從“瘀能化水\"論治動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是大動脈中脂質和纖維元素積累的一種慢性進行性疾病，是大多數(shù)心血管疾病的主要發(fā)病機制1。《中國心血管健康與疾病報告（2021）》報道，我國心血管病病死率處于持續(xù)上升階段，心血管疾病的發(fā)生絕大多數(shù)是以AS為病理基礎[2]。當動脈斑塊發(fā)生破裂或出現(xiàn)糜爛時，血小板在斑塊附近聚集，形成血栓，阻塞血管，誘發(fā)AS性心臟病的發(fā)生。AS類心血管病死亡人數(shù)占居民疾病死亡人數(shù)的比例超過 40% ，患病人數(shù)為3.30億人，造成沉重的經(jīng)濟負擔。因而穩(wěn)定斑塊和降低AS性心臟病的發(fā)生是心血管領域亟待解決的問題。

現(xiàn)代醫(yī)學對于AS的治療以藥物治療為主，如阿司匹林抗血小板聚集，他汀類藥物降脂穩(wěn)定斑塊，雖能有效緩解癥狀，但因其肝功能損傷等不良反應限制其臨床應用。首屆全國名中醫(yī)黃永生教授結合中醫(yī)古籍以及臨床實踐創(chuàng)新性提出“瘀能化水\"理論學說，即痰濁阻絡，瘀血互結是AS的病機關鍵，《丹溪心法》：“痰挾瘀血，遂成囊窠”，津液代謝失司釀生痰濁病理產(chǎn)物，痰借血體，血借痰凝，凝血為瘀，痰瘀互結，著于血脈，膠結不解，凝之愈堅，凝之結塊即為AS斑塊。基于痰瘀互結的病機，黃永生教授基于津血同源理論提出活血通絡之“化”，軟結散結之“清”，“化-清-化-清”循環(huán)往復，化癡為痰，利痰為水，淡滲利水，活血通絡。本研究基于中醫(yī)古籍闡釋“瘀能化水\"理論內(nèi)涵，從分子生物學角度闡釋散結通脈方逆轉AS斑塊的作用機制，為其在臨床對AS的中醫(yī)治療提供中醫(yī)思維。

1痰瘀互結是AS的病機關鍵

動脈粥樣硬化在中醫(yī)學中無對應的病名，結合其發(fā)病機制及臨床表現(xiàn)可歸結為“血痹\"“脈痹\"范疇[3-4]。《景岳全書》5記載：“痰即人之津液…津液敗，而血氣即成痰涎”。脾胃為人體后天之本，主升清降濁，氣化失司，痰濁內(nèi)生，阻塞氣機。《醫(yī)學正傳》云：“津液稠黏……血為之濁”。痰濁黏稠，滯留脈道，血運不暢，釀生瘀血。《諸病源候論》：“諸痰者…飲水結聚而不消散，故能成痰也”。脈道壅塞，氣機不暢，脾胃受損，水液代謝失司，釀生痰濁水飲。故津敗為瘀，痰濁入脈為癡血，癡阻脈道，津聚成痰，痰瘀相互為患，形成癡痰壅滯之勢。脈道具有約束血液，使其在脈道內(nèi)暢通運行，并滲灌氣血的作用。痰濁血瘀膠結于脈道，則氣血運行不暢，脈管拘急，管腔狹窄，動脈內(nèi)膜形成斑塊。

國醫(yī)大師陳可冀院士提出AS的中醫(yī)病機主要為痰瘀致病[8。國醫(yī)大師朱良春教授認為AS的發(fā)生發(fā)展與痰瘀邪氣密切相關[9]。痰者多因脾腎不足，水行不利，濕聚而成，痰亦可由火熱之邪傷津耗陰所致。如《赤水玄珠·三十卷》言：“痰乃津液之變，偏身上下無處不到。\"朱丹溪認為“百病皆有痰邪在，痰隨氣機而升降走竄”，故有“痰生百病”\"怪病多痰”的說法。《臨證指南醫(yī)案·積聚》言：“大凡經(jīng)主氣，絡主血，久病血瘀，初為氣結在經(jīng)，久則血傷入絡。”便有“久病多瘀”一說。痰二邪同時出現(xiàn)的記載，最先出現(xiàn)在《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·百病始生》：“凝血蘊裹而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”。虞摶的《醫(yī)學正傳·瘡瘍》言：“津液稠黏，為痰為引，積久滲于脈中，血為之濁”，二者互為補充地闡明痰瘀可互為因果致病的觀點。AS的基本病機為本體有虛，脾腎不足，外邪入侵，襲踞經(jīng)遂，氣血為邪所阻，痰癡膠著，凝澀不通，邪正混淆，如油入面，膠著難解，虛實夾雜。

現(xiàn)代醫(yī)學認為AS斑塊形成的脂質斑塊具有黏稠、重滯的特性，與中醫(yī)學“痰濁\"特性相近。Alexy等[研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，AS病人全血比黏度（包括高切變率、低切變率）血漿比黏度以及紅細胞聚集率均增加，結果表明，AS的形成與瘀血密切相關。故痰濁阻絡，脈道壅塞是AS的主要病機[1]。王椿野等[2]基于中醫(yī)文獻數(shù)據(jù)庫提取AS中醫(yī)證素進行分析，結果顯示，AS證候要素排名前2位的是痰濁證和瘀血證，表明痰癡互結是AS發(fā)生發(fā)展的主要病因。

2散結通脈方是AS治療的基礎方

基于痰瘀互結的中醫(yī)病因病機，黃永生教授認為斑塊的消散和逆轉是AS治療關鍵，提出散結通脈方為治療AS的有效方劑，散結通脈方由丹參、水蛭、茵陳、澤瀉、枳殼、青皮、茯苓、竹茹、陳皮組成。丹參、水蛭活血化瘀；茵陳、澤瀉、茯苓清熱利濕；枳殼、青皮疏肝理氣；竹茹、陳皮理氣化痰。諸藥相互配伍共奏清化痰濁、利水通絡之效，痰濁得散，瘀血得通，水濕得利，脈道通暢。

現(xiàn)代藥理研究證實丹參的有效成分丹酚酸A、丹酚酸B、丹參酮等多種有效成分通過抗氧化以及抗炎作用保護血管內(nèi)皮[13]。Zhang等[14]通過網(wǎng)絡藥理學方法發(fā)現(xiàn)，丹參中的水溶性成分如迷迭香酸、丹酚酸B和丹參素，可通過40多個靶點和16條途徑發(fā)揮抗AS的作用。丹參的甲醇和水提物都被證明具有較好的抗高脂血癥活性[15-16]。《神農(nóng)本草經(jīng)》云：“水蛭味咸平，主逐惡血，血，月閉，破寢積聚。\"水蛭中的有效成分多肽類和蛋白質類，既可以直接作用于凝血系統(tǒng)，又抑制血小板聚集[17]。研究表明，水蛭素可以逆轉血管內(nèi)皮功能障礙，保護血管內(nèi)皮細胞；水蛭酶解物通過上調(diào)自噬作用降低泡沫細胞內(nèi)脂質含量，具有抗氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）氧化作用；水蛭粉可通過調(diào)節(jié)血脂減少脂質浸潤，抑制平滑肌細胞表型轉化，抑制內(nèi)膜增厚，減緩AS。韓倩倩等1通過網(wǎng)狀Meta分析顯示，水蛭中成藥治療AS有良好的療效，可顯著縮小AS病人的內(nèi)膜中層厚度（IMT）、斑塊面積，降低斑塊積分，減少斑塊數(shù)量。茵陳、茯苓、澤瀉是茵陳五苓散的藥物組成，L等[19]建立大鼠高脂血癥模型，運用不同濃度的茵陳五苓散溶液進行中藥干預，蛋白組學研究顯示，血漿蛋白具有抗炎、抗血栓、降低血脂水平的作用。王東升等2通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，茵陳五苓散逆轉AS斑塊的形成，改變血流動力學，有效抑制AS的進展。柚皮素是陳皮的有效成分，體內(nèi)實驗研究證實柚皮素及其代謝產(chǎn)物具有抑制炎性因子表達以及抗AS的作用[21]

黃永生教授認為AS的病機根本在于痰瘀之邪膠著在動脈血管內(nèi)膜，血流不暢，釀生斑塊，運用清化之法，理氣化痰，活血化瘀，痰化散，則脈道通暢。而散結通脈方針對AS的復雜分子生物學機制可通過抑制炎癥反應和調(diào)節(jié)自噬來降低血脂水平，抑制平滑肌細胞增殖，保護內(nèi)皮細胞功能等多途徑發(fā)揮抗AS的作用，為臨床AS的中醫(yī)治療提供參考。

3抑制炎癥反應和調(diào)節(jié)自噬是散結通脈方抗AS的主要靶點

3.1抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/核因子κB（NF-κB） 信號通路

關于AS的發(fā)病機制尚未統(tǒng)一，“炎癥介導的內(nèi)皮反應學說”成為了近些年來研究的熱點話題，直接靶向炎性因子治療AS成為目前的研究熱點[22]。MAPK信號通路廣泛存在于細胞中，可調(diào)節(jié)多種生物過程，p38MAPK是MAPKs信號通路家族成員之一，與AS的形成具有密切的關系，p38MAPK在受到外界刺激后發(fā)生磷酸化而被激活，可促進VSMCs增殖信號傳入細胞核，使其從中膜遷至內(nèi)膜，并發(fā)生增殖，促使機體內(nèi)發(fā)生炎癥性瀑布反應，進而促進了AS的發(fā)生和發(fā)展[23-26]。NF- Π_κB 是p38MAPK的下游信號通路， NF-κB 是炎癥最重要的調(diào)節(jié)因子之一，參與AS病理過程的各個階段[27-29]

郭文平[30]通過頸總動脈球囊損傷聯(lián)合高脂飲食構建AS大鼠動物模型，通過病理組織染色，檢測血脂水平以及炎癥指標、凋亡指標，證實散結通脈方有效逆轉AS斑塊，顯著降低血脂水平，抑制炎性因子的表達，抗凋亡，其主要機制與抑制p38MAPK/NF- Π_κB 信號通路密切相關。

3.2抑制磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信號通路

PI3K/AKT/mTOR信號通路在細胞生長、增殖等許多過程中發(fā)揮作用，與心腦血管疾病等的發(fā)生發(fā)展密切相關[31]。PI3K/AKT/mTOR信號通路是經(jīng)典的抗凋亡信號傳導通路，在自噬調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮關鍵的調(diào)節(jié)作用[32-33]。持續(xù)的炎癥和代謝應激條件會激活AS斑塊中細胞自噬[34]。適度的自噬可以延緩AS的進展，而過度或受損的自噬則會降低斑塊的穩(wěn)定性，加速AS進程。研究表明，PI3K/AKT/mTOR信號通路激活在自噬中發(fā)揮關鍵的調(diào)節(jié)作用[33]。miR-29a顯著抑制PI3K、磷酸化PI3K（p-PI3K）、磷酸化AKT（p-AKT）和磷酸化mTOR（p-mTOR）的蛋白表達，誘導自噬增加[35]。細胞自噬相關蛋白，誘導血管平滑肌細胞形成泡沫細胞，加速AS形成[3]。體內(nèi)外研究表明，選擇性抑制該信號傳導通路可激活巨噬細胞自噬，減輕炎癥反應，改善AS斑塊的穩(wěn)定性，抑制AS的進展[37-38]。靶向抑制PI3K/AKT/mTOR信號通路誘導巨噬細胞、血管平滑肌細胞自噬可能是逆轉AS斑塊進展的關鍵途徑。

李洪禹[39]將C57BL/6J雄性和載脂蛋白E基因敲除（ApoE）小鼠進行高脂飼料喂養(yǎng)16周，構建AS動物模型。通過蘇木精-伊紅（HE）染色、透射電鏡、聚合酶鏈式反應（PCR）等實驗方法表明，散結通脈方可促進巨噬細胞自噬，抑制炎癥反應與PI3K/AKT/mTOR信號通路，有效降低三酰甘油（TG）總膽固醇（TC）低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，減少主動脈斑塊的形成。李曉輝4運用HE染色和免疫組化等實驗方法表明，散結通脈方可調(diào)節(jié)主動脈斑塊巨噬細胞自噬相關蛋白水平，上調(diào)微血管相關蛋白I輕鏈3-Ⅱ（LC3ⅡI/I）Beclin1表達，下調(diào)p62的表達，證實散結通脈方可通過調(diào)節(jié)自噬來抗AS形成。

4典型病案

病人，男，46歲，2019年5月16日初次就診。主訴：胸悶痛2個月，加重1d。病人于2個月前無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性胸悶痛，呈絞榨樣，伴冷汗淋漓有瀕死感，舌下含服硝酸甘油未見明顯好轉。就診于吉林省一汽總醫(yī)院，冠狀動脈造影顯示前降支近段阻塞99% ，植入支架2枚，此后一直口服阿司匹林腸溶片、替格瑞洛。1d前因旁累再次出現(xiàn)胸悶痛，牽引后背痛，氣短，手足心熱，自汗，納可，眠差，二便可，舌青紫瘀暗，邊有齒痕，脈沉弦細。頸動脈彩超提示右側頸動脈內(nèi)中膜增厚。血脂檢查：LDL-C4.25mmol/L，TG3.04mmol/L；心電圖示：I、I、aVF導聯(lián)可見病理性Q波，ST段改變。中醫(yī)診斷為胸痹心痛（痰瘀互結證），西醫(yī)診斷為冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、陳舊性下壁心肌梗死、冠狀動脈支架術后。處方：茵陳 45g ，澤瀉30g ，石菖蒲 15g ，郁金 15g ，陳皮 159 ，竹茹15g，茯苓15g，枳殼10g，青皮10g，丹參 30g ，砂仁10g，降香10g，三七6g，花蕊石 30g ，絲瓜絡 20g ，膽南星 10g 。10劑，水煎服，每劑水煎至 450mL ，早晚各1次。

2019年5月20日二診：病人自述服藥后胸悶痛癥狀消失，氣短減輕，后背痛減輕。現(xiàn)癥：手足心熱、右下肋疼痛，納可，眠差，大便可，小便深，舌紅，體青紫瘀暗，邊有齒痕，苔黃濁膩，脈沉弦細。上方去花蕊石，加水蛭 10g 、蟬蛻 10g 、僵蠶 10g 、橘絡 109 。10劑，水煎服。

2019年6月15日三診：病人自述氣短消失，偶有后背痛，手足心熱，胃痛，胃脹，納可，睡眠改善，舌淡體瘀暗，邊有齒痕，苔薄黃濁膩，脈沉弦細。處方：上方加煅花蕊石 30g 、蘇梗 10g 、香附 159 。10劑，水煎服。

2019年7月1日四診：病人自述偶有背痛，氣短，手足心熱，胃痛，胃脹，納可，眠可，舌淡體暗，苔中后薄黃濁膩，脈沉弦細。處方：上方去煅花蕊石、橘絡；加莪術15g、橘皮 10g 。10劑，水煎服。

2019年7月16日五診：病人自述氣短、手足心熱、右肋疼痛明顯減輕，胃痛、胃脹減輕。現(xiàn)癥：偶有后背痛，頭暈、頭痛，雙下肢無力，舌淡體青紫癡暗，邊有齒痕，苔薄黃，脈沉弦細。處方：上方加海藻 30g. 昆布30g 、生龍骨 30g 、生牡蠣 30g 。病人服10劑后，原有不適癥狀消失，囑咐病人避風寒，節(jié)飲食，調(diào)情志，適當運動，電話隨訪未再復發(fā)。

按語：急性心肌梗死（AMI）為冠狀動脈粥樣硬化疾病中極為兇險的類型，具有發(fā)病急、變化快的特點。黃永生教授指出AMI發(fā)生主要責之于斑塊破裂后血栓再形成，而斑塊的本質是痰濁、瘀血相互膠結，痰癡不除，則斑塊難以化解。根據(jù)《素問·至真要大論篇》：“結者散之\"之法，黃永生教授著眼于“痰”“\"病理因素，利用“痰濁”“瘀血”“水濕”三者相互轉化，采用利濕化痰、化瘀通絡，清化結合徹底清除管腔內(nèi)的斑塊，恢復血流供應。本例病人支架術后出現(xiàn)胸悶痛，牽引后背疼，氣短癥狀，血生化檢查顯示病人血脂水平升高，其舌青紫癡暗，苔黃膩為痰瘀互結之象。二診時病人癥狀減輕，病人仍有黃濁膩苔，提示體內(nèi)痰濁壅盛，痰濁積聚脈管易致脈管狹窄，故而以“清”為主，增強疏通脈道之力，促進痰濁的清除。三診時病人舌苔由厚膩轉化為薄，說明痰濁得以有效分解，但病人出現(xiàn)右下肋疼痛、胃痛、胃脹，說明病人氣血瘀阻，應在以“化\"為主的基礎上，加上行氣化瘀之品，取氣行則血不滯，促進瘀血的消散。四診時病人薄黃膩苔較之前有所緩解但在中后部仍可見，說明痰濁仍未盡去，故再次以“清”為主，加入莪術、橘皮破積消痰，加速痰濁分解。五診時病人濁膩苔已消退，說明痰瘀之邪已基本清除，加入軟堅散結之品徹底清除殘余的痰瘀濁邪防止復發(fā)。通過清化結合的方式徹底解除了病人血管狹窄的病因，消除了不適癥狀，遏制了疾病的進一步發(fā)展。

5小結

“能化水\"理論是黃永生教授基于中醫(yī)經(jīng)典和多年的臨床經(jīng)驗提出的學術思想，揭示痰瘀互結是AS的主要發(fā)病機制，采用“清-化-清-化\"結合方式清除體內(nèi)痰瘀之邪，化瘀為痰，利痰為水，淡滲利水，活血通絡，散結通脈方是治療AS的有效方劑，從基礎研究角度證實了散結通脈方可通過調(diào)節(jié)炎癥和自噬降低血脂，逆轉斑塊，延緩AS的進展，為臨床以AS為病理基礎的心血管疾病中醫(yī)治療提供了中醫(yī)思維。今后將從不同的角度進一步豐富和完善散結通脈方抗AS的機制，將現(xiàn)代科學技術與中醫(yī)理論相結合，更好地運用現(xiàn)代生物技術詮釋“瘀能化水\"理論科學內(nèi)涵，為其在臨床推廣應用提供數(shù)據(jù)支持。

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