基于網絡藥理學及實驗研究探討半夏白術天麻湯聯合阿司匹林治療TIA的作用機制

短暫時性腦血流不足即短暫性腦缺血發作（transientischemicattack，TIA），涉及暫時性的神經系統功能損害，通常源于腦血管的異常。典型癥狀包括短期大腦作用失調或暫時性視覺缺陷，這類癥狀會在短時間內自然恢復至正常狀態[1]。雖然TIA發作后癥狀能快速消失，但頭顱磁共振成像或CT可見明顯的缺血壞死灶，之后進展為缺血性腦梗死的風險較高，且易反復發作，嚴重影響病人生活質量。有研究顯示，TIA第1次發作的1周以內發生腦血管意外的概率為8%～11% ，3個月發生腦血管意外的概率則高達15% 。因此，TIA是腦卒中的高危預警信號，早期對TIA進行有效干預對于預防腦卒中發生具有重要意義[2]

目前，關于TIA的發病原因尚未形成共識，考慮可能主要與動脈粥樣硬化伴狹窄、顱內動脈痙攣、腦細胞缺血缺氧損傷、微小栓子栓塞、動脈血流動力學紊亂等因素相關[3。相關研究發現，若TIA病人能及時接受有效的治療，則3個月后發生腦血管意外的風險能降低 1%～3%^[4] 。目前西醫對該病的治療主要以抗血小板聚集、降脂穩斑、抗凝、改善循環等為主5，但應用抗血小板及抗凝藥物治療該病療效有限且不良反應較多[6。TIA屬于中醫“眩暈\"\"中風先兆\"等范疇。半夏白術天麻湯為中醫經典名方，臨床上廣泛用于TIA的治療，阿司匹林為常用抗血小板聚集藥物，是治療TIA的基礎用藥，半夏白術天麻湯、阿司匹林治療TIA均具有確切的療效[7-10]，但對于二者聯合運用治療TIA的作用機制及療效并不明確。

網絡藥理學是借助計算機技術和傳統中藥藥理知識，采用系統化的研究手段，針對中草藥內部的化合物、可能作用的靶點及其藥效進行跨基因、多重靶點和復合路徑的分析。此外，分子對接是一類通過模擬藥物與接收體分子的互動，用以預測中草藥分子如何結合及其親和性的計算方法。當中西醫藥物聯合治療TIA時，該方法能夠利用尖端研究成果，以多元化視角深入探究其作用機制[11]。此外，多項臨床研究表明半夏白術天麻湯治療TIA具有良好的效果[7.12-13]，但聯合運用西藥治療的方案及療效差異并不明確。因此，本研究基于網絡藥理學和分子對接技術探討半夏白術天麻湯聯合阿司匹林治療TIA的作用機制，并比較中西藥聯用與單純中藥復方或西藥治療對TIA模型大鼠神經功能及缺血灶的改善效果。

1材料與方法

1.1實驗動物及藥物

選取SD雄性大鼠23只，鼠齡2～3月齡，體質量220～2509 ，無特定病原體（SPF）級。由廣東維通利華實驗動物有限公司提供，許可證號：SCXK（粵）2022-0063。常規飼養于廣州中醫藥大學（大學城校區）中藥學院實驗動物房（SPF級），自由進食進水，控制溫度（ 22±2）^°（ 、濕度（ 55±2）% 。半夏白術天麻湯所用中藥購自廣州至信藥業股份有限公司，半夏白術天麻湯組成：清半夏9g，白術18g，天麻6g，橘紅6g，茯苓6g，甘草3g，大棗12g，生姜9g，水煎兩次濃縮定容至 1g/mL 溶液。阿司匹林腸溶片（石藥集團歐意藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H13023635）。本研究獲得廣州中醫藥大學中藥學院實驗動物倫理審查中心、廣州中醫藥大學惠州醫院動物倫理審查中心批準（批準號：NO.KY[2022]065）。

1.2 TIA大鼠模型的制備

將SD大鼠在SPF級動物房3d環境適應后，通過腹膜注射 10% 的三氯乙醛水溶液 0.3mL/100g 以實現麻醉，然后進行毛發刮除和身體固定。沿鼠喉部正中展開手術，并細致分離頸總動脈、頸外動脈以及頸內動脈，繼而對頸外動脈分支進行結扎。之后，經由頸動脈岔口，植入1根直徑約 0.28mm 的大腦中動脈造栓導管，推進至頸內動脈分岔端上方 18～20mm ，止步于遇阻。接著，對導管人口部位進行結扎并固定，傷口縫合。大約 30min 后，拔除造栓導管，完成TIA大鼠的制備[14]。剔除造模失敗、死亡動物。

1.3動物分組及給藥方法

將15只雄性SD大鼠隨機分為假手術組、模型組、西藥組（阿司匹林組）中藥組（半夏白術天麻湯組）治療組（半夏白術天麻湯聯合阿司匹林組），每組3只。

假手術組、模型組僅予 0.9% 氯化鈉溶液2mL/d，中藥組予半夏白術天麻湯 7.18mL/（kg?d） ，西藥組予阿司匹林 10.42mg/（kg?d） ，治療組予半夏白術天麻湯7.18mL/（kg?d） 、阿司匹林 10.42mg/（kg?d） ，灌胃給藥 7d 。

1.4神經功能評分

依據Longa5級評分法：未有神經功能障礙評計0分；患側前肢伸展不徹底計1分；偏向對側旋轉計2分；身體向對側傾斜計3分；無法自主行動且失去意識計4分。分數越高，表明大鼠神經功能缺陷越嚴重。

1.5氯化三苯基四氮唑（TTC）染色以及腦梗死體積的計算

在完成藥物投予之后，迅速實施大鼠腦部的提取，并使用鹽溶液清洗神經組織，隨后在 -20^°C 環境中靜正放置 30min 。緊接著，按冠狀切面將腦體分成5個相等部分。將這些腦切片放入含 2% TTC的溶劑中，在 37^°C 的恒溫暗箱內染色時長為 20min ，再用 4% 甲醛溶液對切片進行固定處理。染色完成后，將腦片有序排列進行照相記錄。運用ImageJ軟件對照片進行分析，從而測算出梗死部位的體積，腦梗死體積 °leddash 所有橫截面上梗死區的總面積/橫截面的總面積 ×100% 。

1.6藥物成分及靶點的篩選

藥物成分的檢索通過中藥系統藥理學技術平臺（Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology，TCMSP，http：//tcmspw.com/）實現，分別以半夏白術天麻湯相關中藥（半夏、白術、天麻、茯苓、甘草、陳皮、大棗、生姜）為關鍵詞檢索出所有化學成分，然后設置篩選條件為類藥性（ （DL）?0.18 以及口服生物利用度（OB） ?0.3 進一步篩選相關成分；使用GeneCards數據庫，以“aspirin”為關鍵詞檢索阿司匹林化學成分。化學成分的三維結構數據通過PubChem（https：/Pubchem.Ncbi.nlm.nih.gov）查找，相關成分靶點的預測通過PharmMapper平臺進行（http：//lilab.ecust.edu.cn/pharmmapper/index.php），靶點官方名稱校正通過STRING10.5數據庫完成（http：//string-db.org/）。

1.7疾病相關靶點的收集及藥物-疾病共同靶點篩選

以“transientischemicattack”作為查詢關鍵詞，在DisGeNET數據庫（網址：https：//www.disgenet.org/）中檢索得到有關TIA的靶點。隨后，將這些靶點以及與BBTD聯合阿司匹林相互作用的潛在靶點一起輸入到Venny2.1在線分析平臺（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/），運用該平臺進行交集分析并繪制Venn圖，分析藥物對TIA治療有重要影響的核心要素。

1.8藥物-成分-靶點-疾病網絡構建

藥物-成分-靶點-疾病網絡的構建采用Cytoscape（Version3.7.1）軟件完成。半夏白術天麻湯聯合阿司匹林治療TIA的關鍵成分通過CytoNCA插件計算網絡的度中心性（DC）特征向量中心性（EC）接近中心性（CC）和中介中心性（BC）進一步完成篩選。以參數值評估網絡節點的重要性，節點越接近網絡的中心則參數值相應地越大。

1.9蛋白相互作用網絡構建

輸入藥物與病癥共有的關鍵點至STRING10.5資料庫中，構建蛋白-蛋白相互作用（protein-proteininteraction，PPI）網絡，最低相互作用閾值設置為gt;0.40，蛋白種類則選擇為“Homo sapiens”。1.10基因本體（GO）及京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路富集分析GO富集分析以及KEGG通路富集分析通過DAVID數據庫（https：//david.ncifcrf.gov/）進行，相關富集分析氣泡圖通過Omicshare軟件繪制。

1.11 分子對接驗證

結合“1.6和1.7\"的結果及現有文獻報道，獲取潛在的核心成分及核心靶點，并利用OpenBabel軟件、Pymol軟件、PubChem數據庫、RSCB數據庫（https：//www.rcsb.org/）、SwissDock在線對接平臺（http：//www.swissdock.ch/等對上述核心成分及靶點進行分子對接驗證。

1.12 統計學處理

采用SPSS25.0版軟件進行統計學分析。使用Shapiro-Wilk檢驗，符合正態分布的定量資料以均數 ± 標準差 表示，方差齊時多組間均值比較采用 F 檢驗，組間均值兩兩比較采用SNK檢驗；方差不齊時采用Welch檢驗進行總體均值比較，組間均值兩兩比較采用DunnettsT3檢驗。以 Plt;0.05 為差異有統計學意義。

2結果

2.1各組神經功能評分比較

采用Longa5級評分法，在TIA大鼠造模術后 2h 對大鼠行第1次評分，在大鼠給藥7d后，行第2次評分。與模型組相比，西藥組、中藥組、治療組給藥7d神經功能評分明顯降低（ Plt;0.05） ；治療組給藥7d神經功能評分明顯低于中藥組（ Plt;0.05） ，而與西藥組相比差異無統計學意義（ Pgt;0.05 。提示半夏白術天麻湯聯合阿司匹林在改善TIA大鼠神經功能缺損癥狀方面優于半夏白術天麻湯單獨使用。詳見表1。

表1各組神經功能評分比較

注：與模型組同時間比較， ① Plt;0.05 ;與中藥組同時間比較， ② ）Plt;0.05 。

2.2 各組腦梗死體積比較

TTC染色后，梗死區域不被染色呈白色。與模型組相比，中藥組、西藥組、治療組腦梗死體積明顯縮小C Plt;0.05 ；西藥組、治療組腦梗死體積小于中藥組（ Plt;0.05 ，治療組與西藥組相比差異無統計學意義（ Pgt;0.05 ）。提示阿司匹林、半夏白術天麻湯治療TIA大鼠均可以縮小腦梗死體積，其中阿司匹林的治療效果優于半夏白術天麻湯；半夏白術天麻湯聯合阿司匹林與單獨使用阿司匹林相比，腦梗死體積有所縮小，但差異無統計學意義，可能與樣本數量過小有關，還應進一步實驗探究。詳見圖1、表2。

圖1各組腦梗死體積切片圖

單位：分

表2各組動物腦梗死體積比較 單位：%

注：與模型組比較， ① Plt;0.05 ；與中藥組比較， ② Plt;0.05 。

2.3半夏白術天麻湯及阿司匹林化學成分及靶點篩選通過查詢TCMSP數據庫資料，獲得半夏白術天麻湯的化合物167種以及阿司匹林的化合物1種，包括半夏13個、白術7個、天麻15個、茯苓15個、甘草92個、陳皮5個、大棗15個、生姜5個。通過PharmMapper數據庫預測得到153個潛在藥物靶點，相關靶點名稱通過STRING10.5數據庫進行校正。

2.4收集與疾患相關的作用靶點以及篩選藥物與疾病的共有靶點。

以“transientischemicattack”為關鍵詞，在DisGeNET數據庫中檢得504個與之相關的生物標志物。運用Venny2.1網絡工具，導入504個TIA相關靶點及153個半夏白術天麻湯-阿司匹林潛在靶點，篩選出51個共同靶點，即為半夏白術天麻湯、阿司匹林治療TIA的潛在靶點，并繪制靶點韋恩圖，獲得51個可用于藥物治療該疾病的共有靶點。詳見圖2。

圖2藥物-疾病靶點韋恩圖

2.5藥物-成分-靶點-疾病網絡構建

借助Cytoscape3.7.1程序建立藥物-成分-靶點-疾病互動圖譜（見圖3）。圖3揭示了單個藥物成分可能針對多種靶點發揮作用，而多種藥物成分亦能共同影響一個特定靶點，這充分展現了半夏白術天麻湯聯合阿司匹林治療TIA時，其多元化的成分和作用靶點的特性。網絡節點的DC、EC、BC及CC值通過CytoNCA進行計算，結果顯示，化學成分的DC、EC、BC、CC中位數分別為6.000，0.066，4.721，0.438，根據DC度值 ≥2 倍中位數并結合BC、EC、CC值篩選，得到半夏白術天麻湯及阿司匹林治療TIA的11個關鍵成分，其中β-谷甾醇（beta-sitosterol）為半夏及生姜所共有，詳見表3。

圖3藥物-成分-靶點-疾病網絡

（BXBZTMT為半夏白術天麻湯；Aspilin為阿司匹林）

表3關鍵化學成分信息

2.6蛋白相互作用網絡構建

通過STRING10.5數據庫，構建PPI網絡互作圖，如圖4所示，圖中節點代表靶點，節點間的直線代表靶點間作用關系，連線聚集的地方顯示了較強的度值（即聯系更緊密），線條越多代表度值越大（關系越強），線條呈現不同顏色反映了多元的聯系類型。度值排名前10位的靶點為白細胞介素6（IL6）、腫瘤壞死因子（TNF）、白細胞介素1β（IL1B）、清蛋白（ALB）、血管內皮生長因子A（VEGFA）、血管緊張素轉換酶（ACE）、細胞間黏附分子1（ICAM1）、一氧化氮合成酶3（NOS3）、前列腺素內過氧化物合酶（PTGS2）、胱天蛋白酶3（CASP3），這些靶點可能是半夏白術天麻湯聯合阿司匹林治療TIA的重要作用靶點，詳見圖5。

圖4藥物-疾病共同靶點PPI網絡

圖5PPI網絡度值排名前20位的靶點

2.7 GO富集分析

GO富集分析通過DAVID在線數據庫完成，設置P 值 lt;0.05 ，共得到272個生物過程（BP）37個細胞組分（CC）53個分子功能（MF）。依據 P 值從小到大排序僅列出前10個條目，詳見表 4～ 表6。

表4GO-BP富集分析結果

表5GO-CC富集分析結果

表6GO-MF富集分析結果

2.8 KEGG富集分析

采用DAVID網絡數據庫平臺進行KEGG途徑富集分析，設定 Plt;0.05 后得到114條信號通路。這些通路依據 P- -adjust值升序排列，其中排在前20位的詳見表7。相應的KEGG途徑富集分析的氣泡圖見圖6。

表7KEGG通路富集分析

注：AGE-RAGE為糖基化終末產物及其受體;IL-17為白細胞介素-17;MAPK為絲裂原活化蛋白激酶。

圖6 KEGG通路富集分析

2.9分子對接結果

結合以上分析結果及現有文獻報道，可得半夏白術天麻湯聯合阿司匹林在治療TIA時共涉及6種關鍵活性物質，包括槲皮素、阿司匹林、山柰酚、柚皮素、β -谷甾醇、白術內酯Ⅲ等；作用的主要分子靶點有7個，即IL6、IL1B、VEGFA、ACE、NOS3、PTGS2、CASP3。

與這些關鍵物質及目標點的分子對接分析驗證了預想效果，數據顯示，這些關鍵成分與分子靶點的結合能力普遍呈現出負數值，這表征了其與靶點蛋白的結合力呈現良好的互相匹配性。特別是槲皮素與IL6、β-谷甾醇與VEGFA的結合能尤為明顯，詳見表8、圖7。

表8核心成分與關鍵靶點的分子對接結果

圖7分子對接模式圖

3討論

TIA屬于中醫學的“眩暈”“中風先兆”范疇，中醫學認為本虛標實是其基本病機，本虛以脾虛、氣虛、血虛為主，標實多與痰濕、飲停、瘀血相關[15]。半夏白術天麻湯是出自《醫學心悟》的中醫經典名方，該方由半夏、白術、天麻、茯苓、甘草、陳皮、生姜等中藥組成，具有化痰息風、健脾祛濕的功效，廣泛用于治療風痰上擾型 TIA^[16] 。而國內外指南均指出阿司匹林對于治療輕型腦卒中和TIA有早期預防作用[17-19]。本研究通過基礎實驗已證實，半夏白術天麻湯聯合阿司匹林治療TIA效果更佳。

對其化學成分及疾病靶點分析后發現，半夏白術天麻湯聯合阿司匹林治療TIA的關鍵成分有11個，β-谷甾醇為半夏、生姜所共有。根據現有文獻報道，與TIA相關程度較高的成分有6個，分別為槲皮素、阿司匹林、山柰酚、柚皮素、 .β -谷甾醇、白術內酯Ⅲ。槲皮素具有抗血小板聚集、擴張血管、抗腦細胞缺血缺氧損傷、保護血管內皮細胞功能等作用[20]。阿司匹林主要通過抑制血小板血栓素 的生成發揮抗血小板聚集作用，進而防止腦血管血栓形成，發揮治療TIA作用，是TIA治療的基礎用藥[21]。山柰酚可以通過抑制半胱氨酸蛋白酶-3進而抗腦細胞缺血缺氧損傷，從而發揮治療TIA的作用[22]。柚皮素、 β -谷甾醇均具有較強的抗氧化及清除自由基的作用，進而保護血管內皮、保護腦細胞，從而發揮治療TIA的作用[23-24]。 ^8β -乙氧基白術內酯Ⅲ不僅顯著抑制血小板釋放及集結活動，而且作用于血小板激活階段的MAPK與磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-蛋白激酶B（AKT）信號途徑，進而在治療TIA方面發揮作用[25]。

蛋白相互作用網絡分析顯示，IL6、IL-1B、TNF、ALB、VEGFA、ACE、NOS3、PTGS2、CASP3等可能為半夏白術天麻湯聯合阿司匹林治療TIA的核心靶點。根據分子對接結果發現，槲皮素與IL6靶點、β-谷甾醇與VEGFA對接活性最好，IL-6是重要的炎癥細胞因子，動脈粥樣硬化進程的下游炎癥反應中IL-6起著關鍵作用，其通過抗腦動脈粥樣硬化從而發揮治療TIA的作用[26]。VEGFA扮演神經防護劑的角色，在血管形成與改造的階段起著至關重要的作用[27]。半夏白術天麻湯聯合阿司匹林可能是通過槲皮素、β-谷甾醇等關鍵活性成分，作用于IL6、VEGFA等核心靶點，下調炎性因子，促進血管的形成和生長，調控血管通透性并促進細胞的遷移、增殖和存活。

KEGG通路富集分析結果中與TIA相關度較高的通路有6條，分別為脂質與動脈粥樣硬化信號通路、流體剪切應力與動脈粥樣硬化通路、IL-17信號通路、血小板活化信號通路、TNF信號通路、MAPK信號通路。高血壓、糖尿病、高脂血癥等多種危險因素導致的動脈粥樣硬化是TIA發作的關鍵病理環節，通過調控脂質與動脈粥樣硬化信號通路干預動脈粥樣硬化進程對防治TIA具有重要意義[28]。剪切應力和動脈粥樣硬化的進程有關，通過干預流體剪切應力與動脈粥樣硬化通路可以調控TIA病人的動脈粥樣硬化進程[29]，且剪切應力可以通過增加血管內皮細胞一氧化氮合成進而起到擴張腦血管改善腦供血的作用[30]。IL-17可調節多種促炎分子的表達，包括TNF- a 、白細胞介素 -1β （IL-1β）和干擾素 γ（IFN-γ） 等，并通過激活核因子κB（NF- κB ）、MAPK誘導下游基因，導致動脈粥樣硬化，增加TIA風險[31]。血小板活化是TIA發作的重要病理環節，多項研究表明，采用藥物治療來防止血小板活化對治療TIA療效確切，其中最常用的阿司匹林和P2Y12受體抑制劑[32]。TNF-α通過減少巨噬細胞清道夫受體表達進而調控顱內動脈粥樣硬化進程，從而發揮治療TIA的作用[3]。MAPK信號通路與神經細胞的生存/死亡調控及各種病理狀況密切相關，TIA發作后可出現MAPK信號通路相關蛋白表達延遲，MAPK信號軸可能通過調節CAPS3的激活，從而發揮其神經保護作用[34]。

綜上所述，結合網絡藥理學分析和實驗驗證，闡明了半夏白術天麻湯聯合阿司匹林對TIA多靶點、多通路的整體調節特點，初步揭示了可能的分子機制，為中西藥聯合運用可更好地提高療效提供了理論支持，也為后續的臨床應用和實驗研究提供理論支持。

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