腦出血早期血腫擴(kuò)大預(yù)測(cè)和干預(yù)的研究進(jìn)展

腦出血（intracranial hemorrhage，ICH）是全部卒中分類中預(yù)后較差的類型之一，其發(fā)病后1個(gè)月病死率為 40.4% ，1年病死率為 54.7% ，存活病人中致殘率高達(dá) 75%^[1] 。目前認(rèn)為早期血腫擴(kuò)大（hematomaenlargement，HE）是唯一與腦出血預(yù)后高度相關(guān)而且有可能進(jìn)行干預(yù)的潛在治療靶點(diǎn)[2]。積極探索能夠預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)，尋找可能影響血腫擴(kuò)大的治療手段仍是目前腦出血臨床研究的熱點(diǎn)[3。本研究主要對(duì)血腫擴(kuò)大的預(yù)測(cè)指標(biāo)和治療策略兩個(gè)方面的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床及時(shí)干預(yù)血腫擴(kuò)大提供思路。

1血腫擴(kuò)大的概念

腦血腫擴(kuò)大是根據(jù)基線和隨訪CT之間肉眼可識(shí)別的血腫體積變化來定義的。最近發(fā)表的大型臨床試驗(yàn)使用相對(duì)血腫體積增長超過 33%^[4] ，或合并血腫生長絕對(duì)體積增加 6mL ，相對(duì)體積增加 33% 來定義血腫擴(kuò)大[5]。綜合目前大部分研究，血腫相對(duì)體積增加33% 或絕對(duì)體積增加 6.0～12.5mL 是較為常見的定義標(biāo)準(zhǔn)[。考慮到研究測(cè)量的一致性和預(yù)測(cè)結(jié)果的有效性，未來研究需要對(duì)血腫擴(kuò)大進(jìn)行統(tǒng)一的定義。

2血腫擴(kuò)大的流行病學(xué)

早期報(bào)道的腦出血6h內(nèi)血腫擴(kuò)大發(fā)生率為13%～38%^[7] ，這可能是由于不同研究中對(duì)血腫擴(kuò)大的定義以及血腫測(cè)量的時(shí)間間隔不同造成的。在INTERACT-2研究中，對(duì)照組血腫擴(kuò)大的發(fā)生率為33.1%^[8] ，而在ATACH-2的降壓治療中，發(fā)生率為25.3%^[9] 。值得注意的是，血腫擴(kuò)大的發(fā)生率在超急性期（癥狀出現(xiàn)后6h內(nèi)）最高，而血腫擴(kuò)大通常發(fā)生在內(nèi)囊、丘腦和腦干。因此，在腦出血的超急性期有必要對(duì)血腫擴(kuò)大進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)。

3危險(xiǎn)因素/預(yù)測(cè)指標(biāo)

3.1 臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)

在腦出血病人中， 75.0% 的病人出現(xiàn)收縮壓升高，較高的收縮壓（特別是初始收縮壓 與血腫擴(kuò)大、死亡率增加有關(guān)[1]。使用抗血小板聚集或抗凝藥物也會(huì)增加血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)。抗血小板治療（antiplatelettherapy，APT）是血腫擴(kuò)大的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[1-12]。一項(xiàng)對(duì)肝硬化伴發(fā)腦出血病人進(jìn)行的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，肝纖維化-4指數(shù)（FIB-4）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶-血小板比值與血腫擴(kuò)大相關(guān)[13]。近期有研究表明，外周動(dòng)脈疾病和主動(dòng)脈瓣狹窄疾病也是腦出血血腫擴(kuò)大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。此外，一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)，美國國立衛(wèi)生研究院率中量表（NationalInstitutesofHealthStrokeScale，NlHSS）評(píng)分或格拉斯哥昏迷量表（GlasgowComaScore，GCS）評(píng)分基線較高、體溫升高、基線體重、腦梗死史、酗酒史、男性、高齡等可能會(huì)增加血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

3.2影像預(yù)測(cè)指標(biāo)

目前，最常見的影像預(yù)測(cè)指標(biāo)包括顱腦CT血管造影（CTangiography，CTA）、常規(guī)CT平掃的相關(guān)征象以及新出現(xiàn)的人工智能（artificialintelligence，AI）影像學(xué)研究。

3.2.1 CTA預(yù)測(cè)指標(biāo)

血腫中的單一或多個(gè)CTA增強(qiáng)斑點(diǎn)，被認(rèn)為是死亡和臨床神經(jīng)系統(tǒng)惡化的危險(xiǎn)因素，是血腫擴(kuò)大的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，敏感度為 51%～62% ，特異度為 85%～ 88%^[16] 。隨著進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，CT灌注（CTperfusion，CTP）、靜脈期CTA、術(shù)后CT和 延遲CTA的修飾斑點(diǎn)征象具有更高的敏感度和特異度[17]。此外，Orito等[18提出了直徑為1cm的感興趣區(qū)域（regionofinterest，ROI）中CT-HU值增加 10% 以上的滲漏征象，對(duì)預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大具有更高的敏感度0 93.3% 和特異度（ 88.9% ）。由于臨床工作中受到CTA檢查的使用限制，迫切需要在腦出血病人中發(fā)現(xiàn)更簡(jiǎn)便實(shí)用的影像學(xué)預(yù)測(cè)方法。

3.2.2 非對(duì)比度CT（NoncontrastCT，NCCT）預(yù)測(cè)指標(biāo)

NCCT預(yù)測(cè)指標(biāo)可以大概分為3類19：初始體積大、形狀不規(guī)則和密度異質(zhì)性。其中，密度異質(zhì)性更受關(guān)注。Li等2相繼提出了“混合征\"和“黑洞征\"的概念，即血腫內(nèi)部同時(shí)存在界限清晰的高低密度區(qū)，并且低密度區(qū)不完全被高密度區(qū)包圍這一現(xiàn)象命名為“混合征\"（特異度 95.5% ），而低密度區(qū)完全被高密度區(qū)包圍即為“黑洞征”（特異度 94.1% ）。“島征”即3個(gè)或更多分散的小血腫脫離主要血腫，其主要血腫由4個(gè)分葉狀血腫組成，是一種新的血腫擴(kuò)大影像學(xué)指標(biāo)，特異度為 98.2% ，可以預(yù)測(cè)長期不良預(yù)后[21]。然而，上述3種CT平掃征象的預(yù)測(cè)敏感度較低，預(yù)測(cè)混合征的敏感度為 39.3% ，預(yù)測(cè)黑洞征的敏感度為 31.9% ，預(yù)測(cè)島征的敏感度為 44.7% ，這降低了其實(shí)際臨床應(yīng)用價(jià)值。Shimoda等[22首次提出了“衛(wèi)星征”，即血腫周圍的高密度點(diǎn)，并被證明與血腫擴(kuò)大有關(guān)。另外，也有研究將某些血腫內(nèi)部的特征性的低密度區(qū)命名為“旋渦征”，作為預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的影像學(xué)征象[23]。近期有研究提出了一種新的層面擴(kuò)展網(wǎng)絡(luò)（SLiceEXpansionNetwork，SLEX-Net），該網(wǎng)絡(luò)通過相鄰層之間的血腫變化直接建模，該模塊通過將層面的預(yù)測(cè)結(jié)果映射到另一個(gè)層面，實(shí)現(xiàn)相鄰兩個(gè)層面之間的上下文信息的有效傳遞，提高了NCCT對(duì)血腫擴(kuò)大預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性和連續(xù)性[24]。

3.2.3 醫(yī)學(xué)影像AI研究

近年來，隨著計(jì)算機(jī)AI技術(shù)的發(fā)展，有學(xué)者嘗試應(yīng)用該技術(shù)在CT圖像上進(jìn)行血腫擴(kuò)大預(yù)測(cè)研究。AI在技術(shù)層面包括傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)（machinelearning，ML）和基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)（deeplearning，DL）。Li等[25]應(yīng)用基于多種ML算法的放射組學(xué)方法研究顯示，腦血腫的微觀放射組學(xué)特征顯示出良好的血腫擴(kuò)大預(yù)測(cè)性能，其最高預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率達(dá) 72.6% ，受試者工作特征（ROC）曲線下面積（areaunder thecurve，AUC）為0.729。相似的研究還包括一項(xiàng)使用ML-LASSO方法進(jìn)行血腫擴(kuò)大預(yù)測(cè)的研究[26]，結(jié)果顯示，基于放射組學(xué)及放射組學(xué)列線圖的模型預(yù)測(cè)效能（AUC分別為0.83，0.82）均高于傳統(tǒng)的臨床預(yù)測(cè)模型（AUC為0.66）。最近有我國學(xué)者使用更為復(fù)雜的AI-DL方法預(yù)測(cè)血腫擴(kuò)大的研究[2]，證實(shí)深度學(xué)習(xí)模型的預(yù)測(cè)效能優(yōu)于由多個(gè)臨床指標(biāo)和評(píng)分構(gòu)成的邏輯回歸模型，其敏感度高達(dá)0.91，但特異度較低，僅為0.58。當(dāng)前血腫擴(kuò)大預(yù)測(cè)的影像學(xué)AI研究尚處于起步階段，盡管表現(xiàn)出諸多優(yōu)勢(shì)，但此類研究多為單中心、小樣本研究，研究方法和最終結(jié)果各異，未經(jīng)外部驗(yàn)證的模型其泛化性和應(yīng)用價(jià)值依舊存疑。未來仍需要開展更大樣本量的多中心隊(duì)列研究。

3.3實(shí)驗(yàn)室預(yù)測(cè)因子

3.3.1 凝血狀態(tài)

D-二聚體水平升高、纖維蛋白原水平降低和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（internationalnormalizedratio， 1NR）gt;1.5 是血腫擴(kuò)大的預(yù)測(cè)指標(biāo)[28]。近期一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞與血小板比值升高與自發(fā)性腦出血病人的血腫擴(kuò)大相關(guān)[29]。

3.3.2 血糖

一些觀察性研究證實(shí)，入院時(shí)高血糖與血腫擴(kuò)大的影像學(xué)預(yù)測(cè)指標(biāo)有關(guān)，包括島狀征、斑點(diǎn)征和混合征；高血糖使血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍，這可能是由血漿激肽酶介導(dǎo)的[30]。

3.3.3 炎癥和微血管完整性標(biāo)志物

腦出血的炎癥反應(yīng)是血腫擴(kuò)大發(fā)生的一個(gè)重要因素，這可能會(huì)導(dǎo)致血腫周圍血管的進(jìn)行性損傷和持續(xù)出血。研究表明，血槳的炎性因子與血腫擴(kuò)大相關(guān)，與正常病人相比，血漿C反應(yīng)蛋白（CRP）白細(xì)胞介素-6（IL-6）和纖維連接蛋白（c-Fn）濃度高的病人發(fā)生血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)分別增加了4倍、16倍和92倍[31]。此外，基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平升高是急性腦血管事件中血腦屏障破裂的重要原因，也是血腫擴(kuò)大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[32]

3.3.4其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

有觀察性研究發(fā)現(xiàn)，血清膽固醇、載脂蛋白E、血鈣、血紅蛋白、血鎂水平降低及高血清肌酐水平升高與 血腫擴(kuò)大相關(guān)[15]

4血腫擴(kuò)大的治療策略

4.1強(qiáng)化降壓治療

近期的INTERACT-2研究發(fā)現(xiàn)，收縮壓降低在腦出血發(fā)病的第1個(gè)小時(shí)內(nèi)獲得并持續(xù)到發(fā)病 ，與血腫擴(kuò)張率降低明顯相關(guān)，特別是基底節(jié)腦出血[33]而早期收縮壓 gt;160mmHg 的病人發(fā)生血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[9]。然而，另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（ATACH-2試驗(yàn)），在與INTERACT-2相同的目標(biāo)收縮壓下，兩組的死亡率和致殘率并無明顯差異[34]。可能的機(jī)制是對(duì)降壓治療的反應(yīng)性存在種族差異。對(duì)ATACH-2試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行區(qū)域/種族亞分析后顯示，僅亞洲人群通過強(qiáng)化血壓降低措施可有效減弱血腫擴(kuò)張，且亞洲病人基底節(jié)出血的發(fā)生率高于非亞洲病人[35]，強(qiáng)化降壓與基底節(jié)區(qū)血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，但與丘腦和幕上腦葉出血無明顯相關(guān)性[9。此外，收縮壓的過度降低可增加心腎不良事件，抵消降低血壓治療對(duì)降低血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)的臨床益處[36]。INTERACT-2的一項(xiàng)數(shù)據(jù)分析顯示，收縮壓為 130-139mmHg 可獲得防治血腫擴(kuò)大最佳效果，而收縮壓 lt;130mmHg 提示不良結(jié)局增加[7]。因此，應(yīng)根據(jù)血腫的位置、出血的病因和已知的血腫擴(kuò)大的風(fēng)險(xiǎn)，設(shè)定一個(gè)更合適的目標(biāo)血壓水平。

4.2抗凝劑的緊急逆轉(zhuǎn)

前期的研究表明，與Ⅲ因子凝血酶原復(fù)合物和新鮮冷凍血漿相比，V因子凝血酶原復(fù)合物在減輕血腫擴(kuò)張方面更具優(yōu)勢(shì)[37]。新開發(fā)的伊達(dá)魯西珠單抗為直接凝血酶抑制劑，安地沙尼可用于立即逆轉(zhuǎn)口服抗凝劑（Xa因子抑制劑）的抗凝作用[38]。

4.3 血小板輸血治療

在抗血小板聚集治療的腦出血病人中，血小板輸注總體顯示沒有獲益，由于其較高的死亡率和3個(gè)月時(shí)間療效不佳[39]，因此臨床不推薦。而近年有研究發(fā)現(xiàn)，血小板活性降低與早期血腫擴(kuò)張相關(guān)，提高腦出血后的血小板活性（如去氨加壓素治療）有可能減輕血腫擴(kuò)張，但還需要進(jìn)一步的隨機(jī)試驗(yàn)來驗(yàn)證這種效果[40]。

4.4早期止血治療

超急性原發(fā)性腦出血試驗(yàn)-2（TICH-2）隨機(jī)選取2325例急性腦出血病人，接受氨甲環(huán)酸或安慰劑治療，結(jié)果顯示，氨甲環(huán)酸組血腫擴(kuò)大發(fā)生率低于安慰劑組 25% 與 29% ， P=0.03. ，而90d后兩者之間的預(yù)后無明顯差異[5]。可見，氨甲環(huán)酸可降低早期血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)，但其止血作用不足以改善預(yù)后。重組人凝血因子VIa（rFVa）治療急性出血性卒中試驗(yàn)研究（FASTEST）顯示，rFVIa治療可明顯減輕血腫擴(kuò)大，且明顯優(yōu)于氨甲環(huán)酸的預(yù)防作用[41]。隨后的對(duì)照分析顯示，高度選擇的個(gè)體，如基線血腫體積 lt;60mL 、腦室出血體積 lt;5mL 和從發(fā)病到治療 、年齡 lt;70 歲和A型血友病病人，可以從rFVIa輸注中獲益[7]。

4.5其他防治措施

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，合理監(jiān)控血糖、應(yīng)用基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑（如CM352）和神經(jīng)保護(hù)劑（如NXY-059、NSP-116、促紅細(xì)胞生成素、丙戊酸、美金剛胺、白蛋白）對(duì)血腫擴(kuò)大有防治作用[37]。然而，由于部分臨床前藥物在臨床試驗(yàn)中失敗，因此仍需進(jìn)一步研究以證實(shí)相關(guān)結(jié)論。

5 小結(jié)與展望

腦血腫擴(kuò)大實(shí)際是急性腦出血病程中一個(gè)復(fù)雜而動(dòng)態(tài)的過程，功能預(yù)后較差。當(dāng)前有諸多潛在的臨床指標(biāo)、影像指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等可能有助于血腫擴(kuò)大的預(yù)測(cè)，人工智能新技術(shù)的出現(xiàn)可進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)精度，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證與評(píng)估。腦出血病人血壓及血糖管理、相關(guān)藥物應(yīng)用等對(duì)于血腫擴(kuò)大防治可能具有一定的價(jià)值和效果。實(shí)際工作中，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎判斷腦出血病人可能從血腫擴(kuò)大防治中受益。在決定治療血腫擴(kuò)大時(shí)，還應(yīng)全面考慮病人年齡、高血壓病史、顱內(nèi)壓、抗凝血?jiǎng)┑氖褂玫葌€(gè)體因素。此外，目前還沒有合適的血腫擴(kuò)大動(dòng)物模型，這也限制了腦血腫擴(kuò)大的基礎(chǔ)研究和新治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)。盡管實(shí)驗(yàn)難度很大，未來構(gòu)造一種能夠模擬人類腦出血自然過程的動(dòng)物模型將具有重要意義，可為臨床及早干預(yù)血腫擴(kuò)大提供新策略。

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（收稿日期：2023-05-31）（本文編輯郭懷印）