注射用頭孢美唑鈉臨床前安全性評價研究

Preclinical Safety Evaluation Study of Cefmetazole Sodium for Injection

ZengYe-wen，LiHang，LiangShi，WangRui-zhen，Lin Zi-hang，GuanYe-zhi （GuangdogProvincialBotechologyResearchItitute，GuangdongProvicialLaboratoryAnimalsonitogCnter，Guangzou

Abstract： ObjectiveThe hemolytic，irritative and allergic effects of cefmetazole sodium for injection wereinvestigated in this study.MethodsIn vitro，hemolysis test was conducted using visual observation and spectrophotometry. Vascular stimulation tests involve the intravenous administration of 100mg/mL of the test substance or commercial control substance through the right ear vein of rabbits.A passive skin allergy test was performed on SD rats with sensitization concentrations set at 150mg/mL and 300mg/mL respectively. Whole-body active allergy test was carried out on guinea pigs with sensitization doses at 1.6mg/mL and 3.2mg/mL respectively， followed by intravenous injections twice the corresponding sensitization dose on the 14th and 2lst day after the last sensitization.ResultsCefmetazole sodium for injection exhibited no invitro hemolysis，erythrocyteagutination，or iritation to blood vessels; furthermore，there was a zero incidencerateofallergic reactions inPCA （Passivecutaneous anaphylaxis）and ASA （Arthus skin reaction）tests.ConclusionThe clinical application of cefmetazole sodium for injectionhas a strong safety foundation because its local toxicityresults were in line with those ofthe commercial control product.

Key words：cefmetazole sodium for injection；hemolytic； iritability;allergic reaction；local toxicity test

頭孢菌素類（Cephalosporins）抗生素是通過提取頭孢菌培養(yǎng)物得到的天然頭孢菌素C作為原料，通過半合成技術(shù)改造其側(cè)鏈形成的一類抗生素，是目前臨床上廣泛使用的一種抗生素，屬于 β -內(nèi)酰胺類抗生素，是7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的衍生物[I]。頭孢菌素類藥物在臨床使用比例明顯高于其他種類抗生素，根據(jù)2023年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測年度報告顯示，抗感染藥品的不良反應(yīng)事件和嚴重不良反應(yīng)事件中，頭孢菌素類藥物均排名第一。因此，頭孢菌素類抗生素在臨床使用的安全問題較為嚴峻。頭孢美唑鈉（Cephalosporinssodium）是由日本第一三共株式會社開發(fā)研制的第二代頭孢菌素[3]，通過抑制細菌細胞壁的合成而達到殺菌作用，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和厭氧菌均有作用，在臨床上主要用于治療敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、膽道感染和腹膜炎等。由于抗生素的廣泛應(yīng)用，病原菌的耐藥性不斷增強，因此國內(nèi)外不斷探索新型頭孢菌素類藥物[4]。由于新型頭孢菌素類藥物注射劑在臨床有效性和安全性數(shù)據(jù)不充足，因此我們對于頭孢菌素類藥物注射劑一致性評價/再評價應(yīng)加強毒理學(xué)研究。本次研究遵循《藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》 （2014年版），通過體外溶血性、刺激性和過敏性等局部毒性試驗，將受試物注射用頭孢美唑鈉與市售對照品注射用頭孢美唑鈉進行對比研究，為其上市提供安全性研究數(shù)據(jù)和參考。

1材料

1.1主要藥物與試劑

受試物注射用頭孢美唑鈉（Cefmetazolesodiumforinjection），規(guī)格 按無水物計算，含頭孢美唑93.9% ），批號201203B，由四川制藥制劑有限公司提供；市售對照品注射用頭孢美唑鈉，規(guī)格1.0g（按無水物計算，含頭孢美唑 93.2% ），批號JPA1101，由Alfresa株式會社提供；卵白蛋白，規(guī)格5g（每瓶），批號SLBX8657，由默克生命科學(xué)（上海）有限公司提供；牛血清白蛋白，規(guī)格 25g（ 每瓶），批號605U058，由北京索萊寶科技有限公司提供；伊文思藍，批號MKCH7958，規(guī)格 10g/ 瓶，由Sigma公司提供。

1.2實驗動物

普通級新西蘭兔19只，3～4月齡，雌雄兼用，由廣州市花都區(qū)花東信華實驗動物養(yǎng)殖場提供，動物質(zhì)量合格證明號分別為44007600008590和44007600008592；無特定病原體動物（SPF）級SD大鼠60只，5～6周齡，豚鼠84只，6～7周，雌雄各半，均由廣東省醫(yī)學(xué)實驗動物中心提供，質(zhì)量合格證明號分別為44007200090863、44007200091518和4441160008267。以上動物均飼養(yǎng)于動物房中，實驗動物使用許可證號SYXK（粵）2021-0122，倫理審批編號為IACUC2021133。

1.3 主要儀器

R402微量注射泵，深圳市瑞沃德生命科技有限公司；T6系列紫外可見分光光度計，北京普析通用儀器有限責(zé)任公司；LeicaASP300S全封閉組織脫水機，LeicaArcadiaHamp;C石蠟包埋機，LeicaTrimease900病理組織修蠟儀，RM2255型全自動輪轉(zhuǎn)切片機，均來自德國Leica公司。

1.4人與動物劑量換算

根據(jù)說明書用法用量“通常成年人一日 1.0～ 2.0g ，分兩次靜脈注射”。按每日最大用量 2.0g ，成人體重 60kg 計，臨床最大劑量為 33.3mg/kg 。折算成兔等效劑量為 87mg/kg（ 兔以 2.5kg 計，換算系數(shù)2.6），大鼠等效劑量為 186mg/kg（ 大鼠以 200g 計，換算系數(shù)5.6），豚鼠等效劑量為 150mg/kg（ 豚鼠以 400g 計，換算系數(shù)4.5）。

2 研究方法

2.1體外溶血性試驗

2.1.1 制備 2% 紅細胞懸液

取 20mL 新西蘭兔血液，放入含玻璃珠的三角燒瓶中，勻速振搖 10min ，制成脫纖血液；隨后加入約10倍量的 0.9% 氯化鈉注射液多次洗滌至上清液不顯紅色；最后，將所得紅細胞用 0.9% 氯化鈉注射液配成 2% 紅細胞混懸液。

2.1.2 實驗方法

取潔凈試管84支，分為12組管，每組管設(shè)7支平行管。1～5組管為受試物管， 6～10 組管為市售對照品管，11和12組管分別為陰性對照（ 0.9% 氯化鈉注射液）、陽性對照管（滅菌注射用水）；對平行管加注編號后綴1～7，第7支平行管用于肉眼觀察法檢測，其余管均進行分光光度法檢測。

全部潔凈試管均加入 2% 紅細胞混懸液 2.5mL1～5組管和6～11組管依次加入 0.9% 氯化鈉注射液2.0mL～2.4mL ，12組管加入滅菌注射用水 2.5mL 。1～5組管分別加入濃度為 100mg/mL 受試物 0.5mL 、0.4mL 、 0.3mL 、 0.2mL 和 0.1mL ； 6～10 組管分別加入濃度為 100mg/mL 市售對照品溶液 0.5mL 、0.4mL 、 0.3mL 、 0.2mL 和 0.1mL ，混勻后1～5組管和6～10 組管供試品濃度依次為 10mg/mL 、 8mg/mL 、6mg/mL 、 4mg/mL 和 |2mg/mL ，置于 37±0.5^°C 恒溫箱溫育 ³h 。開始時每隔 15min 觀察1次，1h后，每隔1h觀察1次，同時拍攝照片，并取1支平行管離心后，取上清液在分光光度計上 545nm 處掃描，以滅菌注射用水為空白讀取各管的吸光度（OD值）。計算溶血率的公式：溶血率 1%=1 供試品管OD值一陰性對照品管OD值）/（陽性對照品管OD值一陰性對照品管OD值） ×100% ，評價標(biāo)準為溶血率 gt;5%^[5] 。

結(jié)果判定標(biāo)準[：肉眼觀察溶液呈澄明紅色，管底無細胞殘留或少量紅細胞殘留，表明溶血發(fā)生；紅細胞全部下沉，上層液體無色澄明，表明無溶血發(fā)生；若溶液有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀，振搖后不分散，鏡下見紅細胞聚集，可判定紅細胞凝聚。在12組管發(fā)生溶血、11組管未見溶血和紅細胞凝聚的條件下，1～5組管在3h內(nèi)未見溶血和紅細胞凝聚，表示受試物可注射使用；1～5組管在3h內(nèi)發(fā)生溶血和（或）紅細胞凝聚，表示受試物不宜注射使用。

2.2血管刺激性試驗

選用檢疫合格的新西蘭兔18只，隨機分為3組，每組6只。受試物組和市售對照組經(jīng)兔右耳耳緣靜脈以 3.33mL/min 的速度緩慢推注濃度為 100mg/mL 臨床最大給藥濃度）的受試物或市售對照品，給藥劑量為 87mg/kg（ 相當(dāng)于等效劑量）。陰性對照組注射相同體積的 0.9% 氯化鈉注射液，每日1次，連續(xù) 7d. 每天肉眼觀察兔右側(cè)耳緣靜脈血管和周圍組織是否出現(xiàn)紅腫、擴張和結(jié)痂等情況。末次給藥后72h和恢復(fù)期結(jié)束時將半數(shù)動物進行麻醉放血安樂死，并沿耳根部切除右耳（給藥），分別對近心端1（距離注射部位區(qū)域終點 2.5～3.0cm 的位置）、近心端2（距離注射部位區(qū)域終點 1.5～2.0 cm的位置）及遠心端（距離注射部位區(qū)域起點 0.5～1.0cm 的位置）進行組織病理學(xué)檢查。

2.3大鼠被動皮膚過敏試驗（PCA）

抗體制備：選用檢疫合格的SD大鼠12只，隨機分為6組，每組2只。分別腹腔注射濃度為 150mg/ mL和 300mg/mL 受試物或市售對照品、 0.9% 氯化鈉注射液（陰性對照）、 10mg/mL 卵白蛋白溶液（陽性對照）與等體積弗氏完全佐劑的混合液，劑量均為1.0mL （每只），隔日1次，共3次。末次給藥后采集腹主動脈血樣， 2 000r/min 離心 10min ，分離抗體血清，備用。

被動致敏和激發(fā)：選用檢疫合格的SD大鼠48只，隨機分為6組，每組8只。各組抗體血清用生理鹽水稀釋成4個稀釋度，分別為1：2、1：4、1：8和1：16，將稀釋的抗體血清按逆時針方向皮內(nèi)注射于已去毛的大鼠背部，每個部位注射 0.1mL 。24h后進行激發(fā)，分別靜脈注射含 1% 伊文思藍與等體積對應(yīng)的供試品混合液 1.0mL 。靜脈注射 30min 后，安樂大鼠后剪取背部皮膚，測量皮膚內(nèi)層各注射點的藍斑直徑，陽性藍斑的判定標(biāo)準為直徑大于 5mm ，如藍斑呈不規(guī)則斑點，取其直徑為長徑與短徑之和的一半。計算各組各注射點陽性藍斑的平均直徑和發(fā)生率，判斷受試物的過敏性。

2.4豚鼠全身主動過敏試驗（ASA）

在開展頭孢菌素藥物類豚鼠ASA試驗時，動物不耐受，嚴重時出現(xiàn)死亡[6]。在前期預(yù)實驗中，致敏劑量為 4.8mg/kg 時，豚鼠在致敏期間出現(xiàn)死亡；致敏劑量為3 時，豚鼠出現(xiàn)攝食量減少和腹瀉等異常情況，未出現(xiàn)死亡，因此在正式試驗中設(shè)置低劑量組為2.0mg/kg （相當(dāng)于等效劑量的1/75），高劑量組為4.0mg/kg（ 相當(dāng)于等效劑量的1/37.5）。

選取檢疫合格的豚鼠84只，隨機分為7組，分別為受試物低劑量組、受試物高劑量組、市售低劑量組、市售高劑量組、陰性對照組、陽性對照組和陽性癥狀驗證組，每組12只，雌雄各半。除陽性癥狀驗證組外，其余大鼠分別腹腔注射濃度為 1.6mg/mL 和 3.2mg/mL 的受試物或市售注射用頭孢美唑鈉溶液、 0.9% 氯化鈉注射液和 10mg/mL 牛血清白蛋白溶液，給藥容積為每只 0.5mL ，隔日1次，共3次。末次致敏后第14d和21d分別將半數(shù)豚鼠快速靜脈注射致敏劑量的2倍進行激發(fā)（除陽性癥狀驗證組），給藥容積為 1.0mL （每只）。激發(fā)后觀察 30min ，最長 ³h 觀察豚鼠是否出現(xiàn)表1中的反應(yīng)癥狀，記錄每只豚鼠出現(xiàn)的癥狀、癥狀出現(xiàn)和消失的時間，或癥狀持續(xù)的時間，按照表2判斷過敏反應(yīng)及發(fā)生率。

3研究結(jié)果

3.1體外溶血性試驗

肉眼觀察如圖1所示，受試物、市售對照品和陰性對照品在溫育15min至3h中，肉眼觀察溶液無棕紅色或紅棕色絮狀沉淀，紅細胞持續(xù)下沉，上層液體澄清，均無溶血現(xiàn)象，陽性對照品溫育 15min 后即出現(xiàn)全溶血現(xiàn)象。使用分光光度法檢測結(jié)果如表3所示，受試物管及市售對照品管（1～10號管）在 15min～3h 的溶血率均小于 5% 。綜上所述，注射用頭孢美唑鈉無體外溶血和紅細胞凝集的發(fā)生。

表1主動全身過敏試驗過敏反應(yīng)癥狀

3.2血管刺激性試驗

給藥第3d至試驗結(jié)束，受試物組和市售對照品組部分動物出現(xiàn)攝食量減少和稀便等，在停藥恢復(fù)期內(nèi)均逐漸恢復(fù)。末次給藥后72h和恢復(fù)期結(jié)束，肉眼觀察各組動物注射部位均未見異常；組織學(xué)檢查各組各例動物鏡下均未見血管損傷、血栓形成、細胞變性或壞死等明顯刺激性反應(yīng)，如圖2所示。

圖1注射用頭孢美唑鈉體外溶血試驗的結(jié)果

表3注射用頭孢美唑鈉分光光度法試驗結(jié)果

OD值：吸光度值。

3.3大鼠被動皮膚過敏試驗（PCA）

試驗期間，抗體制備時，各組動物腹腔注射藥物 30min 內(nèi)均可見有扭體反應(yīng)，考慮為弗氏完全佐劑刺激腹膜所致疼痛反應(yīng)，與受試物/市售對照品無關(guān)。激發(fā)時，陰性對照組、受試物和市售對照品組所有動物各注射點均未出現(xiàn)陽性藍斑；陽性對照組出現(xiàn)陽性藍斑，1：2、1：4、1：8和1：16抗體血清稀釋度的陽性發(fā)生率分別為 100% 、 75% 、 50% 和 25% 。受試物和市售對照品注射用頭孢美唑鈉對SD大鼠均無被動皮膚過敏作用。

3.4 豚鼠全身主動過敏試驗（ASA）

受試物注射用頭孢美唑鈉低劑量組和高劑量組、市售注射用頭孢美唑鈉低劑量組和高劑量組動物從給藥第3d（D3）起至首次激發(fā)，均先后出現(xiàn)食欲不振、飲水量下降和體重下降，部分動物出現(xiàn)豎毛、消瘦、軟便或腹瀉等異常情況，高劑量組中個別動物死亡，經(jīng)獸醫(yī)和病理專家剖檢后判定為注射用頭孢美唑鈉（受試物/市售對照品）后，影響豚鼠胃腸道菌群平衡所致。動物在停藥數(shù)天后食欲、飲水和體重等逐步恢復(fù)至正常。

末次致敏后第14d和21d分別將半數(shù)動物進行激發(fā)，12只陽性對照組動物中：1只出現(xiàn)強陽性過敏反應(yīng)，11只出現(xiàn)極強陽性反應(yīng)，過敏發(fā)生率為 100% 陰性對照組動物過敏反應(yīng)均為陰性，過敏發(fā)生率為0；受試物和市售注射用頭孢美唑鈉低劑量組和高劑量組過敏反應(yīng)均為陰性，過敏發(fā)生率為0。

4結(jié)論

通過體外溶血性、刺激性和過敏性等局部毒性試驗，將受試物注射用頭孢美唑鈉與市售對照品注射用頭孢美唑鈉進行對比研究，受試物與市售對照品的注射用頭孢美唑鈉局部毒性反應(yīng)具有一致性，未見體外溶血和紅細胞凝聚以及對血管無刺激性，為臨床前安全使用提供有力的數(shù)據(jù)支持。

圖2新西蘭兔給藥局部（血管）的病理組織圖

編號a、b、c分別對應(yīng)陰性對照組、受試物組、市售對照品組；編號1～3分別為末次給藥后72h的近心端1、近心端2、遠心端；

編號4～6分別為恢復(fù)期結(jié)束時的近心端1、近心端2、遠心端。

5討論

仿制藥注射劑的不良反應(yīng)通常是注射局部的刺激性以及由藥物的雜質(zhì)和輔料等引起過敏反應(yīng)[7]，溶血性試驗是注射制劑安全性評價的重要研究內(nèi)容之一，因此仿制藥注射劑非臨床安全性評價需通過考察藥物的刺激性、過敏性和溶血性進行有關(guān)制劑安全性研究，為新藥注冊和臨床用藥提供重要的參考。根據(jù)《藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》（簡稱指導(dǎo)原則），給藥濃度至少應(yīng)包括臨床擬用的最高濃度。本研究遵循指導(dǎo)原則，然而，頭孢菌素類藥物是廣譜抗生素，能夠抑制或殺滅動物腸道的益生菌，由于兔和豚鼠的消化系統(tǒng)功能非常脆弱，因此頭孢菌素類藥物嚴重影響其腸道微生物菌群，從而破壞菌群平衡[8-9]。在本次研究中，動物給藥后出現(xiàn)食欲不振、軟便或腹瀉等異常情況，甚至部分動物死亡，這些異常情況均由頭孢菌素類藥物引起動物腸道菌群紊亂所致，非過敏反應(yīng)。這提示我們在開展頭孢菌素類藥物的刺激性和過敏性試驗時，不能僅局限于采用臨床擬用的最高濃度，而應(yīng)綜合考慮動物的整體狀態(tài)，避免因藥物的毒性或藥理作用導(dǎo)致動物出現(xiàn)異常狀態(tài)，最終影響藥物安全性評價[10]。

頭孢菌素類藥物通過局部給藥后發(fā)揮全身作用，因仿制藥的工藝和輔料等原因，難以與原研產(chǎn)品的質(zhì)量保持一致性。因此，I型過敏反應(yīng)是頭孢菌素類藥物注射制劑安全性和一致性評價的重要內(nèi)容[11]。目前，國內(nèi)對于注射劑的I型過敏反應(yīng)研究主要采用ASA和PCA試驗。頭孢美唑鈉作為一種半合成的頭霉素類抗生素，與其他頭孢菌素類藥物的主要區(qū)別在于其母核是β-內(nèi)酰胺駢合六元噻唑環(huán)，屬于單價半抗原，能夠增強對多種β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性，但聚合途徑單一，因此聚合物含量非常低，難以形成聚合物雜質(zhì)，不易引起變態(tài)反應(yīng)[12]。有研究表明，光照、溫度、濕度、膠塞的種類、儲存時間以及溶液的pH值等均會顯著影響溶液中聚合物雜質(zhì)總量[13-14]，當(dāng)雜質(zhì)總量增加，發(fā)生變態(tài)反應(yīng)幾率也隨之增加，因此頭孢美唑鈉的致敏性與溶液中雜質(zhì)總量密切相關(guān)。研究表明，聚合物雜質(zhì)是引起機體過敏的重要因素[15]，發(fā)酵工藝中形成蛋白結(jié)合物類雜質(zhì)一般忽略不計，這是由于發(fā)酵蛋白類雜質(zhì)因免疫原性不穩(wěn)定、檢測難度大且工藝依賴性高，因此現(xiàn)主要集中研究高分子聚合物[16]。雖然2020年版《中國藥典》收載了26種頭孢菌素類藥物，但針對頭孢美唑鈉的特定雜質(zhì)（如降解雜質(zhì)）仍存在以下問題：部分雜質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)未完全解析，導(dǎo)致難以進行有效分離和制定準確的含量限度；藥典采用的高分子聚合物檢測方法可能無法精準識別含量少的降解雜質(zhì)，因此無法對聚合物雜質(zhì)和主要成分進行有效分離，同時還缺乏雜質(zhì)命名的統(tǒng)一標(biāo)準，增加了研究和質(zhì)量控制的難度[15-17]。頭孢美唑鈉在臨床上的不良反應(yīng)最常發(fā)生在神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚和消化系統(tǒng)[18]，以及個例如癲癇（哈藥集團制藥總廠，批號2107709-2）[19]和休克（第一三共制藥，JPA0525和JPA0526）[20]等，且休克的原因大部分是由免疫球蛋白E（IgE）介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)引起。

ASA和PCA試驗對于大分子蛋白的檢測較有效，但對于半抗原藥物的檢測易出假陰性反應(yīng)，這是因為大分子藥物作為全抗原通過刺激機體產(chǎn)生過敏反應(yīng)，而半抗原則需經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化才可引起機體致敏[21]。針對半抗原，可優(yōu)先考慮先在體外形成藥物-血漿蛋白復(fù)合物再進行PCA試驗，或在特定的條件下通過其他機制直接誘導(dǎo)T細胞發(fā)生免疫應(yīng)答產(chǎn)生抗體，以此減少假陰性的出現(xiàn)[2]。因此，頭孢菌素類藥物注射劑應(yīng)視具體情況選擇更合適的過敏性試驗，或增加使用代謝組學(xué)和蛋白組學(xué)等系統(tǒng)生物學(xué)方法加以驗證[23]，例如使用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測血清中IgE、組胺、類胰蛋白酶及β-氨基己糖苷酶等含量[24]，結(jié)合過敏反應(yīng)的發(fā)生率、癥狀、程度以及相關(guān)有效指標(biāo)的變化，進一步綜合評價抗生素類藥物的致敏性。另外，豚鼠用于評價頭孢菌素類藥物的全身過敏反應(yīng)具有一定局限性[25]，本次ASA試驗的致敏低劑量組以75倍稀釋才能確保排除受試物毒性或藥理作用的因素影響試驗的結(jié)果，但采用小劑量開展試驗可能會出現(xiàn)假陰性的情況，可導(dǎo)致不能充分暴露藥品的質(zhì)量風(fēng)險。閆位娟的研究[26發(fā)現(xiàn)比格犬是研究過敏反應(yīng)的最佳實驗動物，但對于比格犬致敏的研究尚不成熟，且價格較高，因此篩選適合頭孢菌素類藥物過敏反應(yīng)評價的實驗動物仍需亟待解決。

近年來， β -內(nèi)酰胺類酶抑制劑復(fù)方制劑仍然是目前研究的熱點，此類復(fù)方制劑通過抑制β-內(nèi)酰胺酶的活性，防止β-內(nèi)酰胺類抗生素被水解而失去抗菌效果，可協(xié)同增強其藥效，在臨床上被廣泛應(yīng)用于治療耐藥菌所致感染?，F(xiàn)行版的《中國藥典》暫時只收載4類β-內(nèi)酰胺類抗生素與酶抑制劑復(fù)方制劑，其聚合物雜質(zhì)檢測更為復(fù)雜，并且有可能檢測出新的不明雜質(zhì)[15-27]。研究表明[28]， β. -內(nèi)酰胺類酶抑制劑復(fù)方制劑在臨床的耐藥性達到 10% 以上，且部分呈逐年上升趨勢。頭孢菌素類藥物已發(fā)展至第五代，與前四代相比，第五代頭孢菌素類藥物的抗菌活性和酶穩(wěn)定性顯著增強[29]。與此同時，第三代頭孢菌素類藥物與新型 β -內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方制劑也成為研究的焦點，部分藥物在兒童和青少年臨床研究方面的數(shù)據(jù)仍顯不足[30-31]。世界衛(wèi)生組織關(guān)于抗菌藥物開發(fā)報告中表明[32]，自2017年來，全球共有13種新型抗生素獲批上市，臨床開發(fā)中的抗菌藥物數(shù)量已從2021年的80種增加至2023年的97種，一些非傳統(tǒng)生物制劑如噬菌體、免疫調(diào)節(jié)制劑和微生物調(diào)節(jié)制劑等越來越多被探索，將作為抗生素的補充和替代。

β -內(nèi)酰胺類抗生素及其復(fù)方制劑自身結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，生產(chǎn)工藝環(huán)節(jié)復(fù)雜，貯存條件高，且容易引入較多的雜質(zhì)，從而降低藥效，增加機體過敏反應(yīng)，導(dǎo)致臨床上的不良反應(yīng)率居高不下。隨著新型抗生素和生物制劑的不斷涌現(xiàn)，開展抗生素類藥物及其復(fù)方制劑一致性評價/再評價研究應(yīng)該結(jié)合藥物自身的特點，篩選合適的實驗動物，參照已上市同類型抗生素的相關(guān)經(jīng)驗，不斷更新和優(yōu)化評價方法，建立全面和系統(tǒng)的毒性評價體系，為臨床提供有效的評價，以應(yīng)對日益復(fù)雜的藥物安全性問題。

參考文獻

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