硫酸多黏菌素B的臨床應用調查及安全性評價

中圖分類號： R978.1⁺6 文獻標識碼：A 文章編號：1001-8751（2025）04-0277-07

Investigation of the Clinical Use of Polymyxin B Sulphate and Evaluation of its Safety

TianDan-li1，TangXiao-yan1，XiaoYingl，Guo Zhi-shan2 （1DepartmentofPharmacy，TianjinFirstCentral Hospital，Tianjin300192; 2CollegeofPharmacy，TianjinMedicalUniversity，Tianjin 300052）

Abstract： ObjectiveTo analyze theclinical utilization and safety of polycolistinB sulfate in orderto provide references for rational drug use.MethodsA retrospective study was carried out to gather case data（general information，etiological examination，drug regimen，adversereactions，etc.）of119inpatientswhogot polymyxins B sulfate anti-infective treatment inour hospital from 2019 to 2O22.TheclinicalapplicationofpolymyxinsB sulfate was followed upand investigated，and the rationalityof medication was evaluated and analyzed using the rationality evaluation criteria.ResultsBefore polycolistin B sulfate was used，the microbial detection rate was 92.44% ，and the top three pathogens were Baumannium acidosis （31.89%） ，Klebsiella pneumoniae （19.64%） and Pseudomonas aeruginosa （17.35%） . Critical care departments accounted for the majority ofclinical application departments （56.30%） ）， followed by hematology departments（ 15.13% ）and organ transplant centers 14.29% ）. These departments were primarily used to treat bloodstream infections（ 15.75%） ，abdominal infections （17.12%） ，and pulmonary infections caused by multidrug-resistant gram-negative bacteria （63.01%） ）.The reasons for the irrational clinical application of polycolistin B sulfate mainly include inappropriate indications，unreasonable dose and improper treatment course. There were 10 cases of adverse reactions during polymyxin B administration， mainly manifested as creatinine， elevation，hypersensitivity，and neurotoxicity.ConclusionThe rationalityof the clinical applicationof polycolistin

B needs to be further improved and standardized.To make clinical medication more logical and safe for patients，drug indications should be tightlyregulated，medication monitoring should be improved，andadverse responses should be closely monitored.

Key words： polymyxin B； infection; rational drug use; adverse effects; clinical application

多黏菌素類抗菌藥物問世于20世紀50年代，后來因安全性而逐漸被放棄，淡出臨床1。近些年來，隨著多重耐藥革蘭陰性菌的威脅日益增加，為了應對耐藥危機，亟須新型有效的抗菌藥物，但治療多重耐藥（MDR）革蘭陰性菌感染的新藥研發緩慢，目前可供選擇的藥物極為有限，因此具有特殊抗菌機制的多黏菌素類藥物重新受到重視而回到人們的視野[2-5]。多黏菌素是MDR革蘭陰性菌所致感染藥物治療依賴的最后防線，在其他藥物治療無效的革蘭陰性桿菌感染的挽救性治療方案中扮演了關鍵的角色[。當前國內外有3種不同的多黏菌素類產品，包括注射用硫酸多黏菌素B（PolymyxinB，PB）、注射用多黏菌素E甲磺酸鈉和注射用硫酸多黏菌素E[1。其中PB是國內主要應用的藥物，于2018年1月在中國上市，上市時間不長，在國內的應用數據有限，評價臨床應用的相關文獻不多。其臨床使用存在不規范現象，因此采取合理的措施，加強其合理使用勢在必行。本研究采用回顧性研究方法，通過對本院2019年一2022年應用PB注射液的住院患者的用藥情況進行回顧性分析，對其使用合理性及安全性等進行分析評價，為臨床合理使用PB提供科學的參考依據。

1資料與方法

1.1資料

通過醫院信息管理系統（Hospitalinformation-system，HIS），調取某院2019年—2022年應用PB（商品名稱：雅樂，上海上藥第一生化藥業有限公司，國藥準字：H31022631，規格：50萬單位）的119例住院患者電子病歷資料。

納入標準：（1）病歷資料記錄完整；（2）使用PB進行抗感染治療。排除標準：患者病歷資料不完整或數據丟失導致無法完成研究的患者。

1.2方法

1.2.1 信息采集

查閱病例，采集患者下列信息：（1）基本情況：住院科別、住院號、姓名、年齡、性別和過敏史等；（2）應用PB的情況：適應證、給藥劑量和頻次、聯合用藥、用藥療程和不良反應等；（3）給藥前后各項實驗室檢查指標、體征、感染部位、送檢標本、病原菌的種類和藥敏等。

1.2.2 用藥合理性評價

根據PB的藥品說明書（雅樂，上海上藥第一生化藥業有限公司，2014年修訂版）、《抗感染藥物治療學》[7]《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015版）》[8]、多黏菌素臨床應用的相關指南和共識[1.6]和抗菌藥物合理性評價的文獻等相關材料，制定臨床用藥合理性評價標準，對患者住院期間PB的臨床用藥情況進行合理性評價。

1.2.3 藥物不良反應評價

按照《藥品不良反應報告和監測工作手冊》，對PB不良反應進行關聯性評價，結果分為“肯定”“很可能”“可能”“可能無關”“無關”5級標準判斷，前三項計為發生不良反應，并計算藥物不良反應（ADRs）發生率，以及發生ADRs后的處理方式和轉歸情況。ADRs名稱按照《WHO藥品不良反應術語集》[10]進行整理。ADRs嚴重程度評估參照現有分級標準進行，說明書中沒記載的ADRs認定為新的ADRs。

1.2.4 療效評價

（1）治愈：患者用藥后臨床癥狀和體征消失，感染指標恢復正常； （2）顯效：患者用藥后臨床癥狀和體征明顯減輕，感染指標較前明顯降低；（3）無效：患者用藥后臨床相關癥狀和體征未改善或加重，或感染指標不降低。以治愈和顯效計算總有效率[]。

1.3統計學數據處理

采用MicrosoftExcel2019對數據進行匯總。應用軟件Spss23.0對收集的患者信息和數據進行分析。

2結果

2.1一般資料

119例使用PB的患者中，男性81人 （68.07%） ，女性38人 （31.93%） ，男女比例為2.13：1，年齡范圍3月～94 歲，平均年齡 （55.62±27.94） 歲，詳見表1。本次調查中使用PB患者科室分布是重癥監護科（67例，56.30% 、血液科（18例， 15.13% ）、器官移植中心（17例， 14.29% 、神經外科（5例， 4.20% ）、兒科（3例， 2.52% 、中西醫結合（2例， 1.68% 、全科（2例，1.68% 和其他科室（5例， 4.20% ）

2.2患者感染情況

在接受PB抗感染治療的119例患者中，有單一部位感染患者92例 （77.31%） ，合并多個部位感染患者27例 （22.69%） ，主要感染部位為呼吸系統、腹腔和血流，詳見表2。

2.3病原學檢查情況

119例患者中，在給予抗菌藥物治療前有110例患者進行了病原學檢測，送檢率為 92.44% 。送檢患者中有79例 66.39% 患者同時采集了2種或2種以上標本，其中有57例 （47.90%） 患者連續送檢痰標本為2次或2次以上。送檢標本共計498例次，其中主要是痰標本，其次是尿液和靜脈血，具體見表3。

表1119例多黏菌素B住院患者的性別和年齡分布情況

表2119例患者感染部位分布情況

檢查出的392例病原菌中，革蘭陽性菌37例（9.44%） ，革蘭陰性菌326例（ 83.16% 和真菌18例（4.59%） 。分離出的病原體主要以鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌為主，詳見表4。

2.4 用法用量

本研究中119例患者有36例 30.25% 患者存在負荷劑量不適宜，其中22例 （18.49%） 未給予負荷劑量，14例 （11.76%） 負荷劑量偏小。15例 （12.61%） 患者存在維持劑量偏低。多黏菌素B給藥劑量合理率為 57.14% （68/119）。

有9例 （7.56% 患者存在給藥頻次不適宜，其中5例 （4.20% ）給藥頻次為每日一次，2例 （1.68%） 給藥頻次為每8h用藥一次，2例 （1.68%） 給藥頻次為每6h用藥一次，給藥頻次合理率為 92.44% 。

所有患者中113例 （94.96% 患者通過靜脈滴注途徑給藥，9例 （7.56%） 通過霧化吸入途徑給藥，其中6例 （5.04%） 通過靜脈滴注給藥和霧化吸入途徑聯合給藥，3例單獨霧化給藥，1例 （0.84%） 通過鞘內注射給藥，1例 （0.84%） 通過靜脈注射和鞘內注射途徑聯合給藥，1例 （0.84%） 通過肌肉注射給藥，總體給藥途徑合理率為 97.48%（116/119） 。

2.5聯用抗菌藥物情況

本次調查中，PB用于抗菌治療時一般為兩藥或三藥聯合應用，119例患者中有7例 （5.88%） 患者單用PB進行抗菌治療，47例 （39.50%） 患者聯用了1種抗菌藥物，35例 （29.41% 患者聯用了2種抗菌藥物，30例（25.21%） 患者聯用了3種或3種以上抗菌藥物，聯合用藥比例為 94.12% 。且調查發現聯合使用的24種抗菌藥物中前3位的分別是替加環素44例次 （14.97%） 、頭孢哌酮/舒巴坦鈉40例次 （13.61%） 、美羅培南38例次（12.93%） ，詳見表5。

表3病原學檢查樣本分類

表4患者感染的病原菌培養情況

2.6療程

本次調查中119例患者應用PB的平均療程為（204號 （9.59±5.10）d ，其中療程 ?4 d的14例 （11.76% ）5～6 d的20例 （16.81%） ， 7～14d 的69例 （57.98%） ，?15 d的16例 13.45% ，最長用藥時間為 32d 。

表5聯用抗菌藥物情況

2.7合理性評價

119例患者中，依據PB合理性評價標準，共有133例次不合理用藥，不合理用藥類型詳見表6。

2.8 療效評價

依據療效評價標準，119例患者中治愈6例（5.04%） ，顯效40例 （33.61%） ，無效73例 （61.35%） ，綜合治療有效率 38.65% 0

2.9 安全性評價

利用不良反應關聯性評價，對PB應用期間患者出現的ADRs進行統計，119例患者出現10例ADRs，ADRs總發生率為 8.40% ，年齡 30～70 歲，平均年齡為（55.00±10.16） 歲，平均用藥時間 （12.10±5.07） d，經過停藥或對癥治療有7例好轉，2例結果不詳，1例未好轉，無嚴重ADRs發生，不良反應類型詳見表7。

表6多黏菌素B用藥不合理情況

3討論

3.1臨床應用合理性分析

多黏菌素用于臨床已長達半個多世紀，但其缺乏高質量的臨床隨機對照研究，導致臨床對如何合理地使用該藥一直存在困擾。國外有調查研究表明，不同感染科專家對多黏菌素的適應證、給藥劑量和聯合用藥存在較大差異，超過 70% 的專家存在混淆應用的情況[1，12]。因此，亟須規范多黏菌素的合理應用。作為特殊使用級抗菌藥物的PB，臨床使用應盡力做到“精準選藥”，微生物樣本送檢及藥敏試驗是必要途徑。某院住院患者使用PB的微生物送檢率為 92.44% ，痰培養特異性病原菌檢出率為79.19% ，無菌部位標本送檢率也較高，說明某院醫師具有較好的微生物送檢意識，且對標本的質量控制較嚴格。重視病原學檢查，提高微生物送檢率對PB的合理應用至關重要。PB屬于窄譜抗菌藥物，是治療碳青霉烯耐藥革蘭陰性桿菌（CRO）感染的最后一道防線。為了延緩耐藥性、維持多黏菌素類藥物的療效，應嚴謹對待PB的經驗性治療，PB應只用來治療CRO引起的感染[I]。在沒有耐藥菌感染時使用PB可能會增加細菌耐藥性的風險。通過提高微生物送檢率，在獲得微生物培養結果后，根據藥敏選擇藥物，可以避免隨意經驗性使用PB，減少濫用引起的耐藥性增加，提高用藥合理性。

表710例多黏菌素B相關藥物不良反應

一般抗菌藥物聯合應用的目的是提高療效、降低毒性和延緩耐藥性。單一藥物可有效治療的感染不需聯合用藥，僅在有聯合用藥指征時考慮聯用。由于多黏菌素存在明顯的異質耐藥性，而且耐藥率較高，目前國內所報道的銅綠假單胞菌異質性耐藥率高達 35%^[13] ?？紤]聯合用藥可以降低異質性耐藥的風險，指南推薦多黏菌素聯合治療，不建議單獨應用。并且有臨床研究表明，單藥治療的有效率低，聯合治療的治愈率更高，臨床失敗率和28d死亡率更低[14-15]。此次調查發現多黏菌素B的聯合用藥比例為94.12% ，僅有 5.93% 患者單用，且聯合應用的抗菌藥物中排在前3位的分別是替加環素、頭孢哌酮/舒巴坦和美羅培南，屬于CRO常用的抗菌藥物，說明某院醫師對于多重耐藥菌的治療較為規范，能夠遵循指南共識規范。聯合治療的主要原因是體外實驗數據顯示聯合用藥能獲得潛在的協同作用并阻止異質性耐藥菌株的產生[16]。臨床醫師應提高合理聯合用藥的意識，把握多黏菌素B的適應證和聯合用藥指征，做到該聯合時能及時聯合給藥，提高抗感染療效。對于CRO導致的感染，推薦以多黏菌素類藥物為基礎的聯合，具體的聯合方案主要根據感染部位、藥敏結果、細菌耐藥情況及患者的病理和生理情況進行個體化選擇[1]。

基于多黏菌素在危重癥患者的群體藥代動力學研究結果[17]，多個國際和國內的指南共識推薦使用PB時，根據總體重一次性給予 2.0～2.5mg/kg 的負荷劑量，對于多藥耐藥菌感染的重癥患者，負荷劑量增加到 3mg/kg^{[1，6，18]} 。給予負荷劑量可以使PB更快地達到穩態血藥濃度[19]。有研究表明PB的負荷劑量與腎毒性之間沒有關聯，對于肝腎功能不全患者，亦無須調整負荷劑量[6]。本次調查發現，高達 30.25% 患者存在負荷劑量不適宜，說明某院醫師未認識到多黏菌素B給予負荷劑量的重要性，如果不給予負荷劑量，可能導致起效慢，達峰時間延遲，錯過理想的治療時機，從而導致PB抗感染療效不佳。對于PB的維持劑量，藥品說明書推薦腎功能正常的成年人和兒童患者 1.5～2.5mg/（kg?d） ，分2次給藥。指南推薦對于嚴重感染的患者，每12h給予PB 1.25～1.5 mg/kg^[1，6，18] 。調查發現，部分患者存在維持劑量偏低，一方面可能由于擔心藥物的不良反應，另一方面PB價格昂貴，考慮到會加重患者的經濟負擔，并且臨床醫生未充分認識到劑量與療效的相關性[20-21]，多方面的因素導致PB的給藥劑量在臨床使用上受到約束。結合某院應用PB的患者科室分布情況，重癥監護科患者占 56.78% ，患者多數免疫力低下和病情危重，侵入性操作頻繁導致皮膚屏障受損，常繼發多部位嚴重感染且伴隨多重耐藥，更需要給予足夠劑量的抗菌藥物保證抗感染療效，否則可能會導致患者死于重癥感染。建議臨床醫師在應用PB時應嚴格參考說明書、指南推薦的負荷劑量和維持劑量給藥，注重劑量的合理性，規范用藥，最大程度地提高療效。

3.2 安全性

多黏菌素的神經毒性可表現為頭暈、面部和肢體末端感覺異常、意識模糊、癲癇、復視、共濟失調、驚厥、嗜睡、外周感覺異常和神經肌肉阻滯等[22]。與氨基糖苷類藥物誘導的神經肌肉阻滯不同，多黏菌素引發的神經肌肉阻滯是由于非競爭性阻滯，無法通過新斯的明進行逆轉[23]。其發生率比腎毒性低，一般 lt;7% 。多數患者在給藥后4d內出現，且該不良反應更多見于女性，但發生率并不會隨著年齡的增長而上升，良性且可逆，一般停用多黏菌素后神經毒性消退[24-25]。其高危因素包括腎功能不全、高負荷劑量和維持劑量、滴注速度和濃度、低蛋白血癥、同時靜脈聯用其他腎毒性和神經毒性的藥物（肌肉松弛藥物、麻醉劑、鎮靜劑、激素和非甾體抗炎藥等）[25-30]。本次調查的119例患者中，有2例患者發生了神經毒性，但停藥后相關癥狀均自行消失。1例患者合并使用具有神經毒性的抗菌藥物頭孢噻利注射液，另外1例患者合并低蛋白血癥，同時聯用亞胺培南/西司他丁鈉，該兩例患者均具有不良反應發生的高危因素，提示臨床在使用多黏菌素過程中，應及時評估患者是否有發生神經毒性的高危因素，對于有危險因素的患者，應密切監測神經毒性相關癥狀，一旦發生相關不良反應，能夠及時停藥和進行對癥處理。

綜上所述，某院對于PB的使用在微生物檢驗樣本送檢的規范性、給藥途徑的選擇和聯合用藥方面有較好的認識，但對于劑量的選擇和療程的確定等方面存在一些問題。PB臨床應用的合理性有待進一步地提高，醫院需加強抗菌藥物的管理，定期開展抗菌藥物合理應用培訓，提高醫師合理用藥意識，促進PB的合理使用。

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