創新藥注射用頭孢吡/恩美他唑巴坦研究開發進展

關鍵詞：注射用頭孢吡/恩美他唑巴坦；廣譜β-內酰胺酶；多重耐藥；復雜尿路感染；獲批上市中圖分類號： R978.1⁺1 文獻標識碼：A 文章編號：1001-8751（2025）05-0297-06

Research and Development Progress of the Innovative Drug Cefepime/ Enmetazobactam for Injection

Liu Xin-rong （GrandPharma（China） Co.，Ltd.，Wuhan 430033）

Abstract： Cefepime and enmetazobactam for injection is a fixed-dose combination of fourth-generation cephalosporins and Extended-spectrum β -lactamases（ESBLs） inhibitors for intravenous injection，developed by Allecra for the treatment of infections caused by Multi-drug-resistant （MDR） gram-negative bacteria.The United States originally authorized cefepime/emtazobactam in February 2024 for the treatment of complex urinarytract infections （UTIs），including pyelonephritis brought on bysensitive bacteria，in patients aged18andup.InMarch 2024，the European Union granted market authorization for the drug.Innovative drugs cefepime and emetazobactam for injection are reviewed inthis article，along with significant advancements in their research and development.

Key words： cefepime and enmetazobactam for injection；extended-spectrum β -lactamases（ESBLs）；multidrug-resistant（MDR）； complicated urinary tract infections（cUTI）； approved for marketing

經Orchid公司許可，Allecra公司參與注射用頭孢吡肟/恩美他唑巴坦（代碼：AAI-202）研發，同時Advanz等公司也相繼參與了開發。2024年2月美國食品藥品管理局（FDA）首次批準注射用頭孢吡/恩美他唑巴坦新藥上市申請（Newdrugapplication，NDA），商品名為Exblifep，注冊分類為1類-新分子實體和4類-新復方（Type1-newmolecularentityandtype4-newcombination），在美國獲批用于治療18歲及以上的復雜尿路感染（Complicatedurinarytractinfections，cUTI）患者，包括由敏感細菌引起的腎盂腎炎患者。

2024年3月，歐盟（Europeanunion，EU）批準該創新藥用于治療18歲及以上的cUTI患者，以及腎盂腎炎和醫院獲得性肺炎（Hospital-acquired pneumonia，HAP）患者[包括呼吸機相關性肺炎（Ventilatorassociatedpneumonia，VAP）和這些感染相關的菌血癥患者][2]。

EU批準的適應證依據：（1）基于既往頭孢吡肟單藥適應證（包括cUTIs、腎盂腎炎、感染性肺炎和這些感染相關的菌血癥）； （2）恩美他唑巴坦的臨床前藥代動力學/藥效學（PK/PD）實驗和體內外抗菌活性試驗結果，提示加入恩美他唑巴坦可增強頭孢吡肟的抗菌活性；（3）在cUTI/急性腎盂腎炎住院成人中進行的頭孢吡肟/恩美他唑巴坦III期臨床試驗（NCT03687255，AT-301），結果顯示該創新藥安全有效。

2020年12月，Allecra公司與揚子江藥業集團上海海尼藥業有限公司簽訂獨家許可協議[]，即允許頭孢吡肟/恩美他唑巴坦創新藥在包括中國內地、中國香港、中國澳門和中國臺灣等地生產、開發和市場銷售。

當前抗菌藥物耐藥多由超廣譜β-內酰胺酶（ESBLs）、頭孢菌素酶（AmpC）和D類碳青霉烯酶（OXA）β-內酰胺酶等介導，隨著這些耐藥酶的加速傳播，對全球抗菌藥物的使用帶來了越來越大的威脅，如頭孢吡肟為廣譜第4代頭孢菌素類藥物，對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌都具有活性（包括對假單胞菌活性良好），但對部分產AmpC和OXA-48型酶的細菌天然耐藥。隨著這些β-內酰胺酶的蔓延和擴散，細菌對頭孢吡肟的耐藥性日益增加；恩美他唑巴坦（代碼：AAI-101）是一種新型的青霉烷酸砜類β-內酰胺酶抑制劑[即靶向腸道細菌ESBLs酶的一個新分子實體（Newmolecularentity，NME）]。為了恢復β-內酰胺類藥物的抗菌活性，研發 β -內酰胺類藥物聯合

ESBLs抑制劑具有重要意義。如頭孢吡肟與新型ESBLs抑制劑聯合用藥的研究顯示出了希望，對頭孢吡肟/恩美他唑巴坦治療復雜革蘭陰性菌感染的試驗是關鍵里程碑（詳見圖1）[4]。頭孢吡/恩美他唑巴坦的藥效學、藥代動力學、臨床應用和不良事件綜述如下。

1藥效學

1.1頭孢吡肟的藥效學

頭孢吡肟的殺菌作用機制是抑制肽聚糖細胞壁合成，穿透大多數革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的細胞壁，結合青霉素結合蛋白（Penicillin-bindingprotein，PBP）靶點。該藥對革蘭陰性菌和革蘭陽性菌產生的一些β-內酰胺酶水解穩定，包括青霉素酶和部分頭孢菌素酶（除ESBLs酶外），部分苯唑西林酶和碳青霉烯酶。與早期的頭孢菌素類藥物結構不同，頭孢吡肟母核中攜帶有正電荷的取代基團，使該藥具有兩性離子特性（圖2）[5]，增強了其對細菌細胞壁的穿透性。

1.2恩美他唑巴坦的藥效學

恩美他唑巴坦可保護頭孢吡肟免受某些絲氨酸β-內酰胺酶（如A類ESBLs酶）降解。雖然其結構與他唑巴坦（Tazobactam）相似，但關鍵區別在于恩美他唑巴坦是兩性離子（見圖2），可增強效價。在β-內酰胺酶抑制劑的體外研究中，恩美他唑巴坦可抑制[半抑制濃度 （IC₅₀）lt;1μmol/L] 一系列的A類β-內酰胺酶，包括：肺炎克雷伯菌產的碳青霉烯酶（KPC）KPC-2和KPC-3（不能完全抑制A類KPC酶），對D類OXA-1青霉素酶（β-內酰胺酶）抑制活性有限 （IC₅₀"為 1～10μmol/μmol/μmol/μmol/μmol/μmol/nom L），對C類和其他D類β-內酰胺酶無抑制作用 （IC₅₀gt;10 μmol/L）。

1.3頭孢吡肟/恩美他唑巴坦的藥效學

在頭孢吡肟中加入恩美他唑巴坦，提示可恢復頭孢吡肟對產A類β-內酰胺酶（或同基因）的大腸埃希菌株的體外抗菌活性。在β-內酰胺酶（CTX-M、SHV、TEM和VEB酶型）和ESBLs酶存在的情況下，顯示頭孢吡/恩美他唑巴坦對當前多重耐藥（Multidrug-resistant，MDR）腸桿菌目細菌表現出體外抗菌活性，但對產KPC、金屬-β-內酰胺酶或某些苯唑西林酶的細菌無抗菌活性。

2014年一2015年從美國和歐洲重癥醫療相關感染患者中收集的腸桿菌目細菌和銅綠假單胞菌的體外活性研究表明，如用7倍稀釋法，添加 8μg/mL 的恩美他唑巴坦，與頭孢吡肟單獨使用相比，對所有腸桿菌目細菌的最小抑菌濃度（MIC）可從 32μg/mL 降至 0.25μg/mL ，頭孢吡肟的 MIC₉₀ 值降低[。其他研究也發現，加入恩美他唑巴坦，頭孢吡肟對大腸埃希菌 （16～0.12μg/mL 、肺炎克雷伯菌 （gt;64～0.5 μg/mL 、陰溝腸桿菌 和產氣埃希菌（0.5～0.25μg/mL） 的 MIC₉₀ 值降低，但對銅綠假單胞菌的效力（加或不加恩美他唑巴坦， MIC₉₀ 均為 mL）顯示未增強頭孢吡肟活性[7]。

根據美國臨床實驗室標準化研究所（Clinicalandlaboratorystandardsinstitute，CLSI）劑量依賴性敏感（Susceptible-dose-dependent，SDD）折點進行評估，頭孢吡肟/恩美他唑巴坦 8μg/mL 對所有檢測的腸桿菌目細菌的累積抑制（Cumulativeinhibitions）率為98.1% （大腸埃希菌 99.9% 、肺炎克雷伯菌 96.4% 、陰溝腸桿菌 97.0% 和產氣埃希菌 100% 0，對銅綠假單胞菌為 82.8% 。對產ESBLs酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，在頭孢吡肟中加入恩美他唑巴坦8μg/mL 可使頭孢吡肟 MIC₉₀ 值分別從 gt;64μg/mL 降至0.12μg/mL 和 1gt;64μg/mL 降至 .1.0μg/mL^[6] 。

頭孢吡肟/恩美他唑巴坦（在 8μg/mL 恩美他唑巴坦的固定濃度下檢測）相關抗菌活性研究顯示，對2016年一2018年在美國和歐洲收集的腸桿菌目分離株 （n=7 168） 的體外抗菌活性表現顯著 [90% 抑制濃度（IC₉₀） 為 0.25μg/mL ；參考頭孢吡肟 ?2μg/mL 為敏感和 ?8μg/mL 為CLSI的SDD折點進行評估，敏感率 ?98.3%] ；對第3代頭孢菌素類耐藥的腸桿菌細菌 （n=1252） 或產ESBLs酶的分離株 （n=801 ； MIC₉₀ 為 0.5μg/mL ；敏感率 ?98.8% ）也顯示體外抗菌活性顯著；對大腸埃希菌亞群（ _n=2 516） 和肺炎克雷伯菌1 （n=2 109） 分離株（包括對第3代頭孢菌素類耐藥或產ESBLs基因型的菌株 MIC₉₀ 為 0.12～0.5μg/mL ；敏感率 ?96.1% 也顯示具有體外抗菌活性[8；對2019年—2021年從美國醫療中心收集的腸桿菌監測分離株（n=2241 ; MIC₉₀ 為 0.12μg/mL ；敏感率 ?98.4% 和產ESBLs基因型腸桿菌 （n=249 MIC₉₀ 為 0.5μg/mL 敏感率 ≥96.0% 以及對第3代頭孢菌素類藥物耐藥的細菌 （n=315 ： MIC₉₀ 為 1.0μg/mL ；敏感率 ?95.6% 表現出良好的體外活性]。

研究報道顯示，頭孢吡肟/恩美他唑巴坦對2019年一2021年在歐洲流行或廣泛傳播的腸桿菌目的分離株 （n=2 627 ，依據歐洲抗菌藥物敏感試驗委員會指導原則進行藥敏試驗）的抗菌活性研究結果顯示，對第三代頭孢菌素的敏感率為 77% ，對美羅培南的敏感率為 97.3% ，對頭孢吡肟/恩美他唑巴坦的敏感率為 97.9% （其中 72% 為來自意大利的肺炎克雷伯菌），而對哌拉西林/他唑巴坦的敏感率為 80.0% ，對頭孢他啶/阿維巴坦的敏感率為 99.4% 。其中320株（320/2627， 12.2% 腸桿菌目的分離株對第三代頭孢菌素類藥物耐藥，對美羅培南敏感的菌株 （96.3%） 攜帶ESBLs（或有AmpC）酶，這些菌株均對頭孢吡/恩美他唑巴坦敏感；對美羅培南不敏感的菌株 （68%） 攜帶KPC酶，對頭孢吡肟/恩美他唑巴坦不敏感，對頭孢他啶/阿維巴坦敏感。此外，攜帶OXA-48酶的分離菌株 （75%） 對美羅培南不敏感，但對頭孢吡肟/恩美他唑巴坦敏感[10]。

有研究顯示，產ESBLs酶（CTX-M、CMY、DHA、SHV和TEM）腸桿菌目細菌（對頭孢吡肟耐藥）引起的感染（小鼠大腿感染、尿路感染、鼠肺炎和膿毒癥）的動物模型試驗顯示，恩美他唑巴坦可恢復頭孢吡肟的活性1]。

由于β-內酰胺酶（且恩美他唑巴坦不可抑制）、靶點改變對PBP的修飾、外排泵的過表達和外膜孔蛋白突變等因素影響，頭孢吡肟/恩美他唑巴坦不斷產生耐藥。在成人cUTI患者中進行的頭孢吡/恩美他唑巴坦II期臨床試驗（NCT03687255）中[]，產 β 內酰胺酶的大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌、陰溝腸桿菌屬復合體、布拉克雷伯菌和弗氏念珠菌等分離株對頭孢吡肟/恩美他唑巴坦MIC ?4μg/ mL，顯示這些菌株產CTX-M、TEM、SHV、VEB、CMY和OXA-48酶型的耐藥基因；另外部分肺炎克雷伯菌和產 β. -內酰胺酶的陰溝腸桿菌對頭孢吡肟/恩美他唑巴坦M 1IC≥16μg/mL ，顯示這些肺炎克雷伯菌分離株含有NDM-1、OXA-48或KPC-3以及CTX-M、CMY、TEM和/或SHV酶型的耐藥基因，陰溝腸桿菌分離株含CTX-M酶型的耐藥基因。

體外協同研究顯示，頭孢吡肟/恩美他唑巴坦與阿奇霉素、氨曲南、頭孢他啶/阿維巴坦、復方磺胺甲惡唑、克林霉素、達托霉素、多西環素、左氧氟沙星、利奈唑胺、美羅培南、甲硝唑或萬古霉素無拮抗作用。該復合制劑與其他非β-內酰胺類抗菌藥物之間的交叉耐藥性尚未確定。但該制劑對碳青霉烯類和頭孢菌素耐藥的分離菌株可能敏感[1-2]。

2藥代動力學

群體藥代動力學分析顯示[2]，在健康志愿者和cUTI患者之間，頭孢吡肟和恩美他唑巴坦的最大血藥濃度（Maximumconcentration， C_max） 和藥時曲線下面積（Area under the plasma concentration timecurve，AUC）無顯著差異。關注cUTI患者，顯示估算的腎小球濾過率（Estimatedglomerularfiltrationrate，e GFR）≥60mL/min ，頭孢吡肟/恩美他唑巴坦（2g/0.5g） ，每 8h 給藥1次，穩態（第7天）時頭孢吡肟平均 C_max 為 99.8μg/mL ，給藥至最后可測濃度時的平均AUC_last 為 1379.5μg?h/mL ，其他藥代動力學參數詳見表1[4]。這些參數提示，通常需要每 8h 給藥1次，才能達到有效的治療藥物濃度。

在腎清除率增強患者中（美國， eGFR≥130mL/ min；歐盟， eGFRgt;150mL/min） ，可觀察到頭孢吡肟和恩美他唑巴坦的清除率增加，輸注時間更長（4h），才能達到腎功能正?；颊遊頭孢吡肟/恩美他唑巴坦 （2.0g/0.5g） ，2h內輸注治療]AUC水平[1-2]。

對腎功能損傷或腎功能正常受試者，進行的一項頭孢吡腭/恩美他唑巴坦單次給藥研究（NCT03680352），并與腎功能正常受試者對比[1-2]，所有腎功能損傷患者，頭孢吡肟和恩美他唑巴坦的劑量歸一化AUC均較高[酐清除率（Clearancecreatinine，CLcr） ≥60～lt;90mL/min 的患者，高1.9倍； CLcr?30～lt;60mL/min 的患者，高3.0倍；CLcr ≥15-30mL/min 的患者，高5.3倍；CLcI ^lt;15 mL/min的患者，高12倍]。接受血液透析的患者（ CLcrlt;15mL/min， ，頭孢吡肟和恩美他唑巴坦通過血液透析去除的劑量分數分別為0.30和0.35。

在一項健康受試者靜脈注射頭孢吡肟/恩美他唑巴坦的I期臨床研究中，頭孢吡肟和恩美他唑巴坦容易進入肺泡上皮襯液（Epithelialliningfluid，ELF），顯示其在血漿和ELF中的總藥物濃度分配的平均百分比分別為 60.6% 和 53.0%^[11] 。

表1頭孢吡肟/恩美他唑巴坦藥代動力學參數

C_max ：最大血藥濃度； AUC_last ：藥時曲線下面積； ΔV_d ：表觀分布容積；CL：清除率； t_1/2 ：半衰期。

3臨床研究

研究者報道了一項隨機和雙盲I期臨床試驗ALLIUM（NCT03687255），研究表明[7]，頭孢吡肟/恩美他唑巴坦可有效治療成人cUTI患者（包括腎盂腎炎）。在微生物學改良的意向治療（Microbiologicalmodifiedintent-to-treat，mMITT）人群中，頭孢吡肟/恩美他唑巴坦 （n=345 與哌拉西林/他唑巴坦 （n=333 ）相比，符合非劣效性標準[雙側 95% 置信區間 （CI） 下限 gt;-10] ，在治愈試驗結束（Testofcure，TOC）訪視，復合有效率（臨床治愈率 + 微生物學有效率）主要結果符合優效性標準（差異陽性和雙側 95%CI 下限 gt;0 ）0 79.1% 對 58.9% ；差異 21.2% . 95%CI[：14.3-27.9） 。頭孢吡肟/恩美他唑巴坦試驗組和哌拉西林/他唑巴坦對照組臨床治愈率分別為 92.5% 和 88.9% （差異 3.5% 95%CI：-1.0-8.0） ；相應的微生物學有效率分別為82.9% 和 64.9% （差異 19.0% ； 95%CI;12.3-25.4） 。在TOC訪視基線時產ESBLs酶細菌的感染患者，頭孢吡肟/恩美他唑巴坦亞組 （n=76） 和哌拉西林/他唑巴坦亞組（ 復合有效率分別為 74% 和 52% （差異30.2% ； 95%CI;13.4～45.1） ，各組基線菌血癥患者的復合有效率分別為 71.1% 和 50.0% （差異 23.3% 。頭孢吡肟/恩美他唑巴坦臂和哌拉西林/他唑巴坦臂，在TOC訪視時按病原菌列出的復合有效率分別為：大腸埃希菌為 83% 和 59% ，肺炎克雷伯菌為 68% 和 56% ，銅綠假單胞菌為 31% 和36% ，奇異變形桿菌為 79% 和 53% ，陰溝腸桿菌復合體分別為 86% 和 33% 。

研究者報道一項隨機和雙盲Ⅱ期臨床試驗CACTUS（NCT03680612），評價治療cUTI患者的有效性。入組患者mMITT人群，基線時最常見病原菌為大腸埃希菌 （66.7%） 和肺炎克雷伯菌 （23.1%） 28.2% 的分離株產生ESBLs酶。每8h輸注一次，在2h輸注完，療程 7～10d ，28d隨訪，結果表明[4]，頭孢吡肟/恩美他唑巴坦治療組[患者隨機接受頭孢吡肟/恩美他唑巴坦 （1g/0.5g ， n=13 、頭孢吡/恩美他唑巴坦 （2g/0.75g ， n=11? ））和頭孢吡對照組[頭孢吡肟 1g（n=7） 或頭孢吡2 g（n=8）] ，臨床有效分別為95.8%（23/24） 和 93.3%（14/15） ，微生物學有效率分別為 83.3%（20/24） 和 73.3%（11/15） 。頭孢吡肟/恩美他唑巴坦治療組，對產ESBLs酶的分離菌株的清除率為85.7%（6/7） ，頭孢吡肟對照組為 75.0%（3/4） 。Allecra公司作為申辦者進行的頭孢吡/恩美他唑巴坦臨床研究信息詳見表2[5]。

4不良事件

在成人cUTI患者的I期臨床試驗ALLIUM中[凹]，頭孢吡/恩美他唑巴坦總體耐受性良好[1.12]。頭孢吡/恩美他唑巴坦（ _n=516 或哌拉西林/他唑巴坦（ _n=518 受試者治療中出現的不良事件（ 50.0% 對44.0% 、藥物相關不良事件 19.8% 對 14.5% 或治療中出現的嚴重不良事件 （4.3% 對 3.7% 的比例相似[12]。頭孢吡肟/恩美他唑巴坦或哌拉西林/他唑巴坦最常見的不良反應（任一治療組發生率 ≥5% 為轉氨酶升高 20% ， 20% 、膽紅素升高 （7% ， 4% 、頭痛 （5% 2% 、靜脈炎/輸液部位反應 （5% ， lt;1% 和腹瀉 4%5% 。 2% 的頭孢吡肟/恩美他唑巴坦受試者和 lt;1% 的哌拉西林/他唑巴坦受試者報告了超敏反應[1。任一治療組中很少有患者 3% 的頭孢吡肟/恩美他唑巴坦受試者和 2% 的哌拉西林/他唑巴坦試受者）因不良反應而終止治療；導致頭孢吡肟/恩美他唑巴坦治療終正的最常見不良反應為超敏反應、惡心和轉氨酶升高（均為 0.4% ）[1]。盡管3例頭孢吡/恩美他唑巴坦受試者和3例哌拉西林/他唑巴坦受試者在研究/隨訪期間死亡，但均與藥物治療無關[1，12]。

表2Allecra公司申辦的頭孢吡/恩美他唑巴坦臨床研究

5總結

頭孢吡肟/恩美他唑巴坦對革蘭陰性耐藥菌，尤其是對ESBLs和AmpC酶介導的革蘭陰性耐藥菌[13]和對第三代頭孢菌素耐藥的腸桿菌目分離菌具有極好的抗菌活性[10.14]。對cUTIs患者，該創新藥可作為減少過度/節約使用碳青霉烯類藥物（Carbapenem-sparing）的治療方案，并可更好地替代哌拉西林/他唑巴坦[14]，由于該創新藥表現出良好的ELF滲透性，也可用于治療呼吸機相關性肺炎和醫院獲得性肺炎。

參考文獻

[1] Exblifep？（cefepime and enmetazobactam）for injection，for intravenous use[EB/OL].[2024-08- 27].https：//www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2024/216165s000lbl.pdf.

[2] Exblifep[EB/OL]. [2024-08-27]. htps：//www.ema.europa. eu/en/medicines/human/EPAR/exblifep#product-details.

[3] Exclusive licensing agreement established forUTI drug in China[J].APBN，2021，25（4）：31-32.

[4] Keam SJ.Cefepime/enmetazobactam：first approval[J]. Drugs，2024，84：737-744.

[5] AkhirA，DasguptaA，ChopraS.Cefepime/enmetazobactam beta-Lactam/beta-lactamaseinhibitortreatmentof complicated urinary tract infection[J].DrugFuture，2022， 47（7）：483-488.

[6] MorrisseyI，MagnetS，HawserS，etal.Invitroactivity ofcefepime-enmetazobactam against gram-negative isolates collected from US and European hospitals during 2014-2015[J].Antimicrob Agents Chemother，2019， 63（7）：e00514-e519.

[7]Knechtle P， Shapiro S，Morrissey I，et al. Sigmoid （20 E_max modeling to define the fixed concentration of enmetazobactam for MIC testingin combination with cefepime[J].Antimicrob Agents Chemother，2021，65（8）： e0092621.

[8]Belley A，Morrissey I，Hawser S，et al.Thirdgeneration cephalosporin resistance in clinical isolates of Enterobacterales collected between 2016-2018 from USA and Europe： genotypic analysis of β-lactamases and comparative in vitro activity of cefepime/ enmetazobactam[J].JGlob Antimicrob Resist，2021，25：93- 101.

[9]BelleyA， Kothari N， Monti F， etal. Antibacterial activity of cefepime/enmetazobactam and comparator agents against US enterobacterales clinical isolates collected from 2019- 2021[J]. Open Forum Infect Dis，2023，10（Suppl 2）：S60-70.

[10] Morrissey I，Hawser S，Kothari N，et al.Evaluation ofthe activity ofcefepime/enmetazobactamagainst Enterobacterales bacteria collected in Europe from 2019 to 2021，including third-generationcephalosporin-resistant isolates[J].JGlob Antimicrob Resist，2024，38：71-82.

[11] Das S， Fitzgerald R， Ulah A， et al. Intrapulmonary pharmacokinetics of cefepime and enmetazobactam in healthyvolunteers：towardsnewtreatments fornosocomial pneumonia[J].Antimicrob Agents Chemother，2020， 65（1）：e01468-e1520.

[12] Kaye K S，Belley A，Barth P， et al. Effect of cefepime/ enmetazobactamvspiperacillin/tazobactamonclinicalcure and microbiological eradication in patients with complicated urinary tract infection or acute pyelonephritis： a randomized clinical trial[J]. JAMA，2022，328（13）：1304-1314.

[13] Allecra therapeutics announces U.S. FDA approval for exblifep（R） for the treatment of complicated urinary tract infections[EB/OL]. [2024-10-20]. https：//www. businesswire.com/news/home/2024022713261/en/.

[14]Karvouniaris M， Almyroudi MP，Abdul-Aziz MH， et al. Novel antimicrobial agents for gram-negative pathogens[J]. Antibiotics （Basel），2023，12（4）：761.