計算機輔助抗菌肽設計算法和工具的研究進展

中圖分類號：R978.1 文獻標志碼：A 文章編號：1001-8751（2025）05-0289-08

ResearchProgresson Computer-aidedAntimicrobial Peptide Design Algorithms and Tools

， ， ， （School ofLife Science and Technology，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009）

Abstract： With the rise of antibiotic resistance，the efectiveness of traditional antibiotics is being challnged. Antimicrobial peptide （AMP），anovel classof antimicrobial drug，has demonstrated promising application prospects. Its diverse structureandbroad-spectrumantibacterial activity，as wellasitsability tocontrol the host immune system and effectively eradicate a varietyof pathogenic microorganisms，slow theemergence of drug resistance，and more. However，antimicrobial peptides alsohave some inherent defects，suchaslarge toxic side efects，poorstabilityand high synthesis and production costs.Therefore，there is stillaneed to designand develop novel antimicrobial peptides in order to overcome their shortcomings and promote their clinical application. In recent years，the development of genomics and metagenomics has provided alotof potentialresources forthe discoveryofantimicrobial peptides，and also promoted the research related to computer-aided antimicrobial peptide design. We addressthe sources，structures， antimicrobial mechanisms，databases，and prediction toolsassociated withAMPdesign inthisreview，whichfocuses on the use of machine learning and deep learning techniques in the feld ofAMP design.This willencourage further research and development ofAMP and serve as aresource for preventing antibiotic resistance and enhancing treatment effectiveness.

Key words： antimicrobial peptides; mechanism of action； databases; machine learning; deep learning; researchadvances

抗生素的廣泛應用，引起了多重耐藥病原體的出現，降低了傳統抗生素的治療效率[1-2]。抗生素耐藥性是一個全球性的衛生緊急事件，研究人員估計，全球范圍內因耐藥感染造成了495萬人死亡，且預計到2050年每年因耐藥性微生物感染致死人數將達到1000萬[3]。目前臨床使用的所有抗生素均已發現耐藥性，僅有少數新藥正在研發中[4]，現在尋找新型抗菌劑迫在眉睫，而抗菌肽（Antimicrobialpeptides，AMP）作為極具潛質的“新型抗生素”日益被人們所關注，它是在自然界生物體中廣泛存在且具有多種生物活性的小分子多肽，是生物體天然免疫防御系統的一個重要組成部分，具有獨特的抗菌機制以及相對較低的耐藥率[5]。在近十幾年中，新興的人工智能（Artificialintelligence，AI）可以加速抗菌肽的發現，已有大量文章涵蓋了機器學習（ML）、深度學習（DL）和AI在抗菌肽設計上的應用。相較于傳統實驗方法來鑒定抗菌肽，運用這些技術可以降低研發成本，縮短藥物研發周期，還能夠實現抗菌肽活性的批量預測，從而高效地推動新型抗菌肽發現。為此，本綜述系統地梳理了計算機輔助設計方法在抗菌肽研發中的最新研究進展，重點探討抗菌肽的來源結構、抗菌機制、相關數據庫、機器學習和深度學習的應用等方面，以期加速新型抗菌藥物的研發。

1抗菌肽的來源和結構

1.1抗菌肽的來源

抗菌肽廣泛存在于自然界中，通常長度不超過100個氨基酸殘基[7]。它們可源自植物、微生物、海洋動物、兩棲動物、哺乳動物以及人體，以下簡單對植物、動物和人體來源的抗菌肽作簡單介紹。

1.1.1 植物來源的抗菌肽

植物是AMP的一個很有前景的來源，天然植物AMP可從根、莖和花等部位提取，對人或植物的病原體具有抑制作用[8]。植物抗菌肽富含半胱氨酸和甘氨酸含量，能夠形成多個二硫鍵穩定其結構，使它們具有高熱、化學和酶穩定性[。基于植物蛋白序列的相似性和三維結構可以分為硫堇蛋白（Thionins），防御素（Defensins），類橡膠肽（Hevein-likepeptides），胱氨酸結（Knottins），穩定的類肽（Stable-likepeptides），脂質轉移蛋白（Lipid transfer proteins），蛻皮素（Snakins）和環肽（Cyclotides）[1o]。它們執行各種生理防御機制來消除病毒、細菌、真菌和寄生蟲，可以用作治療劑和防腐劑[11]。

1.1.2 動物來源的抗菌肽

動物也是抗菌肽的主要來源，包括無脊椎動物、昆蟲、魚類、兩棲動物以及哺乳動物[12]。防御素是無脊椎動物的主要抗菌肽，包含一到四個二硫鍵并構成β環發夾，β片，或混合α螺旋/β片結構[13]。從兩棲動物中發現大量的AMP，如Magainins是從非洲爪蛙（Xenopuslaevis）的皮膚中分離出的水溶性抗菌肽，抗菌活性高且不引起溶血，其類似物培西加南已進入IⅢ期臨床，用于治療糖尿病足潰瘍[14]。還有從鮭魚中的發現的Cathelicidins和來源于昆蟲的天蠶素等[12]。

1.1.3人體來源的抗菌肽

LL-37是Cathelicidins家族中唯一存在于人體中的抗菌肽，其序列長度為37個氨基酸（LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES），主要由上皮細胞和中性粒細胞產生[15]。具有廣譜抗菌活性，可高效殺滅細菌、真菌和病毒等多種病原體，在機體預防炎癥及免疫調節中發揮重要作用[16]。LL-37可在各種器官（睪丸、皮膚、呼吸道和胃腸道）的上皮細胞以及免疫細胞中表達，具有全身性的宿主防御活性[17]。此外，還有其他一些人體產生的抗菌肽，如人防御素、組織抑素、Dermcidin和LEAP-1等。

1.2抗菌肽的結構

抗菌肽的來源和序列上存在差異，但在結構上通常具有一些共同特征。根據兩種基本的二級結構，主要的可分為 a -螺旋抗菌肽和β-折疊抗菌肽[18]。 a -螺旋肽缺乏半胱氨酸殘基，在水溶液中通常是無序結構，但在膜或者類膜環境中會形成兩親性螺旋，這種結構有助于它們穿透細菌細胞膜并對其產生殺菌作用。 β -折疊肽的鏈之間含有2～4個二硫鍵，能形成穩定的剛性結構，這種結構也有助于它們與細菌細胞膜相互作用并破壞細菌結構。 a -螺旋抗菌肽富含賴氨酸、亮氨酸和丙氨酸，β-折疊抗菌肽富含半胱氨酸和精氨酸[19]。抗菌肽通常帶有正電荷，這使它們能夠與細菌表面上的負電荷分子相互作用，并導致細胞膜的破壞[20]。總的來說，抗菌肽的結構多樣，但它們通常具有一些共同的特征，使它們能夠對抗微生物并具有抗菌作用。

2抗菌肽的作用機制

抗菌肽通過多種途徑發揮其抗菌活性，包括破壞細菌細胞膜以及干擾細菌內部生物化學過程等。針對革蘭陰性菌，研究人員發現抗菌肽可以通過破壞細菌外膜的方式發揮抗菌作用，從而對革蘭陰性菌具有較好的抗菌活性[21]。抗菌肽依其序列和結構不同，存在多種可能的作用機制，目前，其抗菌機制總體分為2種類型：直接殺傷微生物作用和調節宿主防御免疫作用。

直接殺傷微生物作用又可分為膜靶向和非膜靶向作用。膜靶向肽的抗菌機制可以通過不同的模型來描述：跨膜孔模型和地毯模型。跨膜孔模型進一步分為環形孔和桶壁模型。而非膜靶向抗菌肽則包括抑制核酸和蛋白質的合成、蛋白質的折疊以及酶與蛋白質的降解[22]。

抗菌肽還具有免疫調節作用，可以調節免疫系統的活性，促進免疫細胞的增殖和活化，同時調節炎癥反應和抗炎反應。抗菌肽還可以影響細胞因子的產生和釋放，調節免疫細胞間的相互作用，從而對免疫系統起到調節作用。具體機制包括通過與受體結合，激活信號通路，調節細胞因子表達等。抗菌肽的免疫調節作用對維持免疫系統的平衡和抵抗病原體具有重要意義[23]。

未來，研究人員需要進一步深入探討抗菌肽的結構與功能，揭示其與革蘭陰性菌的相互作用機制，同時開發更多具有臨床應用前景的抗菌肽類藥物。這些努力將有助于推動抗菌肽在抗菌藥物領域的應用和發展。

3抗菌肽數據庫

在過去的幾十年中，人們對天然或合成類型的抗菌肽進行了大量研究，并且構建了許多抗菌肽相關的數據庫。隨著機器學習和深度學習的發展，這些公開數據庫的信息被廣泛用于抗菌肽預測方法的研發[24]。表1中列舉了常用的抗菌肽數據庫。

3.1 DRAMP（Data repository of antimicrobial peptides）

DRAMP數據庫是本文作者所在課題組開發的抗菌肽數據庫，通過專家人工審核和注釋，提供了抗菌肽的詳細信息，包括序列、結構、生物活性、理化特性、血清穩定性、專利、臨床數據和參考文獻等。臨床數據集還包括有關臨床試驗階段、治療應用、公司和臨床前或臨床抗菌肽文獻來源的信息。目前包含30260個條目，其中11612個是常規抗菌肽（包含天然和合成抗菌肽），17886個專利抗菌肽，96個處于藥物開發階段（臨床前或臨床階段）抗菌肽等，以促進抗菌肽的預測、設計和臨床轉化[25]。

表1常用的抗菌肽數據庫

3.2 CAMPR4（Collection of anti-microbial peptides）

CAMPR4數據庫是一個包含了大量抗菌肽序列及相關信息的數據庫，提供了與序列、蛋白質定義、登錄號、活性、來源生物、靶生物、蛋白質家族描述以及UniProt、PubMed和其他抗菌肽數據庫等數據庫的鏈接相關的信息。該數據庫還提供了用于序列比對、模式創建和基于隱馬爾可夫模型（HMM）的搜索的工具[27]。

3.3DBAASP v3（The database of antimicrobial activity and structure of peptides）

抗菌肽活性和結構數據庫（DBAASP）是一個開放訪問的綜合數據庫，它提供實驗測定抗菌肽的化學結構和對特定靶標的活性等信息，包含抗菌肽的序列、化學修飾、3D結構、生物活性和毒性等。目前3.0版（DBAASPv3）具有15700多個條目，其中有超過14500個單體和近400個同異多體，還提供抗菌肽的分子動力學（MD）模擬結果[31]。

3.4APD3（Antimicrobial peptide database）

APD3數據庫包含了大量已知的抗菌肽序列及其相關信息，包括氨基酸序列、活性數據、結構信息和來源生物體等。這些數據來自文獻報道、實驗數據以及計算預測結果。截至2024年1月，APD3有3146種天然抗菌肽，190種預測和314種合成的AMP[32]。

3.5Defensins Knowledgebase

專門收集整理防御素這一類抗菌肽的數據庫，涵蓋了多種生物體的防御素，如動物和植物等。該數據庫的當前版本包含363條防御素，收錄了序列、結構和活性信息。DefensinsKB數據庫將防御素按照其來源生物體、結構類型和活性數據等進行分類，便于用戶檢索和篩選所需的數據。此外，數據庫還提供了對防御素的生物活性、毒性和穩定性等方面的評估信息[35]。

4抗菌肽計算機預測方法

抗菌肽的預測方法通常涉及生物信息學工具和機器學習算法，其中深度學習被視為傳統機器學習算法的延伸，也有學者將其視為機器學習的一個子集[。機器學習（ML）和深度學習（DL）的應用不僅推動了抗菌肽研究的高效化和智能化，還為新型抗菌劑的開發開辟了新的研究方向。表2列舉了一些用于抗菌肽的機器學習/深度學習預測模型。

機器學習算法依賴于多肽的序列信息和活性數據，通過建立預測模型，可快速、大規模地預測新抗菌肽序列的活性或其他諸如穩定性和毒性等性質特征，可加速新藥發現和開發[37]。常用的機器學習算法包括支持向量機（Supportvectormachine，SVM）、隨機森林（Randomforest）、人工神經網絡（Neuralnetworks）、K-最近鄰（KNN）等[38]。在實際應用中，抗菌肽的機器學習算法還需要考慮特征選取、模型選擇和交叉驗證等問題，以確保預測模型的準確性和精密性。

深度學習通過多層神經網絡來學習數據的特征，關鍵在于使用多層非線性變換來提取數據的高階特征，從而實現對復雜模式的學習和識別[39]。深度學習算法主要有循環神經網絡（RNN）、卷積神經網絡（CNN）和深度神經網絡（DNN）等，通過對抗菌肽序列和理化性質等，進行特征提取和模式識別，從而實現抗菌肽的預測[40]。循環神經網絡是一種專門用于處理序列數據的神經網絡模型，與傳統的前饋神經網絡不同，神經網絡具有循環連接，使得信息可以在網絡內部進行傳遞和保存，能夠捕捉時間序列中的長期依賴關系。常見的變體包括長短時記憶網絡（LSTM）和門控循環單元（GRU）[41]。卷積神經網絡是一種專門用于處理圖像和空間數據的神經網絡模型，主要用于處理圖像數據，由卷積層（Convolutionallayer）、池化層（Poolinglayer）和全連接層（Fullyconnectedlayer）構成，具有一定的層級結構和參數共享機制[42]。深度神經網絡是一種由多個隱藏層組成的神經網絡模型。每個隱藏層由多個神經元組成，通過非線性激活函數將輸入信號轉換為輸出，通常用于解決復雜的非線性模式識別和特征學習任務，如圖像識別、語音識別和自然語言處理等。深度神經網絡的訓練通常采用反向傳播算法（Backpropagation），通過最小化損失函數來更新網絡中的權重和偏置，以提高模型的預測性能[43-44]。

機器學習和深度學習方法已廣泛應用于評估新肽的抗菌潛力。一些機器學習算法被用于對抗菌肽的識別和功能類型的分類。如iAMP-2L是一種基于偽氨基酸組成（PseAAC）和模糊K-最近鄰（FKNN）算法開發的一種多標簽分類器，“2L”表示它是2級預測器。第一級是根據給定的查詢肽預測是否為抗菌肽，而第二級則是根據功能類型將其分類為抗細菌、抗腫瘤、抗真菌、抗HIV或抗病毒[55]。此外，還有一些深度學習算法被用于AMP活性的識別。例如，iAMPCN是一種基于卷積神經網絡的抗菌肽識別的深度學習框架，它基于one-hot、BLOSUM62、AAIndex和PAAC4種編碼方式的序列特征顯著提高了抗菌肽及其相應功能活性的預測性能，優于其他抗菌肽模型[47]。

在最近的研究中，Santos-Junior等[58]使用抗菌肽Scannerv2、AMPlify和amPEPpy等6種預測工具，從來自環境和宿主相關棲息地的全球63410個宏基因組和87920個高質量細菌與古菌基因組中，預測得到了近100萬種新型非冗余抗菌肽，并建立了抗菌肽綜合數據資源（AMPSphere），并且測試了100條抗菌肽對11種臨床相關致病菌株和人類腸道共生菌的作用，共有79條抗菌肽表現出針對病原體和/或共生菌的抗菌活性，其中有63條抗菌肽成功抑制了被認為是公共衛生問題的ESKAPE（六種對公共衛生構成嚴重威脅的耐藥病原體）病原體的生長。

Fu等[59]采用CAMP平臺中的隨機森林分類器算法，篩選了白星花金龜（ProtaetiabrevitarsisLewis）幼蟲的小分子抗菌肽。通過該方法，最終鑒定出3種新型抗菌肽，命名為FD10，FD12和FD15。實驗結果表明，這些肽對大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌表現出顯著的抑制作用。

Ma等[]結合了包括LSTM、Attention和BERT在內的多種自然語言處理神經網絡模型，形成了一個統一的管道，用于從人類腸道微生物組數據中識別候選抗菌肽。在被確定為候選抗菌肽的2349個序列中，化學合成了216個化合物，經實驗測定有181個化合物具有抗菌活性。

Wan等[61]訓練了由肽序列編碼器和神經網絡組成的深度學習模型集合，用于預測抗菌活性，并用它來挖掘10311899個肽。該模型預測了37176個具有廣譜抗菌活性的序列，并且合成了69種肽，通過實驗證實了它們對細菌病原體的活性。

機器學習和深度學習技術為抗菌肽的研究提供了強大的工具，推動了抗菌肽的發現、設計和優化。通過這些技術，研究人員能夠在較短時間內高效篩選出具有潛力的抗菌肽從而加速抗菌藥物的研發過程。然而，盡管已有顯著進展，這些方法仍然面臨如數據不足和模型精度等挑戰，未來隨著數據量的增加和算法的不斷優化，機器學習和深度學習將在抗菌肽的研發中發揮更加關鍵的作用。

表2用于抗菌肽研究的機器學習/深度學習

5討論與展望

抗菌肽具有廣泛的抗菌譜和較低的耐藥性風險，因此在醫藥領域具有重要的應用前景。近年來，利用計算機輔助設計和預測抗菌肽的研究逐漸受到關注，并在藥物開發和生物醫學領域發揮著重要作用。通過計算機方法，可以對抗菌肽的序列、結構和活性進行預測和優化，加速抗菌肽的發現和設計過程。基于計算機輔助設計和預測的抗菌肽研究，有望為開發新型抗菌藥物、應對細菌耐藥性和改善傳統抗菌肽的缺陷提供新的思路和方法。隨著計算機技術和生物信息學領域的不斷發展，預測抗菌肽的計算機方法將更加精準和高效，為抗菌肽研究和應用帶來更多機遇和挑戰。

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