苓桂術甘湯治療射血分數保留性心力衰竭的研究進展

射血分數保留的心力衰竭（HFpEF）是左室射血分數（LVEF） 250% 的心力衰竭，約占心力衰竭總數的50%^（1] 。苓桂術甘湯作為益氣溫陽的經典方，由茯苓、桂枝、白術、甘草四味中藥組成，該方出自張仲景《傷寒雜病論》，常用于治療水飲病。《慢性心力衰竭中醫診療指南（2022年）》2中提及苓桂術甘湯加減可用于治療陽氣虧虛血癡的慢性心力衰竭（CHF），但對于苓桂術甘湯在HFpEF治療上未有闡述?，F綜述苓桂術甘湯治療HFpEF的理論、臨床、作用機制等研究進展，為今后該方用于治療HFpEF提供參考。

1苓桂術甘湯治療CHF的理論研究

《醫宗金鑒·刪補名醫方論》記載：“茯苓滲淡，逐飲出下竅，因利而去，故用以為君。桂枝通陽輸水走皮毛，從汗而解，故以為臣。白術燥濕，佐茯苓消痰以除支滿。甘草補中，佐桂枝建土以制水邪也”。明確了該方治療水飲病的理論，現代中醫理論認為水飲為心力衰竭的三大病理產物之一，在心力衰竭發展過程中，常與血瘀、痰濁因果互換。隨著現代醫學對CHF研究的深入，對苓桂術甘湯在HFpEF治療方面的理論認識更加深刻，現對該方治療HFpEF的中醫理論進行闡述

1.1苓桂術甘湯加減治療HFpEF早期的理論研究

在臨證過程中，醫家發現HFrEF的表現以乏力為主，而HFpEF則以活動耐量下降為主要表現，其機制是水飲之邪盛致陽氣被抑，形成的氣或陽氣相對不足，出現陽氣敷布不利、氣化障礙導致飲停、血瘀為主。在臨證上，有研究從“微飲”的角度對HFpEF早期進行論治[3]，認為HFpEF早期的病機是微飲內停上焦所致，從HFpEF病理機制進行分析，主要為心室舒張功能障礙，即心肌主動松弛能力減退和心室僵硬度增加，靜息時癥狀不明顯，活動時回心血流量的增加和心儲備能力下降導致肺循環阻力增強，肺血管內皮損傷，肺毛細血管壓增加，出現“微飲”。而苓桂術甘湯主祛飲通陽，可防止微飲證進一步發展，阻止心力衰竭發展。

1.2苓桂劑在治療HFpEF進展過程理論研究

苓桂術甘湯是張仲景苓桂劑的代表方劑，在治療心力衰竭過程中，有研究對苓桂劑的應用進行了分析，認為HFpEF治療應該分為3期：早期以苓桂術甘湯加減飲化瘀治療上焦心肺氣化不利、中期選五苓散加減治療中焦心脾氣化不利、晚期則采用真武湯加減以溫陽活血利水治療下焦心腎氣化不利。對于在心力衰竭發展過程中出現的其他癥狀，則可進行辨證論治，心力衰竭心陽虛重者可予苓桂棗甘湯，其為苓桂術甘湯去白術、加大棗、倍茯苓而成，重用茯苓利水寧心，茯苓與大棗共用，既可補益心陽、溫化腎氣，又可培土制水、平沖降逆。心力衰竭重心悸肢厥者可予苓桂姜甘湯，其為苓桂術甘湯去白術、加生姜而成，重用生姜溫胃散寒化飲，與茯苓、桂枝、甘草三者相合，共奏溫陽化飲之功。而對咳逆倚息不得臥者，可予苓桂味甘湯，該方由茯苓、桂枝、甘草、五味子組成，方用五味子斂氣潛陽，全方具有溫陽斂氣平沖之功效。心力衰竭兼胸悶憋喘者則可用苓桂杏甘湯進行治療[4]。

1.3苓桂術甘湯治療CHF的其他中醫理論研究

不同醫家對苓桂術甘湯在治療CHF方面有不同理解。李雪萍提出苓桂術甘湯以“開玄府-氣化三焦”的方式祛除水飲[5，三焦為水液運行的通道，玄府為水液運行開闔之門戶，茯苓淡滲利濕之功通暢三焦水道，桂枝溫陽化氣，開通玄府，溫通三焦之陽，白術甘溫補脾胃，運化痰飲水濕，甘草補中益氣，氣旺玄府開闔如常，三焦運行得暢。并從苓桂術甘湯治療心力衰竭在于“脾主肌肉\"的觀點進行分析[，認為“脾主肌肉\"不僅包括骨骼肌，也包括心肌及胃腸道平滑肌等。脾氣建運在內則五臟功能正常。如朱丹溪《格致余論》曰：“脾具坤靜之德，而有乾健之運，故能使心肺之陽降，腎肝之陰升，而成天地交之泰，是為無病之人”。心力衰竭主要病因為心腎陽虛。健脾利水、溫陽蠲飲是CHF的主要治法之一，而苓桂術甘湯即是健脾益氣、滲濕利水治療水心病的代表方。曾蕾等則從苓桂術甘湯中的桂枝對該方進行研究，引用《本經疏證》中的桂枝“其用之道有六：曰和營，白通陽，日利水，白下氣，白行瘀，曰補中”?，F代臨床研究表明，桂枝可助心陽，通心脈，促進陽氣化生，激發心臟血液循環等功能。并且苓桂術甘湯中桂枝與它藥相配，可達到一藥多能的效果，桂枝溫陽化氣，溫通三焦之陽，以助三焦氣化，茯苓、白術輔以助陽除飲，一補一瀉，一升一降，溫化痰飲、運化水液，使停聚水飲流通而外達。而甘草合桂枝增強氣化之功，補中益氣，氣旺則三焦運行得暢，水液自布，可從根源上切斷水飲之邪的產生。

2苓桂術甘湯治療HFpEF的臨床研究

目前，已有大量臨床研究證實在西藥治療基礎上予以苓桂術甘湯加減方，可明顯提高CHF病人的射血分數、腦鈉肽（BNP）腦鈉肽前體（proBNP）水平，改善病人中醫證候等。但對有關苓桂術甘湯治療HFpEF的研究相對較少，現對苓桂術甘湯治療HFpEF，其他方劑含茯苓、桂枝、白術等治療HFpEF的臨床研究，以及苓桂術甘湯對CHF病人炎性因子影響的臨床研究進行總結。

2.1苓桂術甘湯加減治療HFpEF的臨床研究

牛嘉暄[8研究發現，HFpEF病人常伴有水腫，采用苓桂術甘湯聯合常規西藥治療HFpEF伴水腫的病人，不僅可改善中醫證候及提高生活質量，而且可有效改善病人水腫癥狀，減少中后期利尿用量及利尿劑依賴。王曉等[9以陽虛血瘀型HFpEF病人為研究對象，發現相較于西藥組，聯合運用加味苓桂術甘湯可改善病人癥候，提高運動耐力，具有較好的臨床安全性。崔玉蘭等[\"]觀察苓桂術甘湯聯合沙庫巴曲纈沙坦鈉片治療HFpEF的療效及對心功能的影響，發現其不僅可提高病人運動耐力及生活質量，而且血清胱抑素C（CsyC）、N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）及左心房內徑（LAD）、二尖瓣舒張早期血流峰值速度與二尖瓣環舒張早期運動峰值速度的比值（E/E）明顯降低。

2.2包含茯苓、桂枝、白術其他方劑治療HFpEF的臨床研究

苓桂術甘湯組方精簡，臨床上有其他方劑包含茯苓、桂枝、白術治療HFpEF。李劉英等[1將120例HFpEF（氣虛水停夾瘀型）病人分為兩組，對照組給予常規西藥治療，治療組給予常規西藥十強心益脈湯（太子參 30g ，黃芪 30g ，白術15g，茯苓15g，桂枝 10g 紅花12g，桃仁12g，川芎15g，赤芍15g，豬苓12g，澤瀉15g）治療，結果顯示，與對照組比較，治療組可明顯降低病人中醫證候積分以及NT-proBNP水平，增加病人6min步行試驗距離（6MWT），且舒張早期二尖瓣血流峰值（E）及E/舒張晚期二尖瓣血流峰值（A）增加，A、左房容積指數（LAVI）、左室質量指數（LVMI及E/E均降低。翁惠珍等[12]采用加味五苓散（白術15g，茯苓 30g ，桂枝10g，澤瀉15g，豬苓15g，丹參15g，黃芪 20g ，桃仁10g）治療陽虛血瘀型HFpEF，發現試驗組6MWT及中醫證候積分等主觀衡量指標的改善程度均明顯優于對照組，BNP及EE比值明顯低于對照組。劉莉等[13]觀察加味參芪益心方（黃芪 20g ，太子參 20g ，桂枝10g，茯苓15g，白術15g，葶藶子 15g 益母草15g，炮附子10g，丹參15g，三七 109 ，麥冬15g，五味子20g）治療HFpEF心腎陽虛證的臨床療效，發現相較于單純常規西藥治療，加味參芪益心方可明顯改善病人中醫證候、心臟舒張功能，提高活動耐量及降低NT-proBNP水平，延緩HFpEF的進程。

2.3苓桂術甘湯治療CHF的臨床研究

HFpEF的病理生理機制復雜，目前，多種合并癥誘發的全身慢性炎癥被認為是HFpEF發生的關鍵原因。楊潮等[14]觀察苓桂術甘湯聯合西醫治療對CHF病人炎性因子、T淋巴細胞亞群及心功能的影響，隨機分為觀察組和對照組，各56例，對照組給予CHF的西醫常規治療，觀察組聯合苓桂術甘湯加減治療，結果顯示，觀察組心功能療效和中醫癥狀改善程度明顯優于對照組，觀察組病人 CD₃⁺T 細胞、 CD₄⁺T 細胞、 CD₄⁺T 細胞 AD₈+T 細胞均明顯高于對照組，而 CD₈⁺T 細胞則明顯低于對照組。觀察組病人炎性因子水平明顯低于對照組，證實苓桂術甘湯有助于改善CHF病人心室功能，提升臨床療效，可能與抑制病人炎癥反應、改善免疫功能等因素有關。張盼奎15采用加味苓桂術甘湯聯合美托洛爾治療CHF，隨機分為觀察組和對照組，對照組給予美托洛爾治療，觀察組采用加味苓桂術甘湯聯合美托洛爾治療，結果顯示，觀察組較對照組臨床癥狀明顯改善，6MWT、LVEF均顯著高于對照組，而NT-proBNP、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平均顯著低于對照組，表明該方可改善心臟功能、提高運動能力與降低炎癥反應有密切關系。

3苓桂術甘湯治療HFpEF的可能機制研究

目前對于HFpEF的機制研究主要從冠狀動脈微血管功能障礙、心肌炎癥反應、纖維化、舒張功能異常、左心房收縮功能受損及心房活動不同步等進行。苓桂術甘湯在心肌方面作用主要有抗纖維化、抗炎以及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）等?，F從抗纖維化、抗炎、抑制RAAS方面對其進行闡述。

3.1 抗纖維化

葛瑞瑞等探究苓桂術甘湯在抗纖維化方面的作用，通過致纖維化因子轉化生長因子- β₁（TGF-β₁） 誘導大鼠心肌成纖維細胞，實驗組給予苓桂術甘湯，與模型組比較，發現該方能夠抑制膠原合成，表明該方在一定程度上具有拮抗TGF- β₁ 誘導的心肌纖維化作用。Wang等[17]同樣發現通過抑制TGF-β/Smad通路減緩急性心肌梗死，可以減少CHF的發生。熊雙等[18-19]探討苓桂氣化方干預HFpEF心肌纖維化的物質基礎及分子機制，發現苓桂氣化方含有多種活性成分，可能抑制HFpEF大鼠的心肌纖維化，進一步減輕左室肥厚、擴大及舒張功能障礙，且主要可能通過靶向miRNA21-5p調控TGF- ??β /Smads信號通路抑制心肌纖維化，從而減輕HFpEF大鼠左室重塑和舒張功能障礙。

3.2 抗炎

趙陸璐等2通過腹主動脈縮窄法建立壓力負荷型CHF，發現大鼠發生CHF后，心肌組織中ToII樣受體4（TLR4）、髓分化因子88（MyD88）核因子 κB（NF-κB） ）明顯高表達，給予苓桂術甘湯后心肌組織中TLR4、MyD88、NF- Π_κB 的表達則明顯減少，表明苓桂術甘湯可以改善CHF大鼠心功能、心室重構及病理形態變化的作用機制，可能與其調控TLR4/Myd88通路抑制心肌細胞炎癥反應有關。有研究表明，HFpEF病人促炎性細胞因子升高，且全身炎癥通過信號級聯會影響HFpEF病人的心肌重構和功能障礙，該級聯主要來自冠狀動脈微血管內皮功能障礙，釋放多種細胞因子抑制一氧化氮-環磷酸鳥苷（cGMP）-蛋白激酶G（PKG）信號通路，使Titin低磷酸化和膠原生成增多，進而增加心室僵硬度[21]。

3.3 抑制RAAS系統

李雪萍等22研究發現，苓桂術甘湯關于后，CHF模型大鼠血漿BNP、血管緊張素ⅡI（AngⅡI）和內皮素-1（ET-1）水平有效降低，心室重塑過程延緩，心功能明顯改善。在此基礎上提出針對早期階段的CHF，選擇性地對異常活動神經內分泌系統進行調節，可以在一定程度上抑制相關系統激素和神經因子的分泌水平，減慢心室重塑過程，延緩CHF發展。魏蜀君23通過構建阿霉素誘導的大鼠CHF模型，研究發現苓桂術甘湯可改善CHF大鼠癥狀，降低死亡率，提高CHF大鼠心功能。苓桂術甘湯主要通過抑制RAAS系統過度激活，降低CHF大鼠BNP、ET-1、AngI水平，延緩CHF大鼠心肌細胞形態的改變，從而抑制心肌重塑，延緩心力衰竭的發展。抑制RAAS治療HFpEF一直存在爭議，但RAAS相關代謝產物AngⅡ、血管緊張素1-7和血管緊張素1-9被證實可抵消經典RAAS的作用[24]。新型藥物血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）可能直接參與HFpEF發生機制中的cGMP-PKG信號通路的調節，從而通過降壓來改善動脈僵硬，延緩心肌纖維化和重塑。因此抑制RAAS可能是HFpEF治療的潛在靶點。

4小結

隨著我國人口老齡化進程加劇以及高血壓、糖尿病、肥胖等疾病患病率不斷增加，HFpEF患病率正在急劇增長。近年來，越來越多的證據表明，HFpEF病理生理學涉及全身多個器官，是一種自然衰老的表現，伴有多種合并癥，進一步形成惡性循環。目前苓桂術甘湯治療HFpEF的研究仍是不足的。在理論方面，通過加強苓桂術甘湯治療CHF的理論研究，可嘗試從“開玄府-氣化三焦”以及“脾主肌肉”對HFpEF病人進行研究，也可對該方中的桂枝在HFpEF的作用進行探析，為該方治療HFpEF理論帶來新見解。在臨床研究方面，一是可以進行大樣本臨床研究，二是可以對不同證型HFpEF進行苓桂術甘湯的加減，三是HFpEF常合并其他慢性疾病，可與其他方劑聯合使用進行臨床研究。而在實驗研究方面，可在CHF的建模方法上進行優化，針對CHF的作用靶點和通路，對HFpEF進行更加精準化的研究。

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