１９９５～２００４年上海市４６家醫(yī)院口服降糖藥的應(yīng)用分析

(1上海市第一人民醫(yī)院 上海 200080；2上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報(bào)研究所 上海 200040)

摘要目的：了解口服降糖藥在上海市46家醫(yī)院的應(yīng)用變化的情況，作出客觀的評(píng)估，供生產(chǎn)、營銷、使用等部門參考。方法：調(diào)查上海市46家醫(yī)院1995-2004年使用的主要品種、金額、數(shù)量、DDDs、DDC以及臨床的評(píng)價(jià)等。結(jié)果：這一期間口服降糖藥使用金額增長幅度明顯高于全部的藥品使用總金額的增長幅度。品種按使用金額排序?yàn)榘⒖úㄌ?、格列吡嗪、格列齊特和二甲雙胍；按DDDs排序?yàn)楦窳旋R特、格列吡嗪、二甲雙胍、阿卡波糖。增加的品種有伏格列波糖、瑞格列奈、格列美脲、羅格列酮等，淘汰品種有苯乙雙胍。結(jié)論：口服降糖藥是當(dāng)前具有發(fā)展前途的一類藥物。關(guān)鍵詞 口服降糖藥 1995-2004年 臨床應(yīng)用 金額 用量

中圖分類號(hào)：P07 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006—1533(2006)04—0171—06

糖尿病是一種由遺傳和環(huán)境因素相互作用所致的慢性高血糖為主要特征，同時(shí)伴有脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂的一組代謝性疾病。它是由胰島素分泌的絕對(duì)或相對(duì)不足以及靶組織對(duì)胰島素敏感性降低引起的臨床綜合征。是繼心腦血管疾病、腫瘤之后，人類健康的“第三大殺手”。第4次“中國居民營養(yǎng)與健康調(diào)查”顯示：中國城市糖尿病患者已經(jīng)超過6％，上海等大城市超過10％，且發(fā)病率逐年升高，更令人擔(dān)憂的是發(fā)病有低齡化的趨勢(shì)。防治糖尿病已成為人們關(guān)注的社會(huì)問題。為此，筆者調(diào)研了上海市醫(yī)院1995-2004年口服降糖藥臨床應(yīng)用情況，并對(duì)其用藥變化進(jìn)行分析討論，供生產(chǎn)、營銷、使用等部門參考。

1 資料與方法

1．1 資料

來源于上海市46家醫(yī)院1995-2004年上報(bào)上海市食品藥品監(jiān)督管理局科技情報(bào)研究所口服降糖藥購藥數(shù)據(jù)，包括藥品品名、規(guī)格、金額、數(shù)量等，以及1994年的相應(yīng)數(shù)據(jù)。46家醫(yī)院中有三級(jí)醫(yī)院21家，二級(jí)醫(yī)院20家，一級(jí)醫(yī)院5家。

1．2 方法

計(jì)算1994-2004年上海市46家醫(yī)院口服降糖藥總金額以及主要品種、金額、份額、日均劑量數(shù)(DDDs)、日均藥費(fèi)(DDC)等，并結(jié)合臨床應(yīng)用情況進(jìn)行分析討論。

DDD(限定日劑量)參考WHO藥物統(tǒng)計(jì)方法合作中心制定的藥物DDD、上海市藥學(xué)會(huì)編《u臨床實(shí)用新藥手冊(cè)》(2002年第2版)和藥品說明書的用法用量。DDDs為用藥量／DDD。DDC為某藥的金額／某藥的DDDs。用藥量由于品種規(guī)格繁多，一律換算成主藥的重量。

2 結(jié)果與分析

1994-2004年上海市46家醫(yī)院購入抗糖尿病藥與全部藥品的總金額、份額和增長的情況：從表1可以看出，上海市醫(yī)院購入全部藥品總金額每年都有較大幅度的增長，從1994年的68 540．40萬元，到1999年的200057.09元，5年增長了2倍左右，2004年為575 161．11萬元，10年增長7倍多；而抗糖尿病藥1994年金額為1 016．53萬元，1999年金額為6 095．60萬元，5年增長了近5倍，到2004年為17189．78萬元，10年共增長了15倍。其中前5年口服降糖藥增長速度較胰島素快，后5年胰島素增長速度較口服降糖藥快。

1995-2004年抗糖尿病藥的金額增長速度超過全部藥品總金額的增長速度(2001年和2004年例外)，其原因：1．人口老齡化和生活改善后營養(yǎng)調(diào)節(jié)不當(dāng)，使糖尿病發(fā)病率逐年升高。2．新產(chǎn)品的開發(fā)和應(yīng)用，定價(jià)較高，治療費(fèi)用上升。而近年來胰島素金額增長更快的原因可能是對(duì)口服降糖藥不理想的2型糖尿病患者也開始改用胰島素；與此同時(shí)，諾和諾德、禮來公司等采用重組DNA基因工程制備的人胰島素，選擇性強(qiáng)、不易產(chǎn)生抗體、不良反應(yīng)少，受到臨床重視。

1994-2004年上海市46家醫(yī)院購入口服降糖藥主要品種的有關(guān)統(tǒng)計(jì)：1994-2004年上海市46家醫(yī)院購入口服降糖藥主要品種的金額、份額和排序的情況見表2，這些主要品種的用量、DDDs、DDDs排序和DDC的情況見表3。

從表可見，1994-2004年上海市醫(yī)院口服降糖藥品種、金額、用量等方面發(fā)生了一系列的變化，持續(xù)品種有甲磺丁脲、格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、二甲雙胍，新增使用的品種有阿卡波糖(1995年)、伏格列波糖(1999年)、瑞格列奈(2001年)、那格列奈(2004年)、格列美脲(2001年)、羅格列酮(2001年)、吡格列酮(2002年)，淘汰品種有苯乙雙胍。用量上升的有格列吡嗪、格列齊特、羅格列酮、二甲雙胍、阿卡波糖、伏格列波糖等；用量下降的有甲磺丁脲、格列本脲。

近年來金額領(lǐng)先的是阿卡波糖(價(jià)格較貴)、格列齊特、格列吡嗪、二甲雙胍。用量領(lǐng)先的是格列齊特、二甲雙胍、格列吡嗪、阿卡波糖。

在口服降糖藥中由1994年前的格列齊特獨(dú)霸市場(chǎng)(金額、用量的份額占一半以上)到逐步轉(zhuǎn)變?yōu)楦窳旋R特、二甲雙胍、格列吡嗪和阿卡波糖四大品種鼎立的局面，并都進(jìn)人經(jīng)營金額排名領(lǐng)先前100位，見表4。

3 臨床應(yīng)用

口服降糖藥目前可分為以下幾類：

磺酰脲類：主要促進(jìn)胰島p細(xì)胞分泌胰島素，適用于非肥胖的2型糖尿病患者。

第一代甲磺丁脲(D860)價(jià)格低廉，但劑量大，副作用較多，對(duì)磺胺藥過敏、肝功能不全、白細(xì)胞減少的患者禁用。該產(chǎn)品的用量逐年下降，從表3可以看出，1994年DDDs排序第2位，2004年DDDs排序第7位，用量大幅度下降。

第二代有格列本脲、格列齊特、格列吡嗪和格列喹酮等。格列本脲(優(yōu)降糖)降糖作用強(qiáng)，維持時(shí)間長，但若劑量掌握不當(dāng)，易發(fā)生低血糖癥，所以病情不重的老年患者和肝功能不全的患者不宜使用，10年來用量呈下降趨勢(shì)。格列齊特(達(dá)美康)、格列吡嗪(美吡達(dá)、優(yōu)達(dá)靈)為傳統(tǒng)的主要藥物，除了有較好的降血糖作用外，又能防止血管并發(fā)癥。10年來格列齊特由于其他品種的崛起，獨(dú)霸市場(chǎng)的局面已經(jīng)不復(fù)返，金額排序由第1位降到第3位，雖然DDDs仍保持第1位，但增長速度緩慢，所占口服降糖藥用量的份額不斷下降。格列吡嗪由于作用強(qiáng)、劑量小，10年來用量增長了3倍多，排序第2位或第3位。新劑型格列吡嗪控釋片(瑞怡寧)血藥濃度穩(wěn)定，不良反應(yīng)較少，1998年上市后受到臨床歡迎，用量一直在上升。格列喹酮(糖適平、糖腎平)為非主要由腎臟排泄的磺酰脲類藥物，作用溫和，適用于病程短、病情較輕的2型糖尿病患者，特別適用于老年體弱及伴有心腦血管疾病的患者，或伴有輕、中度腎功能不全的患者。

格列美脲(安尼平、亞莫利)為第三代磺酰脲類降糖藥，1995年在瑞典首先上市，它是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)可以與胰島素同時(shí)使用的磺酰脲類藥物，除了刺激餐后胰島素分泌外，還有改善組織對(duì)胰島素敏感性的作用，較少引起低血糖癥。2001年起在上海醫(yī)院使用，用量雖不大，但略有上升。

雙胍類：主要可減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收和增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，適用于以胰島素抵抗為主的糖尿病患者，特別是肥胖的2型糖尿病患者。非肥胖2型糖尿病患者用磺脲類藥物，血糖控制不理想時(shí)可加用雙胍類藥物。

苯乙雙胍(降糖靈)因消化道不良反應(yīng)多，易產(chǎn)生乳酸性中毒，現(xiàn)已被淘汰。二甲雙胍(甲福明、美迪康、格華止)不良反應(yīng)較苯乙雙胍少得多，偶見惡心、腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀，而且二甲雙胍降低糖尿病患者的高血糖至血糖正常后不會(huì)進(jìn)一步使血糖降低，因此，單用二甲雙胍不太會(huì)引起低血糖。從表2、表3可以看出，10年來二甲雙胍的DDDs排序逐年上升，由1994年的第5位，上升到2004年的第2位。近年來由于多次藥品降價(jià)，金額排序在下降。

α－糖苷酶抑制劑：可抑制多糖或雙糖轉(zhuǎn)變?yōu)閱翁牵泳徠咸烟窃谀c道的吸收從而降低餐后血糖并兼有減輕胰島素抵抗的作用?？捎糜谠缙诨蛑衅诜逝值?型糖尿病患者，與其他降糖藥合用則可提高其降糖效果。1995年阿卡波糖(拜糖平)應(yīng)用于臨床，由于控制餐后血糖的療效確切，10年來用量逐年上升。常見的副作用有脹氣、輕度腹瀉，繼續(xù)服用可自行消失。由于價(jià)格較貴，近年來金額排序穩(wěn)居第1位，而DDDs排序第4位。1999年初伏格列波糖(倍欣)投放上海市場(chǎng)，該產(chǎn)品作用比阿卡波糖強(qiáng)，劑量小。不良反應(yīng)有低血糖、腹部脹滿、排氣增加，慢性腸道疾病、肝功能不全以及老年體弱患者應(yīng)慎用。

苯甲酸衍生物：為非磺酰脲類促胰島素分泌藥，它可提高胰島細(xì)胞對(duì)血糖的敏感性，可用于2型糖尿病患者降低餐后血糖和空腹血糖。

瑞格列奈(諾和龍)具起效快、作用時(shí)間短的特點(diǎn)，可單用或與二甲雙胍合用。本藥92％以上經(jīng)腸道排泄，8％經(jīng)肝腎排泄，故一般無肝腎功能損害，但肝腎功能不全者，仍應(yīng)慎用，不良反應(yīng)和其他口服降糖藥一樣，也可出現(xiàn)低血糖，與二甲雙胍合用更要注意。其他不良反應(yīng)有頭痛、頭昏、上感及食欲增加等。那格列奈(唐力、唐瑞)與瑞格列奈相比更快刺激胰島素第一時(shí)相分泌，可單用或與二甲雙胍合用，不良反應(yīng)可能出現(xiàn)輕微低血糖癥狀，極少患者出現(xiàn)一過性肝酶增高、皮膚過敏反應(yīng)等。

噻唑烷二酮類：為直接降低胰島素抵抗的一類藥，增加機(jī)體細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，抑制肝臟生成葡萄糖，可改善糖代謝，還可糾正脂質(zhì)代謝紊亂，預(yù)防心血管并發(fā)癥。

羅格列酮(文迪雅)、吡格列酮(貝糖寧、艾汀)用于2型糖尿病患者，對(duì)有胰島素抵抗者可單獨(dú)使用，也可與其他降糖藥或胰島素合用，有腎功能損害者禁止合并使用二甲雙胍。有活動(dòng)性肝病或血轉(zhuǎn)氨酶升高者不應(yīng)使用。羅格列酮不良反應(yīng)少見，偶見上呼吸道感染、腹瀉等消化道癥狀。單用本藥不會(huì)引起低血糖，但聯(lián)合用藥時(shí)也要注意。羅格列酮2001年投入上海市場(chǎng)，上海醫(yī)院使用量逐年增加，發(fā)展趨勢(shì)良好，吡格列酮2002年進(jìn)入臨床，但使用較少。該品對(duì)老年人及腎功能不全患者無需調(diào)整劑量，不良反應(yīng)少，偶見輕度的血紅蛋白下降、水腫、肝酶升高等。

4 討論

(1)1995-2004年是跨世紀(jì)的10年，這10年是國家發(fā)展和醫(yī)療改革變化很大的10年，上海市三醫(yī)聯(lián)動(dòng)改革出臺(tái)了一系列政策，如上海市醫(yī)院用藥“總量控制、結(jié)構(gòu)調(diào)整”，2001年1月終止工礦企業(yè)原勞保醫(yī)療，3月終止機(jī)關(guān)事業(yè)原公費(fèi)醫(yī)療，推行醫(yī)療保險(xiǎn)，醫(yī)藥收支分開、藥品集中招標(biāo)、多次調(diào)整藥價(jià)等等，這10年中上海市46家醫(yī)院口服降糖藥用藥數(shù)據(jù)的波動(dòng)和變化，從另一個(gè)側(cè)面也反映了政策修訂帶來的影響。

(2)目前的醫(yī)學(xué)發(fā)展水平還無法根治糖尿病，患者要長期服藥，就我國國情而言，有些藥品的日均治療費(fèi)用較高(見表3的DDC)，應(yīng)適當(dāng)限制，合理使用。國內(nèi)應(yīng)加快開發(fā)新品種，降低成本，滿足廣大病人的需求。

(3)早期的2型糖尿病患者，大多臨床癥狀不明顯，特別是伴有肥胖的病人，常見餐后高血糖或輕度空腹高血糖。這些病人首先應(yīng)進(jìn)行飲食調(diào)節(jié)，開展一些適宜本人的體育活動(dòng)，經(jīng)過一段時(shí)間后，如血糖仍未能控制，就需要服藥治療，常用藥物為二甲雙胍、阿卡波糖等，較重病人有一定的胰島分泌障礙和抵抗，血糖水平較高，二甲雙胍不能滿意控制血糖時(shí)，應(yīng)根據(jù)病人的情況選用刺激胰島素分泌的藥物及胰島素增敏劑治療，如聯(lián)用口服降糖藥控制血糖不理想時(shí)，則需要用胰島素。而對(duì)肝、腎功能均不全者，一開始就主張用胰島素治療。

(4)糖尿病慢性并發(fā)癥是同樣必須重視的問題。慢性并發(fā)癥主要表現(xiàn)為長期高血糖導(dǎo)致的微血管病變(包括視網(wǎng)膜和腎血管病變)，以及促發(fā)或加重的大血管病變(心腦血管和周圍血管病變)和糖尿病神經(jīng)病變。糖尿病的高死亡率一般都是由并發(fā)癥造成的，要防止并發(fā)癥就要嚴(yán)格控制高血糖。

(5)根據(jù)糖尿病的發(fā)病趨勢(shì)及藥物的研發(fā)進(jìn)展情況，可以預(yù)計(jì)：①近年來胰島素、格列吡嗪、羅格列酮、二甲雙胍等使用更廣泛，用量呈上升趨勢(shì)；②非注射胰島素產(chǎn)品將會(huì)陸續(xù)進(jìn)入臨床，如吸入、口腔、鼻腔以及透皮給藥制劑；③緩釋制劑使用更普遍，除了格列吡嗪(瑞怡寧)外，還有格列本脲、格列齊特、二甲雙胍等；④復(fù)方降糖藥的配方研制，除了穩(wěn)定血糖外，還有預(yù)防并發(fā)癥的作用；⑤開發(fā)噻唑烷二酮類降糖藥因中毒性小，療效高的品種；⑥研究不良反應(yīng)較少的醛糖還原酶抑制劑，用于糖尿病誘發(fā)的外周性感覺運(yùn)動(dòng)多元神經(jīng)性疾??；⑦新藥Lispro胰島素(起效快，維持時(shí)間短，有效改善餐后高血糖)、米格列醇(選擇性雙糖酶抑制劑)、Vuslesorb(腸道吸附劑，在降低血糖的同時(shí)，還能明顯降低血脂)、Symlin(人胰淀粉樣酶合成類似物)、Byet～(Exerati-de腸降血糖素)等將在同內(nèi)陸續(xù)上市。

(6)糖尿病防治的第一關(guān)鍵是普及教育，應(yīng)加強(qiáng)糖尿病患者自我保健科普知識(shí)的宣傳，包括飲食、營養(yǎng)、體育運(yùn)動(dòng)及并發(fā)癥早期發(fā)現(xiàn)的教育。糖尿病患者服藥應(yīng)遵醫(yī)囑，按時(shí)、按量堅(jiān)持服用，并定期檢查血糖等指標(biāo)，并且及時(shí)調(diào)整品種和劑量。切不可隨意換藥或停藥，更不要根據(jù)宣傳廣告亂服藥，以免貽誤治療。

(收稿日期：2006—02—13)