2型糖尿病病人心血管事件風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建與驗(yàn)證

2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）是臨床較常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病之一，現(xiàn)今發(fā)病率越來(lái)越高[]。因其早期癥狀不明顯，國(guó)人對(duì)其重視程度不夠，我國(guó)糖尿病治療和控制率一直較低[2。T2DM病人在血糖升高的同時(shí)，還伴有蛋白質(zhì)、脂肪等物質(zhì)的代謝紊亂，與心腦血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)，與病人不良預(yù)后相關(guān)[3]。

心血管事件（cardiovascularevents，CVE）是T2DM病人最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，有較高的致死率和致殘率，嚴(yán)重威脅病人生命健康。歐洲、美國(guó)等指南相繼指出利用預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)病人發(fā)生CVE的風(fēng)險(xiǎn)4，但部分模型并不適用于中國(guó)人群。梁靖媛等5分析并驗(yàn)證了新西蘭糖尿病隊(duì)列研究的心血管病預(yù)測(cè)模型和美國(guó)弗明漢心血管病預(yù)測(cè)模型等模型的準(zhǔn)確性及在中國(guó)人群中的實(shí)用性，表明很多國(guó)外研究模型不適用于中國(guó)T2DM病人，且目前國(guó)內(nèi)針對(duì)T2DM病人CVE發(fā)生的危險(xiǎn)因素并建立模型分析的研究較少。本研究通過(guò)分析T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)危險(xiǎn)因素，構(gòu)建邏輯回歸預(yù)測(cè)模型并進(jìn)行驗(yàn)證分析。現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）符合T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）年齡35～lt;75 歲；3）臨床資料完整，可配合整個(gè)過(guò)程的治療、檢查等。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）繼發(fā)性糖尿病或其他嚴(yán)重的內(nèi)分泌疾病；2）有先天性心臟疾病或曾患其他心臟疾病；3）合并有自身免疫性疾病、血液疾病、惡性腫瘤等疾病或嚴(yán)重的肝腎功能不全；4）精神異常不能配合試驗(yàn)者；5）經(jīng)心電圖臨床癥狀等篩查診斷有心血管疾病病人史。剔除標(biāo)準(zhǔn)：1）入組后發(fā)現(xiàn)不符合試驗(yàn)方案者；2）入組后發(fā)現(xiàn)對(duì)降糖藥物過(guò)敏或不能耐受者；3）依從性差，不按方案配合的病人。

1.2 臨床資料

根據(jù)納人與排除標(biāo)準(zhǔn)選取2017年12月一2019年12月河北省秦皇島市收治的T2DM病人330例作為研究對(duì)象。依照病例收集前后順序，將前280例列為建模組，將隨訪2年中發(fā)生CVE的病人作為CVE組，未發(fā)生CVE的作為非CVE組。建模完成后，剩余50例為驗(yàn)證組。建模組和驗(yàn)證組病人年齡、性別、病程等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ Pgt; 0.05），詳見(jiàn)表1。本研究獲得秦皇島市倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（審批號(hào)：2019H027），病人和家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1建模組、驗(yàn)證組臨床資料比較

注：BMI為體質(zhì)指數(shù);NT-proBNP為N末端腦鈉肽前體;FBG為空腹血糖;TG為三酰甘油;LDL-C為低密度脂蛋白膽固醇；2 hPBG為餐后2h血糖;HbA1c為糖化血紅蛋白;TC為總膽固醇;ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；HGB為血紅蛋白。

1.3 研究思路

應(yīng)用單因素和多因素回歸分析T2DM病人發(fā)生CVE的危險(xiǎn)因素，結(jié)合結(jié)果構(gòu)建預(yù)測(cè)列線圖并進(jìn)一步驗(yàn)證效能。

1.4方法

所有病人在入組時(shí)均詢問(wèn)現(xiàn)病史、既往史，測(cè)量病人身高、體重、腰圍、血壓、心率等，并計(jì)算BMI，進(jìn)行心電圖和心臟彩超檢查，于第2天早晨采集空腹靜脈血，檢測(cè)血糖、血脂、HbA1c、肝功能、腎功能、血常規(guī)、NT-proBNP等血清學(xué)指標(biāo)。對(duì)所有病人進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)宣教，并根據(jù)病人血糖水平給予相應(yīng)的降糖藥物治療。

兩組病人均在門診隨訪2年，有固定的專人每月于門診（或電話）隨訪病人1次，了解病人的血糖水平和病情變化情況，根據(jù)病人血糖控制水平調(diào)整降糖藥物，并記錄病人CVE發(fā)生情況。在病人服藥期間需定時(shí)檢測(cè)血生化、肝功能、心電圖、心臟彩超等。

1.5 CVE判定標(biāo)準(zhǔn)

CVE包括心因性死亡、非致命性心肌梗死、發(fā)生心臟疾病需住院治療以及非致命性腦血管事件[7]。

1.6 CVE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型建立

分析T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)的影響因素，對(duì)建模組280例病人相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，使用R（x64forWindows，3.6.1）建立T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型，并用一致性指數(shù)（C-index）量化模型預(yù)測(cè)性能。

1.7 CVE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證

為驗(yàn)證建立的T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型在其他T2DM人群中的預(yù)測(cè)和判別性能，納入50例T2DM病人作為驗(yàn)證隊(duì)列模型，進(jìn)行Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證，并繪制校正曲線，計(jì)算列線圖模型的準(zhǔn)確性、區(qū)分度和一致性。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定性資料以例數(shù)、百分比表示，采用 χ² 檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的定量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差 表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析T2DM病人發(fā)生CVE的影響因素。應(yīng)用R軟件建立T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型，并用一致性指數(shù)（C-index）量化模型預(yù)測(cè)性能，并進(jìn)行Bootstrap內(nèi)部驗(yàn)證，繪制校正曲線。以 Plt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 隨訪情況

納入研究的280例T2DM病人，在2年隨訪過(guò)程中有6例病人因其他疾病或原因死亡，有28例病人失訪，均按病例脫落處理；剩余246病人中有51例病人出現(xiàn)CVE，CVE發(fā)生率為 20.73% 。驗(yàn)證組在隨訪中有1例死亡，有2例失訪，均按病例脫落處理，剩余47例病人中有9例出現(xiàn)CVE，CVE發(fā)生率為 19.15% 。

2.2 CVE組、非CVE組一般資料比較

CVE組年齡和腰圍大于非CVE組（ Plt;0.05） ，吸煙史占比和舒張壓高于非CVE組（ ?lt;0.05 。詳見(jiàn)表2。

表2CVE組、非CVE組一般資料比較

2.3 CVE組和非CVE組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

CVE組TG、LDL-C和HbA1c均高于非CVE組（ Plt;0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3CVE組和非CVE組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.4建模組T2DM病人發(fā)生CVE的單因素、多因素 Logistic回歸分析

以建模組T2DM病人發(fā)生CVE為因變量（是 =1 ，否 =2 ，以單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡OR=1.121 ）、吸煙史 （OR=5.946 、舒張壓（ OR= 1.087）、腰圍（ OR=1.424 ）、TG（C 17=8.690 ）、LDL-C（ OR=7.186 和HbA1c OR=2.411 為T2DM病人發(fā)生CVE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見(jiàn)表 4～ 表6。

表4變量賦值情況

表5建模組T2DM病人發(fā)生CVE的單因素Logistic回歸分析

表6建模組T2DM病人發(fā)生CVE的多因素Logistic回歸分析

2.5 T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建

將年齡、吸煙史、舒張壓、腰圍、TG、LDL-C和HbA1c這些預(yù)測(cè)T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)的影響因素納入列線圖（見(jiàn)圖1），預(yù)測(cè)T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)的C-index為0.921，95%Cl（0.851，0.943）。

圖1T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的列線圖

2.6各影響因素對(duì)T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

受試者工作特征（ROC）曲線顯示，LDL-C和腰圍預(yù)測(cè)T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)的診斷效能高于年齡、舒張壓、TG和HbA1c。其中LDL-C的最佳截?cái)嘀禐?.02mmol/L ，此時(shí)敏感度為 76.5% ，特異度為 86.2% ：其中腰圍的最佳斷值為 92cm ，此時(shí)敏感度為 82.4% ，特異度為 70.8% 。詳見(jiàn)圖2。

圖2各影響因素預(yù)測(cè)T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線

2.7 列線圖模型預(yù)測(cè)效能的驗(yàn)證

列線圖校準(zhǔn)曲線斜率接近1，顯示列線圖模型預(yù)測(cè)T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際觀察的區(qū)分度和一致性良好。詳見(jiàn)圖3。

圖3T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的校正曲線

3討論

T2DM病人由于血管長(zhǎng)期受高血糖的影響，使得病人發(fā)生心血管疾病的概率較正常人高出數(shù)倍，且其心血管病變更加隱蔽、癥狀更不典型、危害更嚴(yán)重。CVE是T2DM病人最主要的死亡因素之一，因此，在降低血糖的同時(shí)控制發(fā)生CVE的危險(xiǎn)因素能更有效地降低T2DM病人的死亡率，提高T2DM遠(yuǎn)期生存質(zhì)量8。目前控制T2DM病人CVE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)仍是臨床治療的重要目標(biāo)。蘇工等9在降低T2DM病人心血管風(fēng)險(xiǎn)新型療法的專家共識(shí)決策路徑解讀中也指出，優(yōu)化T2DM病人的臨床治療策略能改善T2DM病人CVE預(yù)后，是現(xiàn)今治療T2DM病人的首要任務(wù)。本研究結(jié)果顯示，建模組去除脫落病例后剩余的246例T2DM病人中，CVE發(fā)生率為 20.73% ，而驗(yàn)證組CVE發(fā)生率為19.15% 。與流行病學(xué)調(diào)查的T2DM病人CVE發(fā)生率為 15%～40% 一致，明顯高于正常人群中CVE發(fā)生率[1]。因此，尋找能較準(zhǔn)確預(yù)測(cè)的T2DM發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)的模型，有助于降低T2DM病人的死亡率，提高T2DM病人的生活質(zhì)量，幫助臨床采取有效化治療方案。

本研究結(jié)果顯示，CVE組年齡和腰圍均大于非CVE組，且吸煙史占比、舒張壓、TG、LDL-C和HbA1c均高于非CVE組。多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、吸煙史、舒張壓、腰圍、TG、LDL-C和HbA1c是T2DM病人發(fā)生CVE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。說(shuō)明上述因素均與T2DM發(fā)生CVE有密切的相關(guān)性。T2DM的發(fā)病機(jī)制是胰島功能缺陷或機(jī)體胰島素抵抗導(dǎo)致胰島素相對(duì)缺乏，在糖代謝出現(xiàn)紊亂的同時(shí)，還伴有蛋白質(zhì)、電解質(zhì)及脂肪代謝的紊亂。T2DM病人一般病程較長(zhǎng)，而伴隨年齡的增加，對(duì)糖脂等物質(zhì)的代謝減弱，而動(dòng)脈硬化程度逐漸增加，心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐漸增高，導(dǎo)致CVE發(fā)生率增加。苑叢茹等[11通過(guò)對(duì)比青年和老年T2DM病人CVE發(fā)病率表明，年齡越大，T2DM病人越容易發(fā)生CVE。亞洲T2DM病人BMI多數(shù) lt;25kg/m² 但病人有明顯的體脂分布異常，而體脂分布異常對(duì)于T2DM病人心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展有重要作用，局部特別是腹部的脂肪堆積是T2DM病人發(fā)生CVE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而腰圍是病人腹部脂肪堆積的直接表現(xiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，在男性腰圍 gt;102cm 、女性腰圍 gt; 88cm的T2DM病人CVE發(fā)生概率明顯增加，其預(yù)測(cè)能力遠(yuǎn)高于BMI和腰臀比[12]。而吸煙是致動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素，也是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而以慢性高血糖為主要特征的T2DM病人，其危險(xiǎn)性更高。血壓特別是舒張壓是T2DM病人發(fā)生心血管疾病的重要因素，可導(dǎo)致動(dòng)脈血管硬化，引起CVE的發(fā)生。TG、LDL-C是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的主要脂蛋白，是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，T2DM病人TG、LDL-C水平升高時(shí)易導(dǎo)致CVE的發(fā)生。研究表明，腹型肥胖、血脂異常、高血壓、高齡等均可導(dǎo)致T2DM發(fā)生CVE，而HbA1c主要反映近3個(gè)月的血糖水平，其水平越高證明病人近期的血糖水平均處于較高風(fēng)險(xiǎn)，并且高血糖直接導(dǎo)致內(nèi)皮素-1及血栓素 A₂/ 前列環(huán)素比例升高，導(dǎo)致內(nèi)源性一氧化氮（NO）生成減少或過(guò)量表達(dá)，引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和血管氧化應(yīng)激等方面的異常，增加了血小板活化聚集的傾向，使得血栓形成引起心血管的損傷[13-14]，導(dǎo)致T2DM病人發(fā)生CVE。張雪蓮等[15]研究也證明血壓、TG、LDL-C和HbA1c等因素均是T2DM病人長(zhǎng)期綜合干預(yù)后發(fā)生CVE的主要危險(xiǎn)因素。

本研究中共篩選出7個(gè)預(yù)測(cè)T2DM病人發(fā)生CVE相關(guān)因素，權(quán)重由高至低依次為血壓、年齡、腰圍、HbA1c、吸煙史、LDL-C及TG。該因素形成的列線圖預(yù)測(cè)T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)的C-index為0.921，列線圖校準(zhǔn)曲線斜率接近1，校正曲線顯示列線圖模型預(yù)測(cè)T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際觀察的相關(guān)性較好，提示了本模型有較高的準(zhǔn)確度，具有較好的效能，可用于臨床預(yù)測(cè)T2DM病人CVE的發(fā)生。由于年齡不是可控因素，但隨著年齡增長(zhǎng)，多種疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，這就要求T2DM病人嚴(yán)格控制血糖、血壓，血壓在達(dá)標(biāo)范圍內(nèi)，合理飲食、適度運(yùn)動(dòng)、戒煙戒酒、適當(dāng)減輕體重（特別是減少腹部脂肪堆積）是預(yù)防T2DM病人發(fā)生CVE風(fēng)險(xiǎn)的重要生活干預(yù)方式，有助于病人提高生活質(zhì)量，早期調(diào)整治療方案，能有效幫助臨床醫(yī)生高效地識(shí)別T2DM病人的CVE高危人群。

本研究也存在不足之處，由于隨訪過(guò)程中易出現(xiàn)意外情況可能會(huì)影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，且由于收集的病例均為本地病人，可能也會(huì)因不同地域飲食偏差影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性，今后仍需要更大樣本和多地區(qū)的研究印證。

綜上所述，年齡、吸煙史、舒張壓、腰圍、TG、LDL-C和HbA1c變量的列線圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建可有效預(yù)測(cè)T2DM病人發(fā)生CVE的風(fēng)險(xiǎn)。

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（本文編輯 郭懷印）