肝臟巨噬細胞極化：運動防治非酒精性脂肪性肝病的新靶向

【中圖分類號】 R575.5【文獻標識碼】A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2024.0427

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholicfattyliverdisease，NAFLD），又稱代謝相關脂肪性肝病（metabolicassociatedfattyliverdisease，MAFLD），是全球常見的慢性肝病之一，全球范圍內成年人NAFLD的患病率高達 25% ，已成為嚴峻的公共衛生問題[1-2]。NAFLD可從早期的單純非酒精性肝脂肪變（nonalcoholic fattyliver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholicsteatohepatitis，NASH）逐漸發展為肝纖維化（hepaticfibrosis）甚至肝硬化或肝癌，后果嚴重。對NAFLD發病機制及其防治策略的深入研究一直是重要的攻關課題。雖然實踐證實科學的體育鍛煉對NAFLD早期NAFL和NASH具有顯著的預防和治療效果，但關于運動防治NAFLD機制的探討一直未有新的突破。已有研究從胰島素抵抗、氧化應激和線粒體功能障礙等角度探討了NAFLD 肝細胞炎癥的發生機制[1，3]。近年來研究發現肝臟巨噬細胞極化與肝臟炎癥穩態及NAFLD的發生、發展關系尤為密切［4］，亦有研究開始探索運動對巨噬細胞極化的影響及其與NAFLD早期防治效果的關系，上述研究結果亟需系統性歸納總結并為進一步探索提供思路。本研究通過系統解析NAFLD不同階段肝臟巨噬細胞的來源和M1、M2巨噬細胞表型的分布，同時結合不同運動方案對巨噬細胞極化的影響及其防治NAFLD的效果顯示，NAFLD的不同階段肝內巨噬細胞的來源及其表型存在明顯差異，并對NAFLD的進展起關鍵作用。此外，以巨噬細胞極化為表型的靶向治療是NAFLD防治的重要策略，但需要充分評估疾病發展階段以及大量的實踐依據。

1本文文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、中國知網（CNKI）等數據庫，檢索時間設定為建庫至2024年7月，中文檢索詞包括“非酒精性脂肪性肝病”“代謝相關脂肪性肝病”“非酒精性肝脂肪變”“非酒精性脂肪性肝炎”“肝纖維化”“巨噬細胞”“運動”，使用多種檢索式檢索篇關摘；英文檢索詞包括“nonalcoholic fatty liver disease”“metabolicassociated fatty liver disease” “nonalcoholic fattyliver”“nonalcoholic steatohepatitis”“hepatic fibrosis”\"macrophages” “exercise”，使用多種檢索式檢索“Title/Abstract”，并借用EndNote文獻檢索軟件對文獻質量進行評估。納入標準：（1）文獻類型為中英文正式發表且高質量的研究；（2）與巨噬細胞和NAFLD相關的文獻；（3）與運動和NAFLD相關的文獻；（4）與運動和巨噬細胞相關的文獻；（5）與運動、巨噬細胞和NAFLD三者相聯系的文獻；（6）納人對本文論點有重要支撐作用的析出文獻。排除標準：（1）重復發表或與研究主題無關的文獻；（2）文獻發表年份過于久遠的文獻；（3）無法獲得全文的文獻。最終納人文獻中文5篇，英文77篇，共計82篇。文獻篩選流程圖和文獻檢索策略見附圖（掃描文章首頁二維碼查看）。

2 巨噬細胞極化在NAFLD中的作用

2.1 NAFLD概述

營養過剩所致體質量增長過快和肥胖、糖尿病、高脂血癥等代謝紊亂是NAFLD的主要誘發因素，自2020年開始為了排除病毒性和飲酒過量導致的肝臟病變，引入了代謝相關脂肪性肝病這一概念，但在多數文獻中NAFLD仍被繼續沿用［5-6]。NAFLD病程的發展包括3個階段：早期為NAFL，表現為肝細胞內脂肪過度沉積，但尚未引發明顯的肝功能異常[7]；NAFL進一步發展導致肝內脂肪組織炎癥反應和肝功能異常［7]，被稱為NASH，活檢可發現肝脂肪變性、球囊增生和小葉炎癥等[8-9]；慢性炎癥損傷，導致肝星狀細胞（hepaticstellatecell，HSC）活化和細胞外基質（extracellularmatrix，ECM）蛋白過度積累，逐漸發展成肝纖維化，甚至可演變為肝硬化、肝癌，后果嚴重[10]。成年人NAFLD患病率高達 10%～30% ，其中 10%～20% 為NASH，后者10年內肝硬化發生率高達 25% 。無論哪一階段，脂質過度沉積導致的肝組織炎癥反應是其共同病理基礎[1]。肝臟巨噬細胞對于維持肝組織炎癥穩態尤為重要，最新研究指出，可將髓系細胞觸發受體 2（triggering receptor expressed on myeloidcells2，TREM2）作為診斷NASH的無創性生物學標志物[12]，以避免肝組織活檢的微創損傷。TREM2 是一種巨噬細胞表面受體蛋白，NASH患者肝TREM2的高表達與肝臟脂肪變性、球囊增生和肝小葉炎癥具有高度一致性[12]，可見，巨噬細胞在NAFLD的發生和發展中發揮關鍵作用。

2.2NAFLD中的巨噬細胞分型及其特征

肝巨噬細胞具有組織異質性，通過單細胞基因和蛋白測序技術分析，將人肝內巨噬細胞分為組織常駐巨噬細胞，即庫普弗細胞（kupffercell，KC）（表面表達 CD11b⁺ 、 F4/80⁺ ！ TIM4⁺ 和 CLEC4F⁺ 等標志物）和骨髓來源的浸潤巨噬細胞（表面表達 CD11b⁺ 、 F4/80⁺ 、CCR2⁺ 和 CX3CR1⁺ 等標志物）兩類［13-14]。又根據激活程序不同，巨噬細胞可分為經典激活的促炎M1表型和交替激活的抗炎M2表型，且特定條件下兩種表型可相互轉化[15-17]。在健康小鼠肝臟中，肝巨噬細胞主要由KC 組成，占非實質細胞的 。KC不僅可以通過胞葬作用清除凋亡細胞，還可以識別和清除外來病原體進而維持炎癥穩態［19-20] 。

肥胖情況下，肝臟脂質沉積使得骨髓源單核細胞浸潤急劇增加，并轉化為巨噬細胞圍繞在肥大脂肪細胞周圍形成肝冠狀結構（hepaticcrown-like structures，hCLS），浸潤巨噬細胞數量甚至可達肝臟非實質細胞數量的 50% 以上[21-22]。多項研究在NASH肝臟的hCLS中檢測出脂質相關巨噬細胞（lipid-associatedmacrophage，LAM）亞型，其以高表達TREM2為特征［23-26]，由此提出可將 TREM2作為NASH確診的無創性生物標志物[12]。

綜上，肝巨噬細胞包括常駐KC和骨髓源浸潤巨噬細胞兩類，健康情況下，肝臟巨噬細胞以KC為主，發揮維持炎癥穩態和促進肝組織修復和再生的作用；但在發生NAFLD時，促炎M1型浸潤巨噬細胞急劇增加，產生大量促炎細胞因子，導致炎性紊亂。肝巨噬細胞的構成及其表型分布與NAFLD發生、發展和預后關系密切。

2.3巨噬細胞極化與NAFLD發生發展的關系

巨噬細胞極化是指巨噬細胞發生形態和功能上的變化，狹義的巨噬細胞極化特指促炎M1與抗炎M2兩種表型間的轉化，廣義的巨噬細胞極化泛指其表型豐度分布的變化［27-28]。巨噬細胞極化伴隨在NAFLD 從早期單純肝脂肪變、肝炎到晚期的肝纖維化伴肝硬化甚至肝癌的漸進性發展過程中，見圖1。研究巨噬細胞極化與NAFLD各個階段的關系對探索疾病的預防和治療策略具有重要意義。

2.3.1NAFLD早期巨噬細胞極化特點：在NAFLD早期的NAFL階段，大量骨髓源單核細胞在C-C基序趨化因子配體2（C-C motif chemokine ligand2，CCL2）介導下浸潤入肝臟并分化為以促炎M1型為主要特點的巨噬細胞，是導致此階段肝巨噬細胞M1/M2比例顯著提高的主要原因。浸潤巨噬細胞通過促進趨化因子、腫瘤壞死因子 α （tumor necrosis factor- ∝ ，TNF- ∝ ）、白介素（interleukin，IL） -1β 和IL-6等炎性因子的分泌，進一步加劇肝脂肪變性［29-30]。早有研究發現，肝臟脂肪細胞釋放的脂肪因子如瘦素、鈣衛蛋白（S100A8和S100A9）可通過toll樣受體4（toll-like receptor 4，TLR4）、NLRP3炎癥小體信號通路刺激肝巨噬細胞釋放促炎因子，加劇肝臟炎癥反應［31-32]。若不及時控制，約 20% 的NAFL將發生肝炎［20]。在NASH階段，巨噬細胞持續浸潤和KC的M1型極化增加共同導致肝臟炎癥紊亂。趨化因子表達的顯著增加是誘導巨噬細胞浸潤的關鍵因素，敲除CCL2、C-X3-C基序趨化因子配體1（C-X3-C motif chemokine ligand1，CX3CL1）基因可顯著抑制 NASH小鼠巨噬細胞浸潤[33-34]； p38α 蛋白激酶［35]、跨膜糖蛋白CD44［36]以及TLR4［37]信號通路的激活則參與KC的M1型極化；無論是在體還是離體細胞干預實驗均顯示膜聯蛋白A5（annexinA5，AnxA5）可通過作用于丙酮酸激酶M2（pyruvatekinaseM2，PKM2）將巨噬細胞的代謝編程從糖酵解轉換為氧化磷酸化進而實現巨噬細胞的M2型極化，并改善NASH小鼠的脂肪變性、炎癥和纖維化[38]；此外，研究還發現髓系細胞轉錄因子叉頭框蛋白O1（forkheadboxO1，FOXO1）敲除將誘導小鼠肝臟KC從促炎M1向抗炎M2表型極化，進而緩解高脂膳食誘導的肝臟炎癥的發展[39]。上述研究一致說明，在NAFLD 早期的NAFL階段肝內巨噬細胞M1/M2比值增加主要源于骨髓源巨噬細胞浸潤，當疾病發展為NASH時，除了巨噬細胞持續浸潤外還伴有KCM1型極化增加現象。以抑制巨噬細胞浸潤或阻斷KCM1極化為靶向的干預措施均可有效延緩NAFLD進展，為探索臨床治療策略提供理論依據。

2.3.2NAFLD晚期巨噬細胞極化特點：肝臟巨噬細胞-肝星狀細胞（hepaticstellatecell，HSC）串擾介導了肝纖維化進程。肝纖維化早期，KC在發揮胞葬作用吞噬凋亡細胞的同時分泌大量趨化因子，加劇了外源巨噬細胞浸潤，隨著浸潤巨噬細胞的增加，轉化生長因子β （transforming growth factor- β ，TGF- β ）、 IL-1β 和 TNF- ∝ 等細胞因子急劇增加，進一步激活HSC，促進肝纖維化進程［40-45]。任凌萱等［46]等通過單細胞轉錄組學技術從肝硬化及肝癌組織中提取到3個巨噬細胞亞簇（分別為Mac1，Mac2和Mac3），其中只有Mac1起源于KC，Mac2和Mac3均來源于血液單核細胞，并且其數量在肝硬化組織中明顯增多，說明NAFLD直至發展為肝硬化甚至肝癌的整個階段持續伴隨著外源巨噬細胞浸潤。以表達TREM2為特征的浸潤巨噬細胞LAM亞型在肝纖維化區域豐度尤為顯著的現象進一步說明巨噬細胞浸潤對肝纖維化的重要影響[47]。通過基因敲除或靶向特異抑制劑等技術的相關研究一致證明抑制 TGF- β1 、 IL-1β 和TNF- ∝ 等促炎因子的表達[48-50]或誘導巨噬細胞向M2極化[51]對緩解早期肝纖維化有效。

但近年來研究發現NAFLD晚期的肝硬化和肝癌階段，存在KC應激性M2極化增加現象。此時M2巨噬細胞的抗炎作用不明顯，其主要表現為促進ECM的分化和HSC活化以及血管增生等，被認為是導致肝硬化甚至肝癌發生的重要原因[52]。實際上早就有研究發現慢性丙型肝炎病毒可通過促進KCM2極化進而活化HSC導致肝纖維化伴肝硬化[0]；近期發現肝纖維化晚期M2巨噬細胞通過分泌前列腺素E2（prostaglandinE2，PGE2）并與HSC表面的PGE2受體結合進而促進HSC自噬，從而增強HSC活性，加劇了ECM沉積和肝纖維化[53]。但關于導致巨噬細胞向M2表型極化的機制目前研究較少，ZHAO等［54]研究團隊發現外泌體miR-934通過激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）信號通路誘導巨噬細胞的M2極化，并加速了直腸癌的肝轉移，對預后不利；在對地方性坤中毒導致的肝纖維化研究中亦發現亞砷酸鹽通過miR-21激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammaliantargetofrapamycin，mTOR）信號通路和調控磷酸酶和緊張素同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）誘導巨噬細胞M2極化，而PTEN參與了HSC的活化以及膠原合成和肝纖維化［55]。上述研究雖然不是直接針對NAFLD開展的，但在一定程度上解釋了肝巨噬細胞M2極化的可能機制。值得注意的是，對肝纖維化小鼠尾靜脈注射M1型骨髓源性巨噬細胞（bone-marrow-derivedmacrophages，BMDMs）誘導了HSC細胞凋亡并阻礙纖維化進一步發展，而注射M2型BMDMs不起作用[51]，進一步提示肝纖維化晚期肝巨噬細胞的M2極化對疾病恢復不利。此外，在抗乳腺癌藥物的研發過程中發現胸腺素 ∝-1 和BMS794833（胞葬作用抑制劑）呈現出良好的抗癌效果[56-57]均與其抑制腫瘤組織巨噬細胞 M2極化有關，此類研究亦為NAFLD晚期的肝硬化和肝癌階段巨噬細胞極化特點和靶向治療提供了有力的借鑒。

綜上所述，在NAFLD的肝纖維化晚期伴肝硬化及肝癌階段，肝臟巨噬細胞向M2的應激性極化導致ECM的分化和HSC活化以及血管增生等，成為促進NAFLD惡化的關鍵因素，此時靶向抑制肝臟巨噬細胞M2極化可能是有效的治療策略。

3運動介導的巨噬細胞極化在治療NAFLD中的作用

運動防治包括NAFLD在內的多種肥胖相關代謝性疾病的效果已被普遍驗證和認可，然而對其機制的研究一直未有突破。鑒于巨噬細胞極化與NAFLD發生、發展的密切關系，近年來已有研究開始關注運動對巨噬細胞極化的影響及其在NAFLD防治中的潛在作用，見圖1。對目前研究現狀的系統性總結不僅有助于深人了解巨噬細胞極化與NAFLD發生發展的關系，并且對于研發新的防治策略具有重要意義。

3.1運動對巨噬細胞極化的影響

研究發現當巨噬細胞能量代謝以糖酵解為主時其呈現M1表型特點，當以氧化磷酸化為主時其呈現M2表型特點［38，58]。運動的最直接作用就是調節機體的能量代謝，研究發現長期有氧運動可增加機體M2巨噬細胞的表型豐度[59-61]，而急性高強度無氧運動刺激可增加組織 M1巨噬細胞表型豐度[51，62-64]。無論是人群實驗還是動物實驗研究結果均提示中低強度有氧運動或抗阻練習均可以通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體 γ （peroxisome proliferator-activated receptor γ ，PPARγ ）信號通路降低M1相關細胞因子，如干擾素γ （interferon- γ ， IFN-γ ）、CCL2、TNF- ∝ 、IL-6等表達水平，同時升高M2相關細胞因子，如CD14、過氧化物酶體增殖物激活受體 γ 共激活因子 1α （peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator1α ， PGC-1α ）、IL-4等表達水平，進而在調節免疫應答、預防和治療肥胖相關代謝性疾病中發揮作用[60-61，65]。同樣高強度運動可以通過抑制核因子κB（nuclearfactor kappa-B， NF-κB ）和Notch信號通路逆轉肥胖誘導的M1巨噬細胞極化，提高M2表型豐度，從而抑制致病性脂肪因子過度分泌，改善包括肝脂肪變在內的肥胖相關代謝性疾病[6-67]。與有氧運動干預結果不同的是，人體和動物實驗研究均發現，急性無氧運動后血清中IL-6、TNF- ∝ 、CCL2等促炎因子水平顯著升高，M1巨噬細胞極化增加，誘發機體炎癥反應[62，68]。但這種炎癥反應是短暫一過性的，可能與無氧代謝相關的酶類，如肌酸激酶（creatinekinase，CK）水平一過性升高［63］，或者組織微細結構損傷進而誘發應激性炎癥反應增加有關[64]

因此，不同強度的有氧運動均可以抑制巨噬細胞M1表型極化并促進其M2表型極化，有助于改善機體代謝狀態和炎癥反應；但無氧運動干預出現一過性的相反結果，關于長期無氧運動訓練對巨噬細胞極化的累積效應目前未見研究報道。

3.2巨噬細胞極化在運動防治NAFLD中的作用研究進展

鑒于運動對巨噬細胞極化狀態的影響以及巨噬細胞極化在NAFLD進展中的重要作用，探索運動介導的巨噬細胞極化在NAFLD各階段防治中的潛在作用具有重要的臨床意義。目前，運動干預實驗研究主要針對NAFLD早期的NAFL和NASH階段開展，晚期的肝纖維化伴有肝硬化以及肝癌階段的研究較少，見表1。

圖1巨噬細胞極化與NAFLD病理過程的聯系及運動的防治作用

Figuradol

在NAFLD早期的干預研究中，運動干預作為備受關注的領域，已涌現出較多研究成果。高強度有氧運動對早期的NAFL干預效果尤為明顯，其不僅能夠在短時間內顯著提升患者的心肺功能，還能有效促進脂肪的氧化分解，從而顯著改善肝臟脂肪變性。BABU等「團隊通過對NAFLD早期患者進行12周的高強度間歇運動干預發現，高強度間歇運動可以降低血糖含量和脂肪組織中支鏈氨基酸濃度，并激活PPAR γ/PGC-1α 通路，進而促進巨噬細胞M2極化以發揮抗炎作用，緩解肝脂肪變性。CHO等[70]和LINDEN等[71]研究亦證明高強度運動降低了M1巨噬細胞標志物，增加了M2巨噬細胞標志物的水平，在治療與肥胖和葡萄糖耐量受損相關的NAFL中發揮關鍵作用。高強度運動后IL-22的表達增加，也被認為是促進巨噬細胞向M2極化的重要因素，并與緩解肝臟炎癥反應，防止NAFL發展為NASH有關[58，72-73] 。

當病情進展至NASH階段，多數患者出現明顯癥狀，從安全角度考慮，研究者多采用中低強度有氧運動干預。FREDRICKSON等[74]通過流式細胞技術發現，中等強度有氧運動的NASH小鼠肝細胞內 IFN- γ 、TNF- ∝ 、CCL2和IL-6等促炎因子表達降低，而抗炎因子IL-10表達較對照組顯著升高。如前所述，運動可以通過影響巨噬細胞的代謝特點進而調節其極化[51，59-61]。LUO等[75]對小鼠進行間歇性缺氧刺激模擬有氧運動，結果發現缺氧刺激上調腎上腺素能受體β3（adrenergicreceptorbeta3，ADRβ3）、肉堿棕櫚酰轉移酶1A（carnitinepalmitoyltransferase1A，CPT1A）、脂肪甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）和PGC- ??1σ∝ 等有氧代謝相關的基因表達，進而促使肝臟中M2巨噬細胞標志物精氨酸酶1（arginase1，Arg1）和CD206的表達增加，改善高脂膳食誘導的小鼠NASH的病理表現。DINIZ等[76]研究亦發現中等強度有氧運動通過增強AMPK-PPAR ∝ 信號傳導來改善肥胖小鼠的胰島素抵抗和減輕肝臟大泡脂肪變性和炎癥的進展。一項系統評價指出，中等強度有氧運動可激活M2型巨噬細胞表型豐度，對治療NASH效果顯著，與運動促進腺苷酸活化蛋白激酶［adenosine 5^′. -monophosphate（AMP）-activatedproteinkinase，AMPK]、解偶聯蛋白1（uncoupling protein1，UCP-1）和 PPARγ 表達以及脂聯素分泌有關［77]。近期有研究進一步證明有氧運動通過激活AMPK進而抑制 c-Jun 氨基末端激酶（c-junn-terminalkinase，JNK）信號通路以促進M2巨噬細胞極化和緩解胰島素抵抗，從而減少炎癥、氧化應激和緩解 NASH[78-80]。

表1運動介導的巨噬細胞極化在治療NAFLD進展中的研究匯總ble1Summaryofsudesonexercisemediatedmacrohgepolarizationintereamentofoaloolicfatyliverdiseaseproeson

雖然亦有針對肝硬化甚至肝癌患者的運動干預研究，但相關研究主要側重于運動對NAFLD晚期患者的心理、生活質量的改善，未探討其干預效果與肝臟巨噬細胞的關系［81-82] 。

綜上所述，運動是治療NAFLD的有效干預手段。在NAFLD早期階段，不同強度的有氧運動均可通過抑制外源巨噬細胞浸潤或抑制KC向M1型極化，進而抑制M1/M2比值升高，對NAFLD早期防治效果顯著。NAFLD晚期階段，運動干預亦發揮積極作用，但目前尚未發現其干預效果與巨噬細胞極化之間的聯系。

4 總結與展望

巨噬細胞具有明顯的組織異質性和可塑性，研究采用的方法技術對該領域具有決定性意義。部分研究通過單細胞基因組學和轉錄組學測序、基因編碼熒光標記、表型高通量篩選技術等先進技術對巨噬細胞的來源進行定位，為肝臟常駐KC和外源浸潤巨噬細胞在NAFLD不同階段的表型及其分布特點的鑒定提供了可能，部分研究僅從M1和M2型巨噬細胞表面標志物來評估肝臟巨噬細胞極化狀態，雖然忽視了巨噬細胞來源問題，但仍對該領域提供了有價值的研究基礎。雖然運動防治NAFLD的效果已經被大量研究證實，但對其機制的探討大多停留在代謝層面，近年來研究者開始關注巨噬細胞與運動防治NAFLD的關系，通過分析目前有限的研究發現中低強度的有氧運動除了對肝癌期未見研究報道外，對各期NAFLD的控制均有效，高強度有氧運動對早期的肝脂肪肝亦有顯著效果，上述效果均與有氧運動抑制巨噬細胞浸潤或抑制KC向M1型極化進而使M1/M2比例降低有關。雖然亦有對肝纖維化伴有肝硬化甚至肝癌患者的運動干預研究，但未探討其干預效果與肝臟巨噬細胞的關系。目前研究現狀提示，肝臟巨噬細胞極化在NAFLD的不同發展階段具有不同的表型特點，早期的肝脂肪變和肝炎階段巨噬細胞M1/M2比值急劇增加，導致肝臟炎性損害，無論是運動干預還是藥物治療均可通過降低M1/M2比值而達到防治效果；至肝纖維化伴肝硬化甚至肝癌期，出現巨噬細胞M2極化的應激性增加，此時抑制巨噬細胞M2極化的策略可能對疾病預后有利，但目前未見針對抑制巨噬細胞M2極化的靶向藥物干預NAFLD晚期的研究予以證實。

總之，由于研究方法、技術等的限制，部分研究結果僅是從巨噬細胞表面標志物的表達水平來衡量其極化狀態，巨噬細胞極化是一個動態過程，伴隨著其胞葬作用的發生，因此未來還需更精準的檢測、追蹤技術來探討肝臟不同來源的巨噬細胞活性特點與NAFLD發生、發展的關系，這對于研發新的靶向治療措施具有重要臨床意義。

作者貢獻：趙玉晴負責文獻檢索和論文撰寫；王偉、陳立沅、油惠娟、魏瑩負責文獻翻譯工作；王清路給與撰寫指導和歸納總結；楊風英負責整個工作的統籌和論文審核及質控。

本文無利益沖突。

趙玉晴D https：//orcid.org/0009-0006-5277-7649

楊風英D https：orcid.org/0009-0008-2522-9617

參考文獻

[1]GUOXY，YINXZ，LIUZJ，etal.Non-alcoholic fattyliver disease（NAFLD）pathogenesisand natural products forprevention andtreatment[J].IntJMolSci，2022，23（24）：15489. DOI：10.3390/ijms232415489.

[2]ESLAMM，NEWSOMEPN，SARINSK，et al.A new definition formetabolic dysfunction-associated fatty liver disease：an international expert consensus statement[J].JHepatol，2O20，73 （1）：202-209.D0I： 10.1016/j.jhep.2020.03.039.

[3]RAZA S，RAJAK S，UPADHYAY A，et al. Current treatment paradigms and emerging therapies for NAFLD/NASH[J].Front Biosci，2021，26（2）：206-237.D0I：10.2741/4892.

[4] WANG C， MA C， GONG L H，et al. Macrophage polarization and its rolein liver disease[J].Front Immunol，2021，12：803037. DOI：10.3389/fimmu.2021.803037.

[5] PIPITONE R M， CICCIOLI C， INFANTINO G， et al. MAFLD： a multisystem disease[J].Ther Adv Endocrinol Metab，2023，14： 20420188221145549.D0I： 10.1177/20420188221145549.

[6]RONG L，ZOU JY，RAN W，et al. Advancements in the treatment of non-alcoholic fatty liver disease（NAFLD） [J].Front Endocrinol，2023，13：1087260.DOI：10.3389/ fendo.2022.1087260.

[7] VANCELLS LUJAN P， VINAS ESMEL E， SACANELLA MESEGUER E. Overview of non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）and the role of sugary food consumption and other dietary components in its development［J].Nutrients，2021，13（5）： 1442. DOI： 10.3390/nu13051442.

[8]BOUTARI C，LEFKOS P，ATHYROS V G，et al. Nonalcoholic fatty liver disease vs.nonalcoholic steatohepatitis：pathological and clinical implications[J].Curr Vasc Pharmacol，2018，16（3）： 214-218. DOI： 10.2174/1570161115666170621075157.

[9]GEIER A，TINIAKOS D，DENK H，et al.From the origin of NASH to the future of metabolic fatty liver disease[J].Gut，2021， 70（8）：1570-1579.DOI：10.1136/gutjnl-2020-323202.

[10]BILITY MT，NIO K，LIF，et al. Chronic hepatitis C infectioninduced liver fibrogenesis is associated with M2 macrophage activation[J].Sci Rep，2016，6：39520.DOI：10.1038/ srep39520.

[11] SCHUSTER S，CABRERA D， ARRESE M， et al. Trigering and resolution of inflammation in NASH[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2018，15（6）：349-364.D0I：10.1038/s41575-018- 0009-6.

[12]INDIRACHANDRANV，WERNBERGCW，LAURIDSENMM， etal.Circulating TREM2 as a noninvasive diagnostic biomarker for NASH in patients with elevated liver stifness[J].Hepatology， 2023，77（2）： 558-572.D0I：10.1002/hep.32620.

[13] WEN Y K，LAMBRECHTJ， JU C， et al. Hepatic macrophages in liver homeostasis and diseases-diversity，plasticity and therapeutic opportunities[J].Cell Mol Immunol，2021，18（1）：45-56. DOI：10.1038/s41423-020-00558-8.

[14]MACPARLAND SA，LIUJC，MA X Z，et al. Single cell RNA sequencing of human liver reveals distinct intrahepatic macrophage populations［J].Nat Commun，2018，9（1）：4383.DOI： 10.1038/s41467-018-06318-7.

[15]KRENKEL O， TACKE F. Liver macrophages in tissue homeostasis and disease[J].Nat Rev Immunol，2017，17（5）：306-321. DOI：10.1038/nri.2017.11.

[16］ROSKOSKI R Jr. Janus kinase（JAK）inhibitors in the treatment ofneoplastic and inflammatory disorders[J].Pharmacol Res， 2022，183：106362.DOI：10.1016/j.phrs.2022.106362.

[17]ORTEGA M T，XIE L L，MORA S，et al. Evaluation of macrophage plasticity in brown and white adipose tissue [J]. Cell Immunol，2011，271（1）：124-133.D0I：10.1016/ j.cellimm.2011.06.012.

[18] LOPEZ B G，TSAI M S，BARATTA JL，et al. Characterization of Kupffer cells in livers of developing mice[J]. Comp Hepatol， 2011，10（1）：2.D0I：10.1186/1476-5926-10-2.

[19]NAITO M，HASEGAWA G，EBE Y，et al. Differentiation and function of kupffer cells[J].Med Electron Microsc，2004， 37（1）：16-28.D0I：10.1007/s00795-003-0228-x.

[20]DOU L，SHI X M，HE X S，et al.Macrophage phenotype and function in liver disorder[J].Front Immunol，202O，10：3112. DOI：10.3389/fimmu.2019.03112.

[21]HERRADA A A， OLATE-BRIONES A，ROJAS A， et al. Adipose tissue macrophages as a therapeutic target in obesity-associated diseases［J].Obes Rev，2021，22（6）：e13200.DOI： 10.1111/obr.13200.

[22]CHAN M M， DAEMEN S，BEALS J W， et al. Steatosis drives monocyte-derived macrophage accumulation in human metabolic dysfunction-associated fatty liver disease[J]. JHEP Rep，2023， 5（11）：100877.D0I：10.1016/j.jhepr.2023.100877.

[23]WANG H，MEHAL W，NAGY L E，et al. Immunological mechanisms and therapeutic targets of fatty liver diseases [J]. Cell Mol Immunol，2021，18（1）：73-91.D0I：10.1038/s41423- 020-00579-3.

[24] LI X R，REN Y K， CHANG K W，et al. Adipose tissue macrophages as potential targets for obesity and metabolic diseases [J].Front Immunol，2023，14：1153915.DOI：10.3389/ fimmu.2023.1153915.

[25]DAEMEN S， GAINULLINA A， KALUGOTLA G， et al. Dynamic shifts in the composition of resident and recruited macrophages influence tissue remodeling in NASH[J] . Cell Rep，2022， 41（7）：111660. DOI： 10.1016/j.celrep.2022.11660.

[26]SUBRAMANIAN P，CHAVAKIS T. The complex function of macrophages and their subpopulations in metabolic injury associated fatty liver disease[J].JPhysiol，2023，601（7）：1159–171. DOI：10.1113/JP283820.

[27]PENG Y，ZHOU M X，YANG H，et al. Regulatory mechanism of M1/M2 macrophage polarization in the developmentof autoimmune diseases[J].Mediators Inflamm，2023，2023：8821610.DOI： 10.1155/2023/8821610.

[28]VONDERLIN J，CHAVAKIS T，SIEWEKE M，et al. The multifaceted roles of macrophages in NAFLD pathogenesis[J]. Cell Mol Gastroenterol Hepatol，2023，15（6）：1311-1324. DOI：10.1016/j.jcmgh.2023.03.002.

[29］徐龍飛，韓晶，楊喆，等.LRG1抑制小鼠肝巨噬細胞活化 從而改善代謝相關脂肪性肝病：基于增強TGF-β1信號通路 ［J］.南方醫科大學學報，2023，43（7）：1164-1171.DOI： 10.12122/j.issn.1673-4254.2023.07.13.

[30]VAN DER HEIDED，WEISKIRCHEN R，BANSAL R. Therapeutic targeting of hepatic macrophages for the treatment of liver diseases[J].Front Immunol，2019，10：2852. DOI： 10.3389/fimmu.2019.02852.

[31] ADOLPH T E， GRANDER C，GRABHERR F， et al. Adipokines and non-alcoholic fatty liver disease：multiple interactions[J].Int JMol Sci，2017，18（8）：1649.D01：10.3390/ijms18081649.

［32］黃倩，王卓媛，安梓銘，等.NLRP3基因敲減對高脂高糖飲食 誘導的非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型的影響［J］.臨床肝膽病 雜志，2024，40（5）：952-960.DOI：10.12449/JCH240514.

[33]NI Y H，ZHUGE F，NIL Y，et al.CX3CL1/CX3CR1 interaction protects against lipotoxicity-induced nonalcoholic steatohepatitisbyregulatingmacrophage migrationand M1/M2 status［J].Metabolism，2022，136：155272.DOI：10.1016/ j.metabol.2022.155272.

[34]XU L，CHEN Y P，NAGASHIMADA M，et al. CC chemokine ligand 3 deficiency ameliorates diet-induced steatohepatitis by regulating liver macrophage recruitment and M1/M2 status in mice［J].Metabolism，2021，125：154914.DOI：10.1016/ j.metabol.2021.154914.

[35] ZHANG X，FAN LN，WUJF，et al. Macrophage p38 α promotes nutritional steatohepatitis through M1 polarization［J].JHepatol， 2019，71（1） ：163-174. DOI： 10.1016/jhep.2019.03.014.

[36] PATOURAUX S， ROUSSEAU D， BONNAFOUS S， et al. CD44 is a key player in non-alcoholic steatohepatitis[J].JHepatol， 2017，67（2）：328-338.D0I：10.1016/j.jhep.2017.03.003.

[37]TANG TF，SUIYH，LIAN M，et al.Pro-inflammatory activated Kupfer cells by lipids induce hepatic NKT cells deficiency through activation-induced celldeath[J].PLoS One，2013，8（12）： e81949. DOI： 10.1371/journal.pone.0081949.

[38] XU F，GUO M M，HUANG W，et al. Annexin A5 regulates hepatic macrophage polarization via directly targeting PKM2 and ameliorates NASH［J].Redox Biol，2020，36：101634.DOI： 10.1016/j.redox.2020.101634.

[39]LEE S，USMAN TO，YAMAUCHIJ，et al. Myeloid FoxO1 depletion attenuates hepatic inflammation and prevents nonalcoholic steatohepatitis［J].JClin Invest，2022，132（14）：e154333. DOI：10.1172/JCI154333.

[40]KAZANKOV K，JORGENSEN S M D，THOMSEN K L，et al. The role of macrophagesin nonalcoholic fattyliver disease and nonalcoholic steatohepatitis[J].Nat Rev Gastroenterol Hepatol， 2019，16（3）：145-159.D01：10.1038/s41575-018-0082-x.

[41] CAI B S， DONGIOVANNI P，COREY K E， et al. Macrophage MerTK promotes liver fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis[J]. Cell Metab，2020，31（2）：406-421.e7.D0I：10.1016/ j.cmet.2019.11.013.

[42]LI L，WEI W，LI Z Z，et al. The spleen promotes the secretion of CCL2 and supports an M1 dominant phenotype in hepatic macrophages during liver fibrosis[J]. Cell Physiol Biochem， 2018，51（2）：557-574.D0I：10.1159/000495276.

[43] IMAMURA M， OGAWA T， SASAGURI Y， et al. Suppression of macrophage infiltration inhibits activation of hepatic stellate cells and liver fibrogenesis in rats[J].Gastroenterology，2005，128（1）： 138-146. DOI： 10.1053/j.gastro.2004.10.005.

[44]SONG K，KWON H，HAN C，et al. Yes-associated protein in kupffer cells enhances the production of proinflammatory cytokines and promotes the development of nonalcoholic steatohepatitis[J]. Hepatology，2020，72（1）：72-87.D0I：10.1002/hep.30990.

[45]ALHARTHIJ，LATCHOUMANIN O，GEORGE J，et al. Macrophages in metabolic associated fatty liver disease[J].World JGastroenterol，2020，26（16）：1861-1878.D0I：10.3748/ wjg.v26.i16.1861.

［46］任凌萱，盧子琪，齊威，等.基于單細胞轉錄組學測序的 巨噬細胞在肝硬化－肝癌疾病進展中的功能研究［J］．中 國全科醫學，2024，27（29）：3654-3663.D0I：10.12114/ j.issn.1007-9572.2023.0596.

[47]REMMERIE A，MARTENS L，THONE T，et al. Osteopontin expression identifies a subset of recruited macrophages distinct from kupffer cells in the fattyliver[J]. Immunity，2020，53（3）： 641-657.e14. DOI： 10.1016/j.immuni.2020.08.004.

[48] WANG Q， ZHOU HM，BUQF， et al. Role of XBPl in regulating the progression of non-alcoholic steatohepatitis [J].JHepatol， 2022，77（2）：312-325.DOI：10.1016/j.jhep.2022.02.031.

[49] MRIDHA A R，WREE A，ROBERTSON A A B， et al. NLRP3 inflammasome blockade reduces liver inflammation and fibrosis in experimental NASH in mice［J].JHepatol，2017，66（5）： 1037-1046. D0I： 10.1016/j.jhep.2017.01.022.

［50］郭麗娜.代謝相關性脂肪性肝病中NLRP3炎性小體激活致肝 細胞焦亡啟動的相關機制研究［D］.沈陽：中國醫科大學， 2022.

[51]CHANG L，GAO JD，YU YP，et al. MMP1O alleviates nonalcoholic steatohepatitis by regulating macrophage M2 polarization [J].Int Immunopharmacol，2023，124（PtB）：111045. DOI：10.1016/j.intimp.2023.111045.

[52]LV SM，WANG JH，LI L. Extracellular vesicular lncRNA FAL1 promotes hepatocellular carcinoma cell proliferation and invasion by inducing macrophage M2 polarization[J].JPhysiol Biochem， 2023，79（3）：669-682.D0I： 10.1007/s13105-022-00922-4.

[53]CAO Y，MAI W L，LI R，et al. Macrophages evoke autophagy of hepaticstellte cels to promote liver fibrosis in NAFLD mice via the PGE2/EP4 pathway[J]. Cell Mol Life Sci，2022，79（6）： 303.DOI： 10.1007/s00018-022-04319-w.

[54]ZHAO SL，MIY S，GUANBJ，et al. Tumor-derived exosomal miR-934 induces macrophage M2 polarization to promote liver metastasis of colorectal cancer [J].J Hematol Oncol，2020， 13（1）： 156.D0I： 10.1186/s13045-020-00991-2.

[55]XUEJC，XIAO T，WEI SF，et al.MiR-21-regulated M2 polarization of macrophage isinvolved in arsenicosis-induced hepatic fibrosis through the activation of hepatic stelate cels[J]. JCell Physiol，2021，236（8）：6025-6041.D0I：10.1002/ jcp.30288.

[56]BAE SH，KIMJH，PARK TH，et al. BMS794833 inhibits macrophage efferocytosis by directly binding to MERTK and inhibiting its activity[J].Exp Mol Med，2022，54（9）：1450- 1460.D0I： 10.1038/s12276-022-00840-x.

[57] WEI YT，WANG XR，YAN CG，et al. Thymosin α-1 reverses M2 polarization of tumor-assciated macrophages during efferocytosis[J].Cancer Res，2022，82（10）：1991-2002. DOI：10.1158/0008-5472.CAN-21-4260.

[58]UCHIDA M，HORII N，HASEGAWA N，et al. Gene expression profiles for macrophage in tissues in response to different exercise training protocols in senescence mice［J].Front Sports Act Living，2019，1：50.D01：10.3389/fspor.2019.00050.

[59]LI Z Y，WANG Y，TIAN Z，et al. Exercise-mediated macrophage polarizationmodulates the targeted therapeutic effect of NAFLD： a review[J].Phys Act Nutr，2023，27（3）：10-16.DOI： 10.20463/pan.2023.0023.

[60]YAKEU G，BUTCHER L，ISA S，et al. Low-intensity exercise enhances expression of markers of alternative activation in circulating leukocytes：roles of PPAR γ and Th2 cytokines[J]. Atherosclerosis，2010，212（2）：668-673.D01：10.1016/ j.atherosclerosis.2010.07.002.

[61]SILVEIRA L S，BATATINHA H A P，CASTOLDI A，et al. Exercise rescues the immune response fine-tuned impaired by peroxisome proliferator-activated receptors ΨΨ deletion in macrophages[J].JCellPhysiol，2019，234（4）：5241-5251. DOI：10.1002/jcp.27333.

[62］張媛，陳非文，戴丹丹，等.不同運動方式對大鼠血液炎癥 因子及骨骼肌抗氧化能力的影響［J］.南京體育學院學報 （自然科學版），2016，15（6）：1-5.D0I：10.15877/j.cnki. nsin.2016.06.001.

[63]ISPIRLIDIS I，FATOUROSIG，JAMURTAS A Z，et al. Timecourse of changes in inflammatory and performance responses following a soccer game [J].Clin JSport Med，2008，18（5）： 423-431. DOI： 10.1097/JSM.0b013e3181818e0b.

[64]MCFADDEN B A，VINCENTY C S，CHANDLER AJ， et al.Effects of fucoidan supplementation on inflammatory and immune response after high-intensity exercise [J]. JInt Soc SportsNutr，2023，20（1）：2224751.DOI： 10.1080/15502783.2023.2224751.

[65］徐文杰，謝旭東，何瑞波，等.不同運動方式對大鼠非酒精性 脂肪性肝病的療效與機制研究［J］.環境與職業醫學，2023， 40（12）：1395-1402.

[66]SHANAKI M， KHOSRAVI M，KHOSHDOONI-FARAHANI A， etal.High-intensity interval training reversed high-fatdiet-induced M1-macrophage polarization in rat adipose tissue via inhibition of NOTCH signaling[J].JInflamm Res，2020，13：165-174. DOI：10.2147/JIR.S237049.

[67]DE SOUZA D C，MATOS V A F，DOS SANTOS V O A， et al. Effectsof high-intensityinterval and moderate-intensitycontinuous exercise on inflammatory，leptin，IgA，and lipid peroxidation responses in obese males[J].Front Physiol，2018，9：567. DOI：10.3389/fphys.2018.00567.

[68] ZWETSLOOT K A，JOHN C S，LAWRENCE M M，et al. Highintensity interval training induces a modest systemic inflammatory response in active，young men[J].J Inflamm Res，2O14，7：9-17. DOI： 10.2147/JIR.S54721.

[69]BABU AF，CSADER S，MANNISTOV，et al. Effects of exercise on NAFLD using non-targeted metabolomics in adipose tissue， plasma，urine，and stool［J].Sci Rep，2022，12（1）：6485. DOI： 10.1038/s41598-022-10481-9.

[70] CHO J，KIM S，LEE S，et al. Efect of training intensity on nonalcoholic fatty liver disease[J].Med Sci Sports Exerc，2015， 47（8）：1624-1634. DOI： 10.1249/MSS.00000000000595.

[71]LINDEN MA，FLETCHERJA，MORRISEM，et al. Treating NAFLD in OLETF ratswith vigorous-intensityinterval exercise training[J].MedSci SportsExerc，2015，47（3）：556-567. DOI：10.1249/MSS.0000000000000430.

[72]ZAIWJ，CHENW，LIUHR，etal.Therapeutic opportunities ofIL-22innon-alcoholic fattyliverdisease：from molecular mechanisms to clinical applications［J].Biomedicines，2021， 9（12）：1912.DO1：10.3390/biomedicines9121912.

[73]RAMOSJS，DALLECKLC，STENNETTRC，etal.Effectof different volumes of interval training and continuous exerciseon interleukin-22inadultswithmetabolic syndrome：arandomized trial[J].DiabetesMetabSyndrObes，2020，13：2443-2453. DOI：10.2147/DMSO.S251567.

[74]FREDRICKSONG，BARROWF，DIETSCHEK，et al.Exercise ofhigh intensityameliorateshepaticinflammationand the progression ofNASH[J].MolMetab，2021，53：101270.DOI：10.1016/ j.molmet.2021.101270.

[75]LUOYF，CHENQF，ZOUJR，etal.Chronic intermittent hypoxia exposure alternative to exercise alleviateshigh-fat-dietinduced obesityand fattyliver[J].IntJMol Sci，2O22，23（9）： 5209.DOI： 10.3390/ijms23095209.

[76]DINIZTA，DELIMAJUNIOREA，TEIXEIRAAA，etal. Aerobictraining improvesNAFLDmarkersand insulinresistance throughAMPK-PPAR- α signaling inobese mice[J].Life Sci， 2021，266：118868.D01： 10.1016/j.lfs.2020.118868.

[77]HASHIDAR，KAWAGUCHIT，BEKKIM，etal.Aerobicvs. resistance exercise in non-alcoholic fatty liverdisease：a systematic review[J].JHepatol，2017，66（1）：142-152.DOI： 10.1016/j.jhep.2016.08.023.

[78]GAO Y，ZHANGW，ZENGLQ，et al.Exercise and dietary intervention amelioratehigh-fatdiet-induced NAFLDand liver agingbyinducinglipophagy［J].RedoxBiol，202O，36： 101635.DOI：10.1016/j.redox.2020.101635.

[79]LIH，DUNY S，ZHANGWL，etal.Exercise improves lipid dropletmetabolismdisorderthroughactivationofAMPK-mediated lipophagyinNAFLD［J].Life Sci，2021，273：119314.DOI： 10.1016/j.lfs.2021.119314.

[80］EZPELETAM，GABELK，CIENFUEGOSS，etal.Effectof alternatedayfastingcombinedwithaerobicexercise on non-alcoholic fattyliverdisease：arandomizedcontrolledtrial［J].Cell Metab， 2023，35（1）：56-70.e3.D0I：10.1016/j.cmet.2022.12.001.

[81]NGUYENTH，WARDELLR，CHITTURIS，etal.When the liver gets stiff， the tough get moving[J].JGastroenterol Hepatol，2020，35（6）：953-959.D0I：10.1111/jgh.14963.

[82]O'GORMAN P，NAIMIMOHASSES S，MONAGHAN A，et al. Improvementinhistological endpoints ofMAFLD followinga12- week aerobic exercise intervention[J].Aliment Pharmacol Ther， 2020，52（8）：1387-1398.D01：10.1111/apt.15989. （收稿日期：2024-07-16；修回日期：2024-11-03） （本文編輯：賈萌萌）