腸道益生菌與冠心病相關的研究進展

冠心病的病理基礎是冠狀動脈粥樣硬化導致管腔閉塞、狹窄，引起壞死性心臟病或心肌缺血缺氧，也就是所謂的缺血性心臟病，飲酒、家族史、肥胖和血脂紊亂等均是其高危因素[1]。腸道益生菌在人體微生態系統中發揮重要作用，積極參與機體新陳代謝。相關資料顯示，冠心病病人腸道益生菌與健康群體相比存在明顯異常，腸道益生菌失衡會加重冠心病發展，腸源性內毒素在冠心病發展中發揮重要作用，表明腸道益生菌與冠心病有著直接關系[2-3]。在冠心病臨床診治中腸道益生菌成為關鍵性研究問題。

1冠心病的定義

冠狀動脈狹窄導致的心臟供血不足是導致冠狀動脈病變的重要原因，也是造成冠心病的重要原因。目前，動脈粥樣硬化的致病因子尚未明確，其與糖尿病、高血壓、吸煙、高尿酸及肥胖等有關。隨著人們生活水平的提高、生活方式的變化及工作壓力的增加，使冠心病的患病率逐漸升高，并且有向年輕人發展的趨勢[4]。歐洲心臟病協會于2013年發布了《穩定性冠狀動脈疾病治療指南》，將其列人冠心病的最主要類型[5]。人體微血管功能異常未完全覆蓋冠狀動脈微血管結構異常情況，因此，當冠狀動脈微血管直徑 lt;500μm 和功能異常均可發展為冠狀動脈微血管障礙，是常見的心肌缺血臨床綜合征，以冠狀動脈血流儲備分數 lt;2 為評價指標，經CT掃描后得到的心肌灌注成像測定[6]。

2腸道微生態的定義

人類體內有大約 1×10⁷ 億個腸道菌群，屬于機體的“第二基因組”。腸道益生菌是機體最關鍵也是最復雜的一類微生物，其功能與機體的遺傳、代謝等有著緊密的聯系。研究表明，腸道益生菌除可分解有毒成分外，還可調控腸上皮細胞的發育與分化，調控炎性與免疫應答，對人體營養物質的消化吸收及代謝也有一定的影響[7。此外，還會與寄主的基因、膳食等諸多因子有關。因此，有研究者建議將腸道菌群作為一個被忽視的“器官\"來研究不同的病理過程。現代醫學研究顯示，腸道菌群與動脈粥樣硬化、高血壓、心肌梗死及肥胖都有緊密的關系[8]

常規的微生物分離通常都是通過體外培養來實現的，而有些微生物是不能在體外培養的，因此，研究微生物的培養和分離方法非常必要。利用宏基因組技術規避常規的微生物培養，可獲得全基因組序列的純培養技術，對發現新基因、開發新活性物質以及研究群落中微生物的多樣性具有重要意義。基于功能導向的篩查方法，通過對靶基因的代謝產物進行活力檢測，從中發現新型酶類基因。

3腸道益生菌與冠心病病人飲食習慣之間的密切關系

腸道益生菌以特定形式存在于機體的腸道中，可通過調控機體的腸黏膜和全身免疫機能或通過調控腸道微生態，發揮有益機體健康的功效。已有研究表明，腸道微生物是影響膳食和人體健康的重要因素[8]。被公認對人體最好的飲食結構來自地中海西班牙和意大利，地中海飲食可為機體提供多種元素，人們多吃蔬菜水果、纖維、谷物和魚類。主要用橄欖油進行烹調食物，在進餐時通常會適量飲用酒水，酒以紅葡萄酒為主。與之相反的是西式膳食，即過量攝入高脂肪、高碳水化合物。西式高卡路里的食物、長時間營養過量及長時間靜坐習慣都會觸發機體的慢性炎癥反應，進而導致心腦血管疾病（如冠心病）9]

4腸道益生菌與冠心病病人不健康生活習慣之間的關系

多種不良生活習慣中，吸煙會嚴重影響機體腸道菌群狀態。吳文俊等1研究表明，吸煙習慣是影響病人腸道菌群異常的主要因素，有長時間吸煙史的病人發生腸道菌群異常的概率為 31.4% ，非吸煙群體發生腸道菌群異常的概率為 10.67% ，差異有統計學意義（ Plt;0.05 ，可以表明吸煙可影響人體腸道菌群水平，進而出現失衡狀態，隨之引發疾病。上述研究提示，腸道微生物作為機體與外部環境之間的交流介質，某些因子的變化可能會導致其細微的改變，并最終影響機體的健康，還會對病情的發展起到加速作用。

5腸道益生菌與冠心病病人相關慢性疾病之間的關系

多種慢性疾病長時間對機體影響，均可引發冠心病，有關腸道益生菌與慢性疾病的研究也逐漸增多。痛風為一種常見失代償疾病，主要以尿酸水平異常偏高為主。痛風病人腸道內木糖降解擬桿菌、糞便擬桿菌的含量較正常人群高，腸道內假小鏈雙歧桿菌、普氏分桿菌的含量較正常人群低。因此，痛風病人腸道中菌群豐富度與其代謝物增加存在直接關系。

于娜等[1]研究顯示，腸道菌群失調不僅與2型糖尿病密切相關，對心血管并發癥尤其是冠心病的發生發展也有重要影響。腸道菌群失調可直接誘發動脈粥樣硬化，也可通過高血壓、脂代謝紊亂及肥胖癥等冠心病危險因素間接影響冠狀動脈病變[12]，益生菌可糾正腸道菌群失調，對2型糖尿病、冠心病發病和預后發揮積極作用。

6冠心病中腸道益生菌發揮的積極作用

人體腸道中有多種不同類型的菌群，其益生菌為有益菌群，大部分為乳酸菌類，如乳桿菌、雙歧桿菌、乳球菌等，主要來源于發酵食物。但就腸道中的普通菌群而言，腸道中的益生菌是一個概念，如與痢疾、惡性感染性疾病關系緊密的志賀菌（痢疾桿菌），志賀菌作為一種新型抗真菌藥物，其可以在糞便中檢測出，但其對機體的作用機制尚未見相關研究。志賀菌為眾多菌群類型之一，若忽略菌群間交互影響，究竟哪些菌群是有益菌群，又是怎樣起到防治動脈粥樣硬化的，目前尚無定論。現探究其對冠心病的防治作用機制。

6.1腸道益生菌對冠心病合并心力衰竭的作用

于輝等探討腸道菌群在冠心病合并心力衰竭病人中的變化及益生菌干預對炎性因子的影響，選擇健康體檢者15名為對照組，特需病房就診的冠心病病人20例為冠心病組，冠心病合并心力衰竭病人20例為合并組。采用聚合酶鏈式反應（PCR）擴增及基因測序方法完成3組腸道菌群測定；將擴增后獲得的PCR產物進行純化，根據不同的相似度水平，對所有序列完成操作分類單位（OTU）劃分，以門、屬、種統計完成群落組成，并比較分析3組腸道菌群的差異。從合并組中選取10例，按隨機數字表法分為A1組、A2組，A1組予以膳食管理，A2組在A1組基礎上聯合益生菌干預。結果顯示，OTU劃分出14個細菌門，其中5個細菌門為3組共有，3組中豐度最高為擬桿菌門；在屬水平上，55份標本共鑒定36個細菌屬，其中擬桿菌屬、普雷沃菌屬、薩特菌屬等，在3組中含量均 gt;1% ，3組標本在上述細菌屬中差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ；而在種水平上，共鑒定出24個細菌種，3組豐度較高的種包括：普雷沃菌卡布里、普通擬桿菌等。A2組益生菌干預后，厚壁菌門（firmicutes）變形菌門（proteobacteria）、放線菌門（actinobacteria）及梭桿菌門（fusobacteria）豐度均高于A1組（ Plt;0.05） ；擬桿菌門豐度均低于A1組（ Plt; 0.05）；腫瘤壞死因子 -α（TNF-α） 、白細胞介素-6（IL-6）、白細胞介素-8（IL-8）及C反應蛋白（CRP）水平低于A1組（ Plt;0.05） ，表明對于冠心病合并心力衰竭病人給予益生菌干預能調節腸道菌群效果明顯。

6.2益生菌對冠心病病人脂代謝的影響

益生菌能夠調節腸胃細菌，加速膽汁的早期分解，膽汁被分解就會和其他廢物一起被排出體外。當膽囊覺得膽汁不夠的時候，就會調動膽固醇進入肝臟產生膽汁，重新消化食物。像嗜酸性乳酸菌（LA）這類的益生菌，每劑含有100億～1000億個有機體，可以降低血清膽固醇。最近其他一些細菌也被列入了觀察范圍，如羅伊氏乳桿菌（LR），與其他一些種類的益生菌不同，只需使用較少的羅伊氏乳桿菌就能收到很好的降低膽固醇的效果[13]。瑞典科學家認為，攝入益生菌可以降低總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），進而降低患冠心病的風險。1998年的一項研究中，30名受試者被分成兩組，第1組每天飲用 200mL 的果汁，每毫升中含有5000萬個活性桿菌，即每天攝入10億個益生菌；第2組飲用不含任何益生菌的果汁。6周后，第1組膽固醇水平明顯下降，血清纖維蛋白水平也有明顯下降。第2組膽固醇水平和纖維蛋白水平卻沒有變化。

李文華等[14探討老年冠心病病人使用益生菌后，對脂質代謝的影響，所有病人常規給予冠心病的二級預防用藥，觀察組口服益生菌，觀察治療前和治療12周后血脂水平變化。結果顯示，觀察組治療后血清TC、三酰甘油（TG）、LDL-C水平低于對照組（ Plt; 0.05），高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平高于對照組（ Plt;0.05 ），表明益生菌輔助治療老年冠心病病人，可顯著改善其血脂指標。

6.3乳酸桿菌在冠心病中發揮的作用

鼠李糖乳桿菌是一種具有厭酸和無芽孢的乳酸菌，廣泛存在于人類和動物的腸道中。有關數據表明，鼠季糖乳桿菌對胃腸炎癥反應有較強的抑制效應，特別是對腸道傳染病有較好的療效[15]。此菌安全可靠，對有免疫缺陷的病人同樣適用。近年來，在消化道之外，腸道微生物所扮演的角色也得到了越來越多的關注。相關研究指出，鼠李糖乳桿菌對糖尿病、肥胖、高血脂和動脈硬化等都具有一定的防治作用[1]。鼠李糖乳桿菌可降低冠心病病人的患病風險，而且對冠心病引起的抑郁癥有一定的預防效果，對動脈粥樣硬化也有一定的防治作用。

6.4其他腸道微生物在冠心病中發揮的作用

在動脈粥樣硬化抵抗中乳桿菌屬于常見益生菌，臨床研究中常見的益生菌包含擬桿菌屬、雙歧桿菌屬，其與乳桿菌屬作用機制相類似[17-18]。臨床多采用小鼠實驗方式研究擬桿菌對小鼠腸道和血液內脂多糖（LPS）的作用[19]。在醫藥產業中，關于腸道菌群的研究也在持續進行中，將其與其他研究相融合的生物信息學研究已成為當前的一個熱門課題。

7小結

本研究以腸道益生菌為切入點，通過對腸道微生態系統的研究，有希望打破目前臨床冠狀動脈疾病的單一療法，尤其關注對腸道益生菌的調節及對機體的有益作用[20]。調控腸道益生菌狀態防治冠狀動脈粥樣硬化，是對其進行有效補充和創新的重要途徑。挖掘人類腸道中更多的有益微生物，應用于動脈粥樣硬化治療，構建基于腸道微生物群落的疾病特異性診治系統，為改善我國冠狀動脈粥樣硬化的預防和治療水平提供科學依據。通過調節菌群作用來實現有益于人類健康的益生菌藥物。鑒于腸道菌群對膳食及藥物的吸收有直接或間接的影響，因此，今后的研究重點應該放在對腸道菌群的定向給藥方面，發掘新菌種、新基因及新功能，以期為冠心病的治療提供新思路。

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