瘧疾心血管疾病并發癥發病機制的研究進展

【中圖分類號】 R 254.5 R 54 【文獻標識碼】 ADOI： 10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0179

瘧疾主要是由雌性按蚊傳播的原蟲病，在已知存在的120多種瘧原蟲中，僅有5種可引起人類瘧疾感染，分別是惡性瘧原蟲（Plasmodiumfalciparum）、間日瘧原蟲（Plasmodiumvivax）、卵形瘧原蟲（Plasmodiumovale）、三日瘧原蟲（Plasmodiummalariae）和諾氏瘧原蟲（Plasmodium knowlesi）「1]。目前，全球有85個國家和地區存在瘧疾流行，據估計，全球瘧疾總患病人數約為2.49億，在2022年，瘧疾導致的死亡人數大約為60.8萬，瘧疾嚴重危害人類的健康和生命，已成為全球重大公共衛生問題之一[2]。瘧疾死亡大多數由惡性瘧原蟲感染所引起的重癥瘧疾所致［3]。SPRAGUE［4]早在1945年就報道了瘧疾心血管并發癥。一項回顧性研究發現在1531例瘧疾感染患者中有 1.43% 的患者發生了急性心肌梗死（acutemyocardial infarction，AMI），其中大部分由惡性瘧原蟲感染所致[5］。目前越來越多的證據表明瘧疾心血管并發癥并不罕見，一項Meta分析顯示在惡性瘧原蟲感染的瘧疾患者中，約有7% 的患者會出現心血管并發癥[6］。此外，惡性瘧原蟲感染的患者也常出現心力衰竭（heartfailure，HF），BRAININ等［7]的一項隊列研究發現感染惡性瘧原蟲與HF的發生呈正相關。但是，目前對瘧疾心血管并發癥機制的研究并不多見，但是只有了解其病理生理機制，才能有效防止其發生和發展以及為開發新的治療策略提供潛在的靶點。本文探討了瘧疾心血管疾病并發癥中常發生的AMI和HF的可能發病機制，以加深人們對瘧疾心血管并發癥的認識，指導人們采取有效的措施進行預防和治療。

1文獻檢索策略

以“malaria，severe malaria，cardiovascularcomplications，heartfailure，acutemyocardialinfarction，complement，cytoadherence，endothelialactivation，inflamation，apoptosis， pyroptosis，abnormal gutmicrobiota”為英文關鍵詞檢索PubMed、Medline、WebofScience、SCI-hub；以“瘧疾、重癥瘧疾、心血管疾病并發癥、心力衰竭、急性心肌梗死、補體、細胞黏附、內皮活化、炎癥、凋亡、焦亡、腸道菌群失調”為中文關鍵詞檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網以及中國生物醫學文獻服務系統，檢索時間為建庫至2024-05-25。排除數據信息少、重復發表、無法獲得全文或者質量差的文獻。

2瘧疾并發心血管疾病的可能機制

2.1補體的激活

補體是機體固有免疫系統的重要組成成份之一，正常情況下，補體以酶原的形式存在于血漿和組織液中。病理情況下，補體系統可通過經典途徑、旁路途徑和凝集素途徑激活，形成有活性的補體成份，如 C3a 、C5a等以及C3轉化酶、C5轉化酶和膜攻擊復合物（membraneattackcomplex，MAC）等活性物質，從而發揮趨化作用、過敏毒素作用、調理吞噬、溶解細胞以及炎癥反應等；此外，補體還參與機體適應性免疫應答[8]。惡性瘧原蟲感染機體后，在人體中發育的不同階段如紅外期和紅內期階段[9]，均可通過上述三條途徑活化機體的補體系統［10]。補體系統的活化一方面可以幫助機體清除惡性瘧原蟲，另一方面可以影響機體的凝血系統。多項研究表明MAC能破壞血管內皮細胞和血小板，從而形成和釋放含有磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS）的微囊泡（microvesicles，MVs），這些MVs可以作為凝血酶原激活復合體的組裝平臺，促進凝血酶原激活復合體的形成，促進凝血酶的合成以及凝血的發生[11-12]。此外，HESS等［13］的研究發現在凝集素途徑中活化的甘露糖結合凝集素相關絲氨酸蛋白酶（mannosebindinglectin-associated serineproteases，MASPs）也發揮促凝血的作用，其中MASP-1具有類似凝血酶的作用，可以活化纖維蛋白原和凝血因子XⅡI，促進纖維蛋白的形成和交聯，進一步促進血凝塊的形成和穩定。血管內皮細胞的損傷和機體的高凝狀態易導致心肌小動脈和毛細血管內局部血栓的形成，造成心肌細小動脈或者毛細血管的狹窄、阻塞，導致心肌缺血、缺氧，氧供失衡，從而發生心肌缺血性損傷或者壞死，誘發AMI的發生[4]。而且心肌血管的阻塞引起心肌細胞的損傷、壞死又能導致心肌細胞功能障礙誘發HF的發生[15]，而且ORREM等[16]的研究發現補體的活化與HF的嚴重程度以及心源性休克的發生呈正相關，在補體系統激活時，多種具有活性的補體成分如sC5b-9等可通過影響心肌局部收縮力和活化血管內皮細胞影響血管的舒縮功能誘發HF的發生。

2.2 細胞黏附

在惡性瘧原蟲紅內期階段，惡性瘧原蟲在紅細胞內可合成跨膜蛋白惡性瘧紅細胞膜蛋白1（plasmodiumfalciparum erythrocyte membrane protein1，PfEMP1），并且在功能性Maurer氏腔隙（Maurer'sClefts，MC）、轉運蛋白骨結合蛋白1（skeletal binding protein1，SBP1）和PfEMP1轉運蛋白1（PfEMP1 trafficking protein1，PTP1）的參與下，將PfEMP1轉運并且表達在受感染的紅細胞（infected redbloodcell，iRBC）膜上，介導iRBC與表達CD36、細胞間黏附分子1（intercellularadhesionmolecule1，ICAM-1）以及硫酸軟骨素A（chondroitinsulfate A，CSA）等表面分子的細胞結合［17]。研究表明心血管內皮可表達CD36分子以及ICAM-1分子[18-19]，因此iRBC可黏附在心血管內皮細胞上引起心肌小動脈或者毛細血管的狹窄或者阻塞。此外，iRBC上表達的PfEMP1還能與宿主正常的紅細胞上表達的硫酸肝素和補體受體1（complement receptor-1，CR1）結合形成細胞團即所謂的“玫瑰花結”〔20]，另外，PfEMP1還能與血漿蛋白如免疫球蛋白 IgM 和 ∝2- 巨球蛋白等結合，這些血漿蛋白作為橋梁作用，幫助PfEMP1更強地與正常紅細胞表面受體結合，增強上述“玫瑰花結”的聚合成團作用[21-22]，進一步加重血管狹窄或者阻塞。誘發AMI和HF的發生。

2.3血管內皮的活化和損傷

MOXON等［23]的研究表明iRBC與血管內皮黏附還能引起血管內皮細胞的持續活化、功能紊亂、炎癥反應以及損傷等病理改變。上述病理改變又可以加劇iRBC以及白細胞等與血管內皮的細胞黏附，還可促凝以及促進血脂在血管壁的沉積，繼而導致血栓的形成或者動脈粥樣斑塊的形成，引起血管狹窄或者阻塞誘發AMI和HF的發生。BRIDGES等[24］的研究證實活化的血管內皮可激活內皮細胞中的Weibel-Palade小體并且釋放儲存在該小體中的超大血管性血友病因子多聚體（ultra-largevon willebrand factormultimers，ulVWF）人血，uIVWF可快速介導iRBC和血管內皮細胞黏附。此外，感染惡性瘧原蟲后機體血管內皮活化會導致血管生成素Ⅱ（angiopoietin-2，Ang2）合成增加， Ang2 可引起內皮糖萼（endothelial glycocalyx，eGC）的降解和丟失［25]。eGC是覆蓋在血管內皮細胞表面的一層蛋白質－多糖復合物，在維持血管內皮細胞結構和功能的穩定、維持血管內皮細胞產生一氧化氮（nitricoxide，NO）、維持NO的生物利用度以及維持血脂正常代謝等方面發揮重要作用。此外，eGC還能減少炎癥細胞與血管內皮細胞的黏附以及在抗凝等方面也發揮重要作用[26]。YEO等［27]研究發現惡性瘧原蟲感染機體后會出現血管內皮表面eGC的丟失，并且eGC丟失的嚴重程度與重癥瘧疾發生以及削弱NO的生物利用度呈正相關。心血管內皮eGC的丟失會引起機體抗凝作用減弱促使血栓形成。此外，eGC的丟失還會引起血脂的代謝紊亂和血管壁的炎癥反應。血脂紊亂和炎癥反應在動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展中又發揮重要作用［28]。一項橫斷面研究發現血管內皮功能的紊亂和損傷，會導致心血管事件的發生率增加，其中包括AMI和HF的發生[29]。而且一項前瞻性研究發現改善和穩定血管內皮功能以及減輕血管內皮細胞的損傷和炎癥反應，可相應降低上述心血管疾病的發生率和復發率[30]

2.4炎癥機制

當惡性瘧原蟲在紅內期發育到裂殖體期，裂殖體成熟后可引起紅細胞破裂，釋放出裂殖子、瘧原蟲代謝產物如瘧色素、瘧原蟲DNA和瘧原蟲產生的糖基磷脂酰肌醇（glycosyl phosphatidy linositol，GPI）等物質入血，上述物質可通過不同途徑啟動機體的炎癥反應損傷心血管系統。瘧原蟲在紅內期通過自身解毒機制將利用宿主紅細胞內的血紅蛋白產生的游離且有毒的單體血紅素轉化為無毒性的多聚體物質稱為瘧色素（hemozoin，HZ）［31]。PARROCHE等[32]研究發現HZ和瘧原蟲DNA結合形成復合體釋放人血后可被固有免疫細胞如巨噬細胞或者中性粒細胞識別吞噬后，可與免疫細胞胞內Toll樣受體（toll-like receptor，TLR）9結合，啟動TLR9/髓樣分化因子（myeloiddifferentiationfactor88，MyD88）通路。該通路啟動可合成和釋放多種炎性因子［33］，如I型干擾素、腫瘤壞死因子 ∝ （tumor necrosis factor- ∝ ，TNF- ∝ ）和白介素（interleukin，IL）-1以及IL-6等。此外，DURAI等[34]研究還發現當iRBC破裂后釋放的GPI也可作用于免疫細胞和血管內皮細胞上的TLR2，啟動核轉錄因子 κB （Nuclearfactor- κB ， NF-κB ）和激活蛋白1（activatorprotein-1，AP-1）通路，合成大量的炎性因子，因此在臨床上可以發現惡性瘧疾患者中可出現多種炎性因子的升高，如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12 和TNF-α 等[35]。這種全身的炎癥反應除了可以調節機體的免疫系統來抑制和清除惡性瘧原蟲外，還可以導致心血管疾病的發生。ABBATE等［36]的研究表明 IL-1α ： IL-1β 和IL-18可促進冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成、發展和破裂，從而誘發AMI的發生。此外，有研究表明多種炎性因子如TNF- α 、 ΨΨ 干擾素、IL-1、IL-6以及IL-17等可以誘導心肌細胞發生多種形式的病理變化，比如心肌肥大、纖維化、炎癥反應以及凋亡等［37]。心肌細胞的各種病理改變最終會導致心肌細胞的收縮和舒張功能障礙，誘發HF的發生。此外，臨床上應用炎性因子 IL-1β 的單克隆抗體生物制劑抗炎治療可以明顯減少AMI和HF等心血管疾病的發生率、復發率及死亡率［38]

2.5 凋亡

凋亡是指細胞程序性的死亡，機體主要通過啟動外源性凋亡途徑和內源性凋亡途徑，引起細胞萎縮、染色質凝聚、DNA斷裂、核碎裂以及細胞出芽形成將凋亡細胞分解為許多凋亡小體，凋亡小體被附近的吞噬細胞如巨噬細胞等吞噬分解和利用，整個凋亡過程不伴有炎癥反應的發生［39]。惡性瘧原蟲感染機體可以通過不同途徑導致血管內皮細胞和心肌細胞的凋亡。首先，iRBC與血管內皮細胞的接觸或者黏附能誘導血管內皮的凋亡[40]。此外，在紅內期發育成熟的裂殖體可破壞iRBC，然后釋放游離血紅素，血管內皮局部較高濃度的游離血紅素可在腫瘤蛋白P73介導下，上調CIDEA、FASLG等多種與凋亡相關的基因，并下調BAG1、BAG3及B淋巴細胞瘤2（BCL2）等抗凋亡基因，促進血管內皮細胞的凋亡［41]。此外，體外實驗還證明了感染惡性瘧原蟲患者的血清可以誘導血管內皮細胞的凋亡，其中，活化的中性粒細胞釋放的蛋白水解酶以及活性氧簇等物質在誘導血管內皮細胞的凋亡中發揮重要作用[42]。多項研究證明血管內皮細胞凋亡會使細胞膜內側的PS從內轉移到細胞膜外側，PS可以為許多凝血因子，如Ⅱ、 ΔV 、VII、X等，提供催化表面，加速凝血因子的活化以及促進凝血酶原激活復合體的形成促進血液凝固，此外血管內皮的凋亡同時會使內皮上的抗凝成分，如血栓調節蛋白（thrombomodulin，TM）和肝素等物質丟失，會進一步促進凝血過程[1-12.43]。凝血與抗凝血的平衡打破會導致血管內局部血栓的形成，引起血管狹窄、阻塞或者栓塞，誘發AMI和HF的發生。此外，在iRBC破裂釋放瘧原蟲產生的GPI錨定蛋白可作用于心肌細胞，通過上調促凋亡基因apaf-1和bax以及下調抗凋亡基因BCL2的表達，激活細胞凋亡途徑中的胱天蛋白酶（caspase）3、caspase-7引起心肌細胞的凋亡[44］。另外，惡性瘧原蟲感染機體后通過不同機制導致心臟小動脈和毛細血管的狹窄、阻塞或者栓塞后，可引起心肌細胞的缺血缺氧也能誘導心肌細胞的凋亡。心肌細胞的缺血缺氧可以引起心肌能量代謝障礙，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）生成減少、酸中毒以及乳酸堆積，上述病理改變可引起心肌細胞膜和細胞器膜的功能和結構破壞，引起細胞外、肌漿網和線粒體中 Ca²⁺ 流入細胞內以及肌漿網鈣泵重吸收 Ca²⁺ 功能障礙［45］。心肌細胞內 Ca²⁺ 穩態失衡， Ca²⁺ 超載，可通過Ca²⁺/ 鈣調蛋白依賴性蛋白激酶II（calmodulindependentprotein kinase I ，CaMK ⅡI）/NF- κ B/caspase3途徑啟動心肌細胞的凋亡[46]。多種途徑誘導心肌細胞的凋亡，心肌實質細胞減少，心肌的收縮和舒展功能受損，同樣也會誘發HF的發生。

2.6 細胞焦亡

細胞焦亡是一種依賴促炎性胱天蛋白酶（caspase-1、caspase-4、caspase-5和caspase-11）介導的程序性細胞死亡形式，且同時伴有促炎介質的釋放。在經典的細胞焦亡過程中，炎癥體首先被激活，活化的炎癥體可激活胱天蛋白酶，如caspase-1，活化的caspase-1可以切割細胞內的消皮素D（gasderminD，GSDMD）并且釋放其N端，GSDMD是細胞焦亡的關鍵執行者，其N端結構域具有孔洞形成活性，被活化的caspase-1切割下的N端結構域可以插入細胞膜并且形成孔洞，導致細胞膜的完整性喪失，細胞內含物釋放，其中，包括炎性因子如IL-1β和IL-18的釋放，從而促進炎癥反應和炎癥細胞的聚集［47]。DOSTERT等[48]研究證明iRBC破裂釋放的瘧色素可被巨噬細胞吞噬，進而激活巨噬細胞內的Nod 樣受體蛋白3（Nod-like receptorpyrindomain3，NLRP3）炎癥體，NLRP3炎癥體激活后可觸發caspase-1的活化，從而啟動細胞焦亡的經典途徑，這一過程會導致 IL-1β 和IL-18的成熟和釋放。XU等［49研究表明具有促炎作用的IL-1β能促進內皮細胞炎癥反應以及促進動脈粥樣硬化斑塊的形成、進展以及引起動脈壁纖維化以及官腔狹窄等作用。當粥樣斑塊進展為不穩定的斑塊并且破裂時可以誘發AMI[14]。IL-1β 除了在動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展中發揮重要作用外，SHEN等［50]研究闡述了 IL-1β 可通過3條不同的分子途徑誘導小鼠心肌細胞凋亡的發生。首先IL-1β可誘導心肌細胞中細胞色素C從線粒體釋放到細胞質，隨后激活caspase-3觸發caspase依賴性的凋亡途徑引起心肌細胞的凋亡。此外， IL-1β 還可通過上調核酸內切酶G（endonucleaseG，EndoG）和高溫求蛋白 A2/Omi （high-temperature-requirement protein A2，HtrA2/Omi ）的表達通過非caspase依賴性的凋亡途徑誘導心肌細胞的凋亡。而且 IL-1β 還可抑制凋亡抑制蛋白家族成員survivin和XIAP的活性，從而誘導了心肌細胞凋亡的發生。因此，機體感染惡性瘧原蟲后，惡性瘧原蟲侵入大量的紅細胞中并且產生瘧色素，當黏附在血管內皮的iRBC大量破裂并且釋放瘧色素可引起細胞焦亡途徑激活產生大量 IL-1β 作用于血管內皮和心肌細胞誘發AMI和HF的發生。與此同時，大量固有免疫細胞巨噬細胞發生焦亡，會削弱免疫系統對惡性瘧原蟲的吞噬和清除以及反向加重了巨噬細胞焦亡的發生，從而形成惡性循環。此外，有證據表明促炎介質IL-18同樣在AMI和HF的發生和發展中也發揮重要作用并且可作為治療的干預靶點[51]。

2.7 腸道菌群失調

腸道菌群是指人體腸道內正常的微生物群落，主要包括擬桿菌門（Bacteroidetes）和厚壁菌門（Firmicutes）兩大類，在營養和藥物代謝、維持腸道黏膜屏障的完整性、免疫調節以及抗病原體等方面發揮重要作用，與人體健康和疾病發生有密切的聯系［52]。瘧原蟲感染的小鼠可出現不同程度的腸道損傷和腸道菌群的紊亂。DENNY 等[53]用約氏瘧原蟲（Plasmodium yoelii，P.yoelii）感染C57BL/6小鼠，小鼠會出現腸道免疫功能紊亂，這包括腸道固有層中 CD₈⁺T 細胞、單核細胞、中性粒細胞和TCRgdT細胞的浸潤，以及出現腸道黏膜損傷、腸道的炎癥反應和菌群的紊亂。BROWN等［54］系統闡述了腸道黏膜屏障損傷，腸道細菌移位入血，細菌壁上的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）和肽聚糖可與巨噬細胞的胞膜受體TLR4/CD14和胞質內受體NOD1相互作用激活巨噬細胞，活化的巨噬細胞可引起膽固醇逆轉運（reverse transport of cholesterol，RCT）機制障礙，胞內的膽固醇不能轉運到高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL）顆粒中以及通過HDL的幫助下轉運肝臟進行代謝。因此，動脈血管壁中巨噬細胞來源的泡沫細胞中的膽固醇不能逆轉運到肝臟中代謝，引起膽固醇在血管壁的沉積。此外，活化的巨噬細胞還可以引起機體胰島素抵抗、高脂血癥和血管壁炎癥及慢性低度全身炎癥等改變促使冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形成和發展，導致AMI發生的風險增高。另外，GUAN等[55]研究進一步發現在感染伯氏瘧原蟲（Plasmodiumberghei，P.berghei）的C57BL/6小鼠中腸道菌群失調具體表現為擬桿菌門（Bacteroidetes）和疣微菌門（Verrucomicrobia）的顯著減少，而厚壁菌門（Firmicutes）和變形菌門（Proteobacteria）的顯著增加。EMOTO等「56]則發現上述菌群的改變與冠狀動脈粥樣硬化性心臟病相關。CHO等［闡述了厚壁菌門和變形菌門菌群的增加會引起機體氧化三甲胺（trimethylamineN-oxide，TMAO）生成增加，TMAO是上述腸道菌群代謝膽堿和肉堿等物質生成了三甲胺（trimethylamine，TMA），然后TMA運輸到肝臟中經黃素單加氧酶3（flavin-containingmonooxygenase3，FMO3）氧化生成。TMAO能破壞機體膽汁酸代謝以及抑制RCT，從而導致膽固醇升高以及促使膽固醇沉積在血管壁。此外，TMAO還能促進泡沫細胞的形成、活化血小板以及引起血管炎癥和慢性低度全身炎癥等，從而促進冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發生和發展[56]，增加AMI發生的風險。冠脈病變的發生和進展會導致心臟血管的狹窄或者阻塞引起心肌細胞缺血性損傷和壞死，誘發HF的發生[15］。此外，腸道群菌紊亂引起的系統性全身炎癥引狀態引起的多種炎性因子的合成和釋放也會引起心肌細胞發生不同的病理改變，導致心肌細胞功能障礙，促使HF的發生和發展[37]。 。

3小結

瘧疾是全球重大的公共衛生事件之一，雖然 94% 左右的瘧疾發生在非洲國家[2]，但是我國也存在輸入性瘧疾[58］。雖然，目前對瘧疾心血管疾病并發癥機制的研究很少，但是，該并發癥在瘧疾人群的發生率并不低。本文通過上述7個方面探討了瘧疾導致的心血管并發癥中常發生的AMI和HF可能的發病機制（圖1）。此外，在重癥瘧疾患者中出現的嚴重貧血、嚴重低血糖、急性腎功能衰竭以及代謝性酸中毒等病理改變［3]，也能促使上述心血管并發癥的發生和發展。因此，在瘧疾人群中，尤其是重癥瘧疾患者中，臨床醫生應該重視瘧疾心血管并發癥的發生和發展并且研究其發生的病理生理機制，從而幫助找到靶向干預的措施。比如針對補體系統激活引起機體的高凝血狀態，可以使用抗凝治療或者調節機體的補體系統來預防瘧疾心血管并發癥的發生和發展；對于細胞黏附機制以及其下游事件的發生如內皮的活化、損傷和凋亡等，可制備參與細胞黏附的關鍵分子PfEMP1的抗體封閉該分子的作用，從而阻斷細胞黏附、內皮活化、損傷以及凋亡在該并發癥中發生和發展的作用，此外，還可以幫助機體更好地清除iRBC以及瘧原蟲，打破因iRBC黏附血管內皮的黏附所建立的免疫逃避機制。此外，當病情進展到iRBC的破裂，大量裂殖子以及瘧原蟲代謝產物釋放所引起的炎癥反應、凋亡以及細胞焦亡，可以分別干預上述機制中的關鍵分子防止和治療該并發癥。此外，對于瘧疾感染出現的腸道的損傷和菌群紊亂，可以修復腸道黏膜和補充減少的菌群，重新建立正常的腸道菌群穩態，從而減少對機體心血管有害的腸道菌群代謝產物如TMAO的產生來防止和治療該并發癥。希望未來有更多關于瘧疾心血管并發癥發生機制的研究，幫助人們科學、合理地減少瘧疾心血管疾病的發生以及提供有效的干預措施。

Figure1Mechanisticpathways ofmalaria-induced complicationsin cardiovasculardiseases

作者貢獻：鄧長生負責文章的構思；周晟負責研究資料的收集與整理、畫圖以及論文撰寫；鄒冠煬負責論文修訂；宋健平負責文章的質量控制及審校、監督管理。

本文無利益沖突。

周晟Dhttps：//orcid.org/0009-0007-9849-3665

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（本文編輯：鄒琳）