其次是β1-AR 基因，而 β3-AR 基因表達水平較低（圖2）。檢測結果未見 _β-AR 在ALL上的表達數據。

2.2 β -AR基因表達與部分腫瘤預后的相關性

通過GEPIA數據庫、TCGA數據庫檢索 _β-AR 基因對白血病等惡性腫瘤患者預后的影響，并總結分析。結果共檢索出包括急性髓系白血病（AML）在內的33種惡性腫瘤中不同 β -AR基因對其生存率的影響，并發現 β -AR基因可影響小部分腫瘤患者的生存率。進一步統計分析發現不同 β -AR基因對不同腫瘤患者的生存率影響不同，其中 β1 -AR基因可影響宮頸癌（CESC）、肺鱗狀細胞癌（LUSC）、胰腺癌（PAAD）、

圖1不同腫瘤組織中 β_β-AR 基因的相對表達水平Figure1 The relative expression level of β -AR in different tumor tissues

注： β-AR=β 腎上腺素受體；A為 β1-AR 基因相對表達水平，B為 β2-AR 基因相對表達水平，C為 基因相對表達水平；紅色代表腫瘤組織（Tumor），黑色代表腫瘤組織相對應的正常組織（Normal）。

肉瘤（SARC）及黑色素瘤（SKCM）患者的生存率，β2-AR 基因可影響腎癌（KIRC、KIRP）、肺腺癌（LUAD）及胸腺癌（THYM）患者的生存率， 基因可影響腎透明細胞癌（KIRC）患者的生存率（圖3）。檢索結果未見 β -AR基因對ALL患者預后影響的數據。

注：A為 β1-AR 基因，B為 _β2-AR 基因，C為 基因。圖2急性髓系白血病血液組織中 β_β-AR 基因的相對表達水平Figure2Therelativeexpressionlevelof β_β-AR geneinblood tissueofacutemyeloid leukemia

2.3T-ALL患兒一般資料

共收集T-ALL患兒骨髓標本及非血液疾病患兒骨髓標本55例，其中對照組15例，T-ALL初診組23例，T-ALL緩解組17例。3組男、女患兒分別為12例、3例，19例、4例，15例、2例，患兒性別比較差異無統計學意義（ x²=0.405 ， P=0.808 ）。3組患兒平均年齡分別為（ 7.1±3.3 ）、（ 6.9±2.7 ）、（ 7.6±3.3 ）歲，年齡比較差異無統計學意義（ F=0.291 ， P=0.749 ）。

2.4患兒T-ALL細胞 _β-AR 蛋白表達情況

Westernblot結果顯示，3組患兒T-ALL細胞 β1- AR、 β2-AR 、 蛋白表達比較，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ），其中T-ALL初診組 β1-AR 、 β2- AR、 蛋白表達水平高于對照組、T-ALL緩解組（ Plt;0.05 ），見圖4、表1。

2.5中危亞組與高危亞組臨床資料及 β -AR蛋白表達比較

高危亞組 β3-AR 蛋白表達高于中危亞組，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）；兩組WBC、HB、PLT、初診骨髓白血病細胞比例、誘導化療8d后外周血白血病細胞、β1-AR、 比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表2。

2.6T-ALL患兒高危影響因素的多因素Logistic回歸分析

注： A 為 _β1-AR ，B為 ，C為 0 圖3 β -AR基因與惡性腫瘤患者生存率相關性 Figure3 Correlationbetween β -AR gene and survival rate of patients with malignant tumors

表13組患兒T-ALL細胞β-AR蛋白表達結果

Table1Results of β-AR protein expression in T-ALL cels in 3 groups

注： β-AR=β- 腎上腺素受體， T-ALLL= 急性T淋巴細胞白血病；“表示與對照組比較 Plt;0.05 ，表示與T-ALL緩解組比較 Plt;0.05_lt;

以危險度為因變量（賦值：中危 =0 ，高危 ⁼¹ ），以 （賦值：實測值）、化療 15d 骨髓白血病細胞（賦值：無 =0 ，有 ⁼¹ ）為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示， 升高及化療 15d 后骨髓中有白血病細胞是T-ALL患兒高危的危險因素（ Plt;0.05 ），見表3。

2.7預后良好亞組和預后不良亞組臨床資料及 β -AR 蛋白表達比較

表2中危亞組與高危亞組臨床資料及β-AR蛋白表達比較結果 able 2Comparison of clinical data and β -AR protein expression between medium-risk subgroup and high-risk subgroup

注：“表示Z值，表示 χ_t 值，—表示采用Fisher's確切概率法； WBC= 白細胞計數， HB= 血紅蛋白， PLT= 血小板計數。

圖4患兒T-ALL細胞 _β-AR 蛋白條帶圖Figure 4β-AR proteinband pattern of T-ALL cells inchildren

表3T-ALL患兒高危影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table3 Logistic regression analysis of high-risk factors in T-ALL children

預后不良亞組 高于預后良好亞組，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ）；兩組WBC、HB、PLT、初診骨髓白血病細胞比例、化療8d外周血白血病細胞、化療 15d 骨髓白血病細胞、 _β1-AR 、 _β2-AR 比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ），見表4。

2.8T-ALL患兒預后不良影響因素的多因素Logistic回歸分析

以預后為因變量（賦值： 0= 預后良好， 1= 預后不良），以 _β3-AR （賦值：實測值）為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示， 升高是T-ALL患兒預后不良的危險因素（ Plt;0.05 ），見表5。

2.9 β -AR與T-ALL患兒臨床資料、危險度及預后 的相關性分析

相關性分析結果示， _β2-AR 與WBC、初診骨髓白血病細胞比例、化療 15d 骨髓白血病細胞呈正相關，_β3-AR 與T-ALL患兒危險度、預后呈正相關（ Plt;0.05 ），見表 6

表5T-ALL患兒預后不良影響因素的多因素Logistic回歸分析結果 Table5Multivariate Logistic regression analysis of adverse prognostic factorsinchildrenwith T-ALL

表6 β-AR 與T-ALL患兒危險度及臨床資料的相關性分析結果 Table6Resultsofcorrelationanalysisof risk and clinical data between β-ARand T-ALLchildren

注：‘表示 r_s 值。

表4預后良好亞組和預后不良亞組臨床資料及 β_β-AR 蛋白表達比較結果

'able 4Comparison of clinical data and _β-AR protein expression between good prognosis subgroup and poor prognosis sul

注：“表示 Z 值，表示 Φ_t 值，—表示采用Fisher's確切概率法。

3討論

β -AR廣泛存在于機體的正常組織和臟器上，不僅是膜結構的重要組成部分，還可與多種G蛋白亞型（Gs、Gi、Gq等）結合，從而產生多種生物學效應。_β-AR 分為 β1-AR 、 _β2-AR 及 個亞型，其中，_β1-AR 主要位于心臟組織，可增強心肌收縮，增加心率等； _β2-AR 主要位于血管、支氣管及胃腸道的平滑肌，可引起血管擴張及平滑肌舒張等； 主要位于脂肪組織，主要調節脂肪代謝等。 β -AR在維持著機體正?；顒蛹按x中發揮著重要作用。

隨著對 β -AR的深入研究，發現大多數惡性腫瘤上也存在 β -AR的表達，如乳腺癌[12]、前列腺癌[13]等。本研究通過GEPIA數據庫、TCGA數據庫、GTEx數據庫分析發現大多數腫瘤中存在 β1-AR 及 _β2-AR 的表達，而 的表達極少，且不同腫瘤上3個 _β-AR 亞型的表達存在差異。但白血病上 _β-AR 的表達情況僅見于AML，為 β2-AR 異常高表達。ALL是不同于AML的另一類型白血病，ALL尤其是T-ALL上 β-AR 的表達情況目前未知。為此，本研究檢測了T-ALL患兒骨髓中原代白血病上 _β-AR 的表達，結果發現T-ALL上存在 _β-AR 的表達；與正常對照者及T-ALL緩解者比較，T-ALL初診患兒原代白血病上 β1-AR 、 _β2-AR 及 蛋白均為異常高表達（ Plt;0.05 ），而T-ALL緩解者上 _β-AR 的表達與正常對照者比較，差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。分析其原因可能為：（1） _β-AR 可能在T細胞分化早期為高表達，但在T細胞分化成熟后，其表達水平降低；（2） β -AR的表達在T細胞分化早期可能較低，而當 _β-AR 的表達異常增加時，T細胞前體可能會惡變成T-ALL細胞。由此可推測 β1- AR、 β2-AR 、 _β3-AR 均有可能參與了T-ALL的發病。

結合文獻報道及KEGGPATHWAY數據庫分析，本研究發現作為GPCRs的一員，激活的 β -AR可活化GPCRs所介導的腺苷酸環化酶（adenylatecyclase，AC），進而促進三磷酸腺苷（Adenosinetriphosphate，ATP）轉化為環狀 3^′-5^′ 腺苷單磷酸（cyclicadenosinemonophos-phate，cAMP）［14]。cAMP主要通過調控兩個下游的效應系統進而調節多種生物學功能，即cAMP可分別激活下游的蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）[15]及環腺苷酸結合蛋白（exchange proteindirectly activated bycAMP，Epac）[16]。被激活的PKA可活化信號傳導及轉錄激活因子（STAT3）、環磷腺苷效應元件結合蛋白（CREB）、核因子κB（NF-κB）等轉錄因子[17]；被激活的Epac 可活化其下游的與腫瘤發生、發展密切相關的信號通路，如 -Jun 氨基末端激酶（JNK） /NF-?B 、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/AKT/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）等信號通路[18-20]，進而干預增殖細胞核抗原（PCNA）、基質金屬蛋白酶（MMPs）、血管內皮生長因子（VEGF）、細胞周期蛋白D1（CCND1）、白介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNK- ∝ ）等與腫瘤生長密切相關的分子，從而促進腫瘤細胞的生長并誘導其分化[21-22]。此外，活化的 β -AR還可激活Src家族酪氨酸激酶、上調炎癥、生長等因子，進而激活JAK2/STAT3信號通路［23]。這些信號分子及通路直接或間接參與腫瘤的增殖、周期、凋亡及侵襲等［24-25]。由此可見，β-AR及其下游的相關信號分子通路直接或間接參與了腫瘤的發生、發展，并可能與腫瘤的預后相關[26] O

對此，本研究再次通過GEPIA數據庫、TCGA數據庫檢索β-AR對白血病等惡性腫瘤患者預后的影響，并發現 β -AR可影響小部分腫瘤患者的預后，并且不同 β -AR對不同腫瘤患者的預后影響不同。此外， _β-AR 表達水平的高低對不同的腫瘤患者的生存率影響亦不相同，如：低表達的 β1-AR 是CESC、PAAD、SARC及SKCM患者預后的不良因素，而高表達的 β1-AR 是LUSC患者預后的不良因素；同樣，低表達的 β2-AR 是KIRC、KIRP、LUAD患者預后不良的影響因素，而高表達的 _β2-AR 是THYM患者預后不良的影響因素；此外，高表達的 是KIRC患者預后不良的影響因素。此外，GAO等[27]發現 β1-AR 的高表達與多發性骨髓瘤發病相關，且為預后差的獨立預測指標。OGAWA等［28]發現 _β2-AR 與結直腸癌患者術后的總生存期（OS）和無病生存期（DFS）密切相關，結直腸癌中 陽性患者的OS及DFS遠低于 _β2-AR 陰性患者。由此可見， _β-AR 在惡性腫瘤預后中起到了重要作用。但未發現關于 _β-AR 對ALL尤其對T-ALL患者預后影響的數據。故本研究通過收集T-ALL患兒的臨床資料并分析 β -AR對T-ALL患兒預后的影響，結果發現 β1-AR 、 _β2-AR 與T-ALL患兒的危險度及預后無相關性，而 _β3-AR 與T-ALL患兒的危險度及預后不良呈正相關；T-ALL患兒初診時 表達水平越高，其發生高危的風險就越大，且預后也越差。因此可知 異常高表達是T-ALL患兒預后不良的危險因素。

綜上，本研究的結果表明：多種腫瘤存在 β -AR的表達，且 _β-AR 與部分腫瘤的預后密切相關；T-ALL上存在 _β-AR 的表達，且T-ALL初診者原代白血病細胞中 _β-AR 為異常高表達，而T-ALL緩解后其原代白血病細胞中的 _β-AR 的表達水平下降；β3-AR與T-ALL患兒的危險度及預后不良呈正相關，且 的異常高表達是T-ALL患兒發生高危及預后不良的危險因素。這為進一步明確T-ALL病因、預測T-ALL預后及其靶向治療提供了一定理論依據。

作者貢獻：徐艷朋進行論文構思、數據分析及統計、論文撰寫等；黃佩協助指導論文設計；張平平、羅艷進行臨床資料及數據收集；施曉琪、吳柳松進行試驗；陳艷、何志旭負責文章審校、監督管理。

本文無利益沖突。

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