麝香保心丸對冠心病臨界病變合并2型糖尿病病人 Apelin-13水平的影響

冠心病是臨床最常見的心肌缺血性疾病之一，其發病率逐年升高，成為影響人均壽命的重要因素。2型糖尿病是引發冠心病的關鍵危險因素之一，會顯著加劇心血管疾病的進展。研究顯示，冠心病合并2型糖尿病病人的死亡率、急性心肌梗死再發率均為非糖尿病病人的2倍。冠狀動脈臨界病變是冠狀動脈狹窄程度為 50%～70% 的病變，部分冠狀動脈臨界病變尤其合并2型糖尿病者易演變為更嚴重的狹窄，最終可引發急性心肌梗死，對病人生命構成威脅。因此，積極尋找有效干預手段，對延緩此類病患冠狀動脈病變進展、改善預后具有重要意義。愛帕琳肽（Apelin）是一存在于心血管系統和神經系統的具有不同分子結構的內源性分子活性肽，能通過增加心肌收縮力和充當血管擴張劑，在心血管系統功能的調節中發揮作用，其中Apelin-13是心血管系統中Apelin的主要生物活性形式。冠心病屬于中醫學“胸痹”“真心痛”“厥心痛”的范疇，被認為是虛實夾雜的本虛標實證，多由氣血不足、陰陽虧虛、氣虛血癡等引起。麝香保心丸是冠心病治療領域的經典中成藥，具有芳香溫通、益氣強心之功效，可發揮保護血管內皮、抑制血管壁炎癥、穩定易損斑塊、促進側支循環形成等作用[12]，其主要的單體成分可能與Apelin-13存在共同抗動脈粥樣硬化的效果，但兩者之間的作用機制目前尚未明確。基于此，本研究通過對比冠狀動脈臨界病變合并2型糖尿病病人接受麝香保心丸治療前后Apelin-13水平變化，并評估治療效果，以期為冠心病臨界病變合并2型糖尿病病人提供新的治療方案。

1資料與方法

1.1 診斷標準

1）西醫診斷標準：參照《中國2型糖尿病防治指南（2020年版）》3]中2型糖尿病相關診斷標準。2）中醫診斷標準：參照《中醫內科病證診斷療效標準》（ZY/T001.1-94）[4中消渴相關診斷標準。

1.2 納人標準

1）年齡18～80歲，男女不限；2）冠狀動脈造影提示冠狀動脈狹窄程度為 50%～70% ，和/或血管內超聲（IVUS）檢測提示無需介人干預；3）符合西醫2型糖尿病及中醫消渴診斷標準；4）左心功能正常；5）自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準

1入院前已服用與研究藥物功效、組方相似中成藥者；2）急性心肌梗死、冠狀動脈肌橋、冠狀動脈痙攣病人；3）既往有心肌梗死病史、合并其他心臟器質性疾病、伴有惡性心律失常或心功能不全者或接受過冠狀動脈旁路移植術或冠狀動脈介人治療者；4）合并高血壓，癥狀未得到有效控制（收縮壓 ≥180mmHg 和/或舒張壓≥110mmHg）者；5）伴有嚴重肝腎功能不全、惡性腫瘤、自身免疫系統疾病、血液系統疾病、嚴重創傷或結核病人；6）過敏體質，對多種藥物、食物過敏或對本研究藥物及其組方成分過敏者；7）臨床資料不完整或隨訪期間失訪病人；8）存在精神心理障礙或抑郁癥等影響研究配合度的病人。

1.4 研究對象

選取2024年1月一2024年6月在蘇北人民醫院住院行冠狀動脈造影診斷為冠心病臨界病變合并2型糖尿病病人158例，采用隨機數表法分為研究組與對照組。研究組78例，男42例，女36例，年齡 （64.40± 9.99）歲；對照組80例，男49例，女31例，年齡中 64.30±8.76 歲。本研究經蘇北人民醫院倫理委員會審核通過（審批號：2024-ky-058）。

1.5 治療方法

對照組予以規范冠心病二級預防治療（阿司匹林、氯吡格雷、匹伐他汀/阿托伐他汀、單硝酸異山梨酯），心絞痛發作時可舌下含服硝酸甘油片。研究組在對照組治療基礎上加用麝香保心丸（上海和黃藥業生產，批號：240406，國藥準字：Z31020068，規格：每丸 22.5mg □服，每次2丸，每日3次。兩組均持續治療6個月。

1.6 觀察指標

1.6.1 資料收集

收集所有研究對象的臨床基本資料，包括姓名、性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓，所有入組病人入院后于第2天早晨空腹采集靜脈血，檢測三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血糖水平。

1.6.2 Apelin-13檢測

所有入組病人于入院后第2天清晨采集空腹靜脈血 5mL ，靜脈血經 3000r/min 離心 10min 后，留取上層血清，凍存 -80^°C 低溫冰箱備用。采用酶聯免疫吸附法檢測Apelin-13，操作嚴格按照試劑盒使用說明書進行。

1.6.3 西雅圖心絞痛量表（SAQ）評分

采用SAQ評估病人生活質量，內容包括軀體活動受限程度、心絞痛穩定狀態、心絞痛頻率、治療滿意程度、疾病認知程度，5個維度共計19個評估條目，計算公式：（實際得分一最低得分）/（最高得分一最低得分 ）×100 ，各維度評分和匯總分數的范圍為 0～100 分，通過公式評定最終積分，最終積分越高表示心絞痛控制越理想，狀態越穩定，日常生活受限程度越輕，生活質量改善越顯著，心絞痛發作頻率越低。

1.6.4 不良反應

記錄病人治療期間惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、嘔血、黑便等不良反應發生情況。

1.7 統計學處理

采用SPSS27.0軟件進行統計分析。符合正態分布的定量資料以均數 ± 標準差 表示，兩組比較采用t檢驗；不符合正態分布的定量資料以中位數和四分位數 [M（P₂₅，P₇₅） ]表示，采用Mann-Whitney秩和檢驗。定性資料采用 χ² 檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組一般資料比較

兩組性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、三酰甘油、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血糖水平比較差異均無統計學意義（ Pgt;0.05） ，具有可比性。詳見表1。

2.2 兩組治療前后Apelin-13水平比較

治療前，兩組Apelin-13水平比較差異無統計學意義 Pgt;0.05 ；治療后，研究組Apelin-13水平高于治療前，且研究組Apelin-13水平高于對照組（ ?∠2=9.05^°. ，對照組治療前后Apelin-13水平比較差異無統計學意義0 Pgt;0.05 。詳見表2。

2.3 兩組治療前后SAQ評分比較

治療前，兩組SAQ評分比較差異無統計學意義（ pgt; 0.05）；治療后，兩組SAQ評分均高于治療前（ Plt; 0.05），且研究組治療后SAQ評分明顯高于對照組（ Plt; 0.05）。詳見表3。

表1兩組一般資料比較

表2兩組治療前后Apelin-13水平比較

單位：ng/mL

表3兩組治療前后SAQ評分比較

2.4 兩組不良反應比較

隨訪期間，研究組11例、對照組10例發生胃腸道反應，主要為腹脹、惡心、食欲不振，無嘔血、黑便，不良反應發生率分別為 14.1%（11/78） 和 12.5%（10/80 ，兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義（ Pgt;0.05 。

3討論

冠心病是一種臨床常見的心血管疾病，其病理基礎主要為冠狀動脈發生粥樣硬化性病變，使血管腔狹窄甚至完全堵塞，引發心肌供血不足甚至壞死。在國內外均有較高的發生率。冠心病發病機制主要涉及冠狀動脈內膜下脂質沉積所形成的斑塊發生破裂，相關研究顯示，斑塊破裂發生在輕中度冠狀動脈狹窄中比例較高[5]。中度冠狀動脈狹窄通常指管腔直徑減少50%～70% 的病變，屬于疾病發展的特殊階段。有研究發現，若冠狀動脈臨界病沒有得到有效的治療，其粥樣硬化斑塊可沿血管壁與管腔生長，從而進一步加劇冠狀動脈病變節段的狹窄程度，最終導致冠狀動脈血流嚴重受限[6。但病人由于其狹窄程度未達到重度阻塞或完全阻塞的程度，往往癥狀不明顯，容易被病人與醫生忽視，因此，早期對于冠狀動脈臨界病變進行有效干預能改善病人預后，降低嚴重心血管事件的發生率。

2型糖尿病是一種代謝障礙性疾病，以糖代謝紊亂為主要癥狀，約占糖尿病病人總人數的 90% ，由于人們飲食結構的改變，尤其是對高糖、高脂、高熱量食物的攝人量增多，導致2型糖尿病發病率逐年升高[7-8]。有研究表明，高血糖損害血管內皮功能，從而降低一氧化氮（NO）合酶的活性，減少舒血管物質NO的生物利用，使血管舒張功能下降，血栓形成增加，造成心肌供血缺乏[9]。同時，冠心病合并糖尿病時出現氧化應激反應，促進活性氧生成[1]，血管內皮細胞暴露于過量活性氧的環境，產生功能障礙甚至死亡。病人長期處于氧化應激狀態下，易誘導組織發生慢性炎癥和纖維化，加重血管炎癥/平滑肌細胞增殖、脂質沉積，引起動脈粥樣硬化病理改變[\"]，誘發心絞痛甚至急性心肌梗死。

Apelin是一存在于心血管系統和神經系統的具有不同分子結構的內源性分子活性肽，與其受體（APJ）廣泛存在于多種組織。大量研究表明，Apelin能通過增加心肌收縮力和充當血管擴張劑，在心血管系統的調節中發揮作用，其中Apelin-13是心血管系統中Apelin的主要生物活性形式[12-13]。冠心病合并2型糖尿病病人其冠狀動脈粥樣硬化的早期改變存在血管內皮功能失調，主要表現為血管舒張功能障礙。多項研究表明，Apelin-13與動脈粥樣硬化有關，馬萍等[14]研究發現，老年冠心病合并2型糖尿病病人的血清Apelin-13水平與Gensini評分呈負相關，可反映病人冠狀動脈的狹窄程度。此外，Zhou等[15]的研究證實血清Apelin水平與動脈狹窄的嚴重程度呈負相關，與動脈粥樣硬化斑塊的穩定程度呈正相關，Apelin可作為評估冠心病病情及斑塊穩定程度的生物標志物。Apelin-13作為心血管的保護因子，在心室肌細胞、血管內皮細胞和血管平滑肌細胞中高度表達。研究表明，Apelin-13能通過與血管內皮上的APJ結合，顯著提高磷酸化蛋白激酶B（p-AKT）和磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的表達，通過PI3K/AKT信號通路抑制氧化應激，減少活性氧含量，降低氧化酶活性和超氧陰離子水平，增NO的產生、提高NO的利用率并誘導血管舒張，從而改善血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導的心功能障礙、心臟血流動力學受損等[16-17]，同時通過阻止生長因子β介導的Smad2/3和下游促纖維化基因表達的轉化激活來抑制心臟成纖維細胞的活化和增殖，減輕纖維化、改善心室重塑[18]。Chun等[19]研究發現，Apelin-13還能夠發揮阻斷血管緊張素Ⅱ誘導新生內膜的形成和血管重建的通路作用，從而抑制冠狀動脈粥樣硬化形成的作用。除此之外，Apelin-13能夠降低高血壓模型大鼠的動脈壓，具有擴張冠狀動脈血管和降低血壓的作用[20-21]。除此之外，糖尿病的相關研究發現，Apelin-13還可降低血糖并緩解胰島素抵抗，從而減輕高葡萄糖對冠狀動脈血管內皮造成的損傷[22]。

麝香保心丸是由人工麝香、人參提取物、蘇合香、冰片及蟾酥等中藥成分所組成的復方制劑，其中，人工麝香有舒張血管與正性肌力作用；冰片可改善心率并緩解動脈痙攣；人參提取物中的皂苷成分能通過抗氧化和調節血脂來改善心肌功能；蘇合香則具有抑制血小板聚集、減少心肌耗氧與抗菌消炎的作用[23]。麝香保心丸自20世紀80年代起便以其獨特的配伍原則一一寒溫并用、通補兼施、益氣強心而著稱，尤其在治療胸痹心痛方面，至今仍為臨床所廣泛應用與推崇[24]。麝香保心丸對冠心病病人具有多重治療效應。首先，通過提高內皮型一氧化氮合酶的基因表達并增強血管一氧化氮合酶的活力，該藥物可保護受損的血管內皮，進而抑制動脈粥樣硬化；其次，麝香保心丸能夠抑制血管壁炎癥、穩定易損斑塊、促進側支循環的生成，從而緩解心肌缺血狀態，為多成分、多靶點協同作用[25]，在治療中與單通路起效的西藥相比具有明顯優勢。除此之外，麝香保心丸還可以降低病人血清丙二醛及脂質過氧化物水平，維持心肌細胞氧化-抗氧化系統的動態平衡，通過阻斷脂質過氧化反應鏈，降低氧自由基損傷所致的細胞膜通透性異常升高，以此保護心血管、抑制心室肌重構[26]。另外，Meta分析證實，在常規西醫藥物治療心絞痛的基礎上，長期服用麝香保心丸可顯著改善病人的心臟血管內皮功能，進而減少病人的心絞痛持續時間和發作頻次[27-28]。總之，麝香保心丸對冠心病冠狀動脈粥樣硬化的治療作用主要表現在改善血管內皮功能、促進新生血管形成、抑制血管平滑肌細胞異常增、延緩心室重構進程、減輕炎癥反應和緩解血脂紊亂等多方面，其中對于冠心病心肌血管內皮功能障礙的改善尤為重要。有研究顯示，麝香保心丸中所含的人參皂苷類成分可通過影響核因子- Π_κB （NF- Π_κB ）、Pl3K/AKT、Wnt/β-Catenin、Kelch樣環氧氯丙烷相關蛋白1（Keap1）-核因子E2相關因子2（Nrf2）-抗氧化反應元件（ARE）等信號通路來調節機體氧化應激反應與抗氧化防御功能的動態平衡[29]，其主要的單體成分可能與Apelin-13存在共同抗動脈粥樣硬化的機制。畢方杰等3研究證實，麝香保心丸可以明顯提高大鼠血槳及心肌中Apelin表達，這與本研究結果一致，提示麝香保心丸可能通過調節Apelin/APJ信號轉導通路從而改善冠狀動脈供血。有臨床研究證實，麝香保心丸可調節胰島素抵抗，改善動脈重構，在治療糖尿病微血管病變，優化微循環狀態方面具有重要意義[1]。在研究過程中，盡管兩組病人均有胃部不適的報道，但其均能良好耐受，未采取特殊干預措施或停藥。

綜上所述，麝香保心丸治療冠心病臨界病變合并2型糖尿病，能提高病人血清Apelin-13含量，對血管及內皮具有顯著的修復與正向調節效果，能有效減輕病人癥狀，改善其不良認知，提高其生活質量。

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