代謝綜合征與感染及其抗菌治療

(復旦大學附屬華山醫院傳染病科、抗生素研究所 上海 200040)中圖分類號：R44，R45 文獻標識碼：A 文章編號：1006—1533(2006)04—0153—04

隨著經濟的發展和人群生活方式的改變，肥胖、糖尿病、血脂異常、脂肪肝、高血壓、高尿酸血癥的發病率明顯上升，且發病年齡有年輕化趨勢。這類疾病大多表現為胰島素抵抗和高胰素血癥相關的糖代謝、脂代謝紊亂綜合征，即代謝綜合征。上海市20歲以上的成人中，患病率達17％。

代謝綜合征是許多嚴重病變的基礎。其病理改變使患者的中性粒細胞、吞噬細胞的吞噬功能受損、血供不良、皮膚粘膜的完整性易受損，免疫功能不全，病原菌容易滋長，因此感染的發生率高，感染的病原菌中耐藥比例高，但臨床表現常不典型，容易延誤，治療較為困難。例如糖尿病患者易并發金葡菌、真菌、厭氧菌引起的各種感染如肺炎、結核、氣性壞疽、敗血癥、褥瘡等。關于這方面的情況，文獻和專業書上系統介紹不多，其難以治療的具體原因不外乎：(1)致病原常未明確，用藥缺乏針對性。(2)抗感染用藥方案不理想。不易選擇針對病原體的、作用獨特的藥物；致病原耐藥；選用藥物在感染部位難以達到足夠濃度；藥物的劑量、給藥途徑、給藥次數及療程不恰當；不恰當的聯合用藥。(3)患者自身因素，如：自身免疫功能缺陷屏障受損，肝、腎功能不全等。為了保證及時控制感染，需抓住下述環節。

盡早明確病原診斷是進一步針對性用藥，及時、有效地控制感染的基礎。特別是對中度以上的嚴重感染，病原診斷顯得尤為重要。致病原不明確往往延誤治療，造成感染難以控制。

1．1 明確感染性疾病診斷，排除非感染的發熱性疾病

一般臨床上危重感染、難治性感染明確病原的比例只有10％-20％。

遇到代謝綜合征合并發熱性疾病時，首先需除外非感染性疾病。因為雖然發熱是感染性疾病的常見癥狀，但發熱并不一定都是感染性疾病。

某些非感染性病變也可有發熱癥狀，如：合并實體腫瘤、變態反應、神經源性發熱、組織壞死、大的手術或創傷等。這些病變因有發熱常常最初被誤診為感染性疾病。經抗感染治療后體溫不退，就造成感染難以控制的假象。經仔細觀察，可發現這些患者往往缺乏明確的感染部位；毒性癥狀不嚴重，畏寒特別是寒戰不明顯，發熱與全身一般狀況不平衡，投用消炎退熱劑或腎上腺皮質激素類藥物易于退熱；大多血常規白細胞計數和中性粒細胞比例往往不高；正規給予抗感染治療無效。經實驗室輔助檢查常有其它陽性結果，如：合并實體腫瘤患者影像學檢查有異常發現等。

當臨床不能排除感染所致又無非感染性疾病確切依據時，除了繼續尋求致病原外，萬不得已可采用抗菌治療試驗，依據以革蘭陰性菌或陽性菌可能性大，分別選用經典有效的抗菌方案，用足夠劑量(至少1-2d)，以療效來推測可能致病原種類。偶爾采用抗厭氧菌、抗結核、抗深部真菌的治療，但均需慎重決定，且同時密切觀察病情變化。當出現持續發熱，正規抗感染治療確實不能奏效時，一定要考慮到非感染性病因的可能。

1．2 規范檢測致病原

當基本確定或考慮為感染性疾病時，應盡早查明感染病原，根據病原種類及藥物敏感測驗結果選用抗菌藥物乃是有效控制感染的關鍵所在。然而，國內三級醫院門診與住院部對感染患者進行病原檢查的比例甚低。

應養成良好習慣，盡力爭取在投用抗菌藥之前送檢相應部位臨床標本。根據臨床需要，可反復留取標本，也可同時采集不同部位的臨床標本作細菌培養，并進一步進行藥物敏感試驗，指導用藥。臨床醫師應與細菌檢驗部門密切聯系，設法提高病原分離的陽性率，例如；革蘭陽性球菌宜選血平板；革蘭陰性桿菌常選用伊紅亞甲蘭(EMB)、麥康凱平板，以抑制陽性菌生長；嗜血桿菌需添加X因子、V因子，且培養時充C02；耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)的培養基中需增加氯化鈉的含量；厭氧菌需作硫乙醇酸鈉培養；真菌用沙保氏培養基培養；血培養先去血清并加抗菌藥抑制劑；結核菌需特殊培養劑，培養時間長。

有時，標本直接涂片染色鏡檢也是快速有效的檢驗方法。如：痰涂片見抗酸染色陽性桿菌即可診斷結核感染；腦脊液加墨汁混合后鏡檢發現圓形，有莢膜、雙層壁的病原體，即可能為新型隱球菌腦膜炎。常規培養陰性，而涂片染色可見形態一致的病原，常提示厭氧菌可能。

如已開始抗菌治療，影響了病原檢測，必要時可停用抗菌藥1-2d再收集標本。為提高病原診斷率，還可結合抗原、抗體檢測等方法。

病原體檢驗陽性并非就是感染，或一定是該菌感染。需依據感染部位、病人臨床表現的特點以及病人不同病理、生理特點來綜合分析。如果標本來自密閉腔，如：血液、腦脊液、漿膜腔液檢出細菌，排除操作污染可能，培養陽性結果常可診斷為致病病原菌，而本來即有正常菌群寄植的部位標本培養陽性，就要辨別是正常菌群，還是引起感染的病原菌。有相應臨床表現且反復培養有相同培養結果常示致病菌可能，而反復培養結果變化不一，則污染可能為多。

有時候患者感染癥狀明顯，但病原體檢驗確為陰性時，要想到特殊病原體感染，如：厭氧菌、結核桿菌、支原體、衣原體、軍團茵等，或感染病原菌培養困難、需特殊培養基的可能性，應及時與細菌室等臨床診斷部門聯系，調整檢驗方法，或結合其他有效的血清學診斷方法幫助診斷。

有了細菌培養結果，應盡量做藥敏試驗，在用藥前還需仔細分析藥敏結果。如：肺炎克雷伯菌對頭孢他啶和氨曲南均耐藥，常提示為產超廣譜β－內酰胺酶(ESBLS)菌株，對頭孢菌素均耐藥。而葡萄球菌耐苯唑西林，屬耐甲氧西林菌株(MItS)，即耐青霉素、頭孢菌素等所有β－內酰胺類。必要時應加做聯合藥敏、β－內酰胺酶測定、ESBLS檢測等。

1.3 根據臨床表現特點，正確判斷感染及其致病菌性質

從臨床標本中培養出致病原對針對性選用抗菌藥固然重要，但需化費數天或更長的時間。而且由于事前應用抗菌藥直接降低了培養陽性率。此時，依據感染部位和病人臨床表現的特點，正確判斷致病菌性質，有助于盡早選用有效的用藥方案。這對于危重感染患者尤為重要。臨床醫生應極其重視正規病史詢問和全面準確的體格檢查，不斷提高病原判斷的本領，嚴重細菌感染患者出現遷移性膿腫，多考慮由金葡菌、消化鏈球菌、類桿菌等引起，因為金葡菌產生的透明質酸，消化鏈球菌與類桿菌產生的肝素酶有助于細菌擴散入血；如感染部位有氣體產生，組織缺血壞死，膿液惡臭，常示由厭氧菌所致；膿液呈帶熒光的黃綠色示綠膿桿菌感染；感染組織壞死、周緣呈黑色提示為產黑類桿菌感染；慢性竇道、膿液似豆渣，常為結核性病變；厭氧菌感染伴溶血性黃疽要考慮為產氣莢膜桿菌所產生的。毒素所致。糖尿病者的褥瘡經久不愈，一般抗菌治療療效差，若創面壞死明顯，滲出液惡臭，應考慮有厭氧菌混合的感染。這些判斷病原的經驗，需在實踐中不斷積累。

2 選擇恰當的抗菌治療方案

2．1 針對致病原，選擇抗菌作用獨特的品種

每個抗菌藥物都有其抗菌譜，但并非對抗菌譜內的所有病原都作用最佳；同樣，每種病原都可能有多種抗菌藥對其有效，但各種抗菌藥對其作用各不相同。如果選擇的抗菌藥物并不針對感染菌，就不能有效控制感染；如果僅依賴有限的廣譜抗菌藥來對付常見細菌感染，雖有可能因抗菌譜正好覆蓋感染菌而有一定療效，但其療效不一定最好。因此，為達到最佳抗菌效果，就應該選擇針對此病原體作用獨特的抗菌品種。如第三代頭孢菌素中，頭孢他啶對綠膿桿菌的作用最強，其次為頭孢哌酮；氨基糖苷類中以妥布霉素對綠膿桿菌的作用突出，其次為慶大霉素。因此，通常將頭孢他啶和(或)妥布霉素作為綠膿桿菌嚴重感染的首選藥。

2．2 耐藥茵感染的治療

近年細菌耐藥現象已日趨嚴重，幾乎遍及臨床常見病原菌及常用抗菌藥。糖尿病等合并的感染耐藥菌引起的比例更高，也是造成感染難以控制的主要原因之一。此時，借助藥敏測定結果或依據當地細菌的流行病學資料選擇合適的抗菌藥十分重要。

如金葡菌對青霉素耐藥已達90％以上，并出現耐甲氧西林金葡菌(MRSA)，對各種青霉素包括耐青霉素酶的苯唑西林等及其他β-內酰胺類藥物均耐藥。不產青霉素酶的葡萄球菌，在大城市僅占10％—20％，但在農村基層還占一定比例，仍以青霉素治療為首選。產酶菌株宜選耐酶青霉素，如苯唑西林、氯唑西林等。而MRSA、MRSE(耐甲氧西林表葡菌)則需選用萬古霉素，或用其它糖肽類抗生素如去甲萬古霉素、替考拉寧等。腸球菌屬(主要為糞腸球菌和屎腸球菌)對多種抗菌藥，包括頭孢菌素耐藥，目前，又出現了耐萬古霉素的腸球菌(VRE)和高耐氨基糖苷類的高耐藥株(HLAR)，對治療帶來很大的困難。臨床常用氨芐西林、青霉素聯合慶大霉素、鏈霉素等氨基糖苷類抗生素治療腸球菌心內膜炎、敗血癥，效果不佳時改用萬古霉素，或按藥敏試驗結果選擇用藥。大腸桿菌、肺炎桿菌是產ESBLs的主要菌種，對β-內酰胺類藥物均耐藥，可以β-內酰胺酶抑制劑的復合制劑聯合氨基糖苷類，或給予碳青霉烯類治療。對耐頭孢他啶、耐慶大霉素的綠膿桿菌感染，又得分別選用亞胺培南、美羅培南等碳青霉烯類和異帕米星、阿米卡星等耐氨基苷鈍化酶的品種。另外，對于耐多藥結核菌感染，治療應根據用藥史和藥敏試驗結果，選擇相應的有效藥物，制訂個體化治療方案。

2．3 有厭氧菌參與的混合感染的治療

常見有厭氧菌參與混合感染，多發生于呼吸系統、腹腔、女性生殖系統。當已經正規使用抗菌藥仍不易控制感染，如果臨床上遇到以下情況時，常提示為厭氧菌感染或有厭氧菌參與的混合感染：有吸人性肺炎史；有口腔、腹腔、盆腔感染；有組織腐敗基礎的感染；常規血培養陰性的感染性心內膜炎；組織內有氣體產生或有惡臭的感染；常規培養膿液為無菌，涂片染色卻見大量形態一致的細菌；伴有黃疸的敗血癥；膿毒性血栓性靜脈炎并引起多發性遷徙性膿腫等。

對于有厭氧菌參與的混合感染，有條件的應及時作厭氧菌培養，治療時必須采用兼顧需氧菌、厭氧菌的抗菌治療方案。如：林可霉素或甲硝唑聯合氨基糖苷類、青霉素及第二、三代頭孢菌素。對于嚴重的混合感染，必要時也可選用頭孢西丁、氟氧頭孢、亞胺培南或氨芐西林—舒巴坦等8—內酰胺酶抑制劑復合制劑。

2．4 針對嚴重感染，選擇恰當的聯合用藥方案

多數感染用單一抗菌藥即可得到控制，但某些嚴重、復雜的感染以及耐藥菌感染，如敗血癥、心內膜炎，單藥難以控制的多種病原體混合感染，或需長期治療易發生耐藥性的感染往往需要聯合使用抗菌藥物才能有效控制感染。

抗菌藥可分為四類：(1)繁殖期殺菌劑如p—內酰胺類、萬古霉素與去甲萬古霉素、磷霉素等。(2)靜止期殺菌劑如氨基糖苷類、多粘菌素等。(3)快效抑菌劑如四環素類、大環內酯類、氯霉素類與林可霉素類。(4)慢效抑菌劑如磺胺藥、環絲氨酸等。不同類的抗菌藥聯合應用后其結果有以下幾種情況：協同、累加、無關或拮抗作用。臨床上聯合用藥的目的在于獲得“協同”，至少獲得“相加”，而避免出現“拮抗”。繁殖期殺菌劑與靜止期殺菌劑聯用后，由于前者破壞了細菌細胞壁，有利于后者進入細胞內作用于靶位，因此獲協同作用的機會增多，是臨床常用的聯合用藥方案。如：腸球菌心內膜炎，單藥難以控制，可選用青霉素、氨芐西林或萬古霉素聯合鏈霉素或慶大霉素；腸桿菌科細菌感染，因其耐菌株多，發生嚴重感染時常需聯合用藥，如氨基糖苷類(如慶大霉素或阿米卡星)與氨芐青霉素或哌拉西林、第二、三代頭孢菌素(頭孢噻肟、頭孢呋肟等)、β-內酰胺類和酶抑制劑聯合治療。快效抑菌劑與繁殖期殺菌劑聯合有產生拮抗作用的可能性，因為后者迅速抑制細菌生長而處于靜止狀態，可減弱前者的殺菌作用。臨床上需要合用時，可間隔給藥，使二組藥物的峰濃度先后出現，以減少“拮抗”的可能。

此外，結核病治療療程長，細菌易耐藥，聯合用藥是治療結核病的原則之一，常聯合應用利福平、異煙肼、吡嗪酰胺或鏈霉素等。治療深部真菌感染的藥物有限，且毒副作用大，選用兩性霉素B加氟胞嘧啶聯合用藥不但可以協同抗菌，還可適量減少兩性霉素B的劑量，減少其毒副作用。現已上市的兩性霉素B脂質體以及卡泊芬凈、伏立康唑的毒性較低，可供選擇。

2．5 選擇容易到達感染部位的抗菌藥物

大多數抗菌藥在血供豐富的組織及尿、漿膜腔中的濃度可達有效水平，故這些部位的細菌感染全身給藥易于控制。除非在厚壁膿腔、膿液粘稠時可考慮局部切開引流或穿刺抽膿后局部給藥，在血供差的組織或有生理屏障的部位，如腦脊液、骨、前列腺等藥物濃度較低。選藥時必須考慮哪些抗菌藥在這些部位可達有效藥物濃度，盡量選用局部可達有效藥物濃度的品種。代謝綜合征的患者在后期血供均差，相應部位的感染更應考慮藥物在局部的濃度是否達有效水平。

如：中樞神經系統感染可選用氯霉素、磺胺藥(SD、SMZ、TMP)、甲硝唑、培氟沙星、氧氟沙星、拉氧頭孢、氟康唑、氟胞嘧啶、異煙肼、吡嗪酰胺、利福平等容易透過血腦屏障的藥物，多數青霉素類、頭孢菌素類、美羅培南、環丙沙星、氨曲南、萬古霉素類、阿米卡星等也較易透過血腦屏障；骨、關節感染可選用克林霉素、林可霉素、磷霉素、環丙沙星、依諾沙星等；前列腺感染可選用氟喹諾酮類、紅霉素、SMZ、TMP、四環素等；大環內酯類、林可霉素類、頭孢哌酮、頭孢曲松等藥物主要或部分經肝膽系統排泄，在膽汁中的藥物濃度可達血藥濃度的幾十倍，氨基糖苷類、氨基青霉素類、廣譜青霉素類等藥物也能在膽汁中達一定濃度，肝膽系統感染時，可酌情選用上述藥物。

2．6 科學的給藥方案

不同部位、不同程度的感染，給藥方案不同，劑量、療程、給藥途徑各不相同。如果劑量不足、療程不夠、給藥途徑不恰當，即使選擇了恰當的抗菌藥也不一定能有效控制感染。

如：同樣是細菌性腦膜炎，流感桿菌腦膜炎療程>10d；肺炎球菌腦膜炎需退熱后繼續用藥10～14d；革蘭陰性菌腦膜炎療程則需4w以上；隱球菌腦膜炎療程3月(同時鞘內注射兩性霉素B)；而結核性腦膜炎療程一般需1．5-2年。又如：同樣是頭孢噻肟，治療普通呼吸道細菌感染，日劑量2-4g已足夠，但如果是治療腦膜炎，日劑量就應達88，且必須靜脈用藥，否則難以達到有效治療目的。

一般來說，半衰期長的藥物給藥間隔較長，反之，半衰期短的藥物給藥間隔也相對較短。但臨床上并不簡單按半衰期給藥。青霉素類、頭孢菌素類等β-內酰胺類抗生素為時間依賴性抗生素，其殺菌作用取決于血藥濃度超過常見致病菌MAC的時間長短。因此，該類藥物的日劑量通常應分次給藥，使血藥濃度超過致病菌MIC的時間盡量長。而氨基糖苷類、氟喹諾酮類等為濃度依賴性抗菌藥，其殺菌作用取決于血藥濃度的高低，血藥濃度越高，其殺菌作用越強。因此，該類藥物的日劑量可一次或分2次給藥。 。 為有效控制感染，應盡快使藥物達有效血藥濃度。對于估計在12h仍不能達到有效穩態血藥濃度的藥物，如磺胺類藥物，就需給予首次負荷劑量，即加倍劑量給藥。

2．7 必要時的手術處理

感染控制與治愈并非單靠抗菌藥物可以解決，致病菌明確，抗菌藥物選擇及其用藥方案正確也未達到理想療效時，應考慮是否存在局部病灶需要以手術處理。如：糖尿病患者經久不愈的褥瘡，動脈硬化者的皮膚慢性潰瘍常需作局部壞死組織手術切除，或植皮。肺膿腫、膿胸、膈下膿腫、扁桃體膿腫、刑在B中(單個、巨大)的膿液引流；如伴厭氧菌感染還需給予雙氧水反復沖洗破壞厭氧環境；切除心內膜炎贅生物；內引流解決腦膜炎腦膜粘連顱內壓增高；切除難以清除而反復發作的慢性感染灶(扁桃體、闌尾、膽囊等)；取出引起感染的人工關節、支架、起搏器等。如不采取這些手術措施，再強大的抗菌治療方案也難獲得滿意療效。

3 特殊情況下感染的治療

老年患者在選用藥物上受到一定限制，選擇不易發生不良反應的抗菌藥，控制感染問題不大。但某些感染患者有肝、腎功能不全，不但用藥品種受限制，劑量也受到限制，且容易出現毒副反應，使感染不易控制。有的患者自身免疫系統嚴重受損，感染往往嚴重、復雜，給抗感染治療帶來極大的困難。

3．1 肝、腎功能不全患者的感染

肝功能不全者感染應盡量避免選用主要經肝代謝和(或)具肝毒性的藥物，如四環素類、紅霉素酯化物、氯霉素類、磺胺藥、利福平、異煙肼、兩性霉素B、酮康唑、咪康唑、氟胞嘧啶等，可盡量選用經腎排泄、無肝毒性的藥物，使有效劑量與療程易于保證，如：氨基糖苷類、β-內酰胺類、萬古霉素、多粘菌素、磷霉素等。

同樣，腎功能減退者應盡量選擇對腎臟無明顯毒性，且主要經肝膽系統排泄的藥物，如：紅霉素等大環內酯類，氨芐西林、哌拉西林等青霉素類，頭孢哌酮、頭孢曲松等頭孢菌素類，以及環丙沙星、克林霉素、磷霉素、甲硝唑、利福平、氟康唑、兩性霉素B、異煙肼等；盡量避免使用腎毒性藥物，如四環素、氨基糖苷類、萬古霉素、呋喃妥因、氟胞嘧啶等，必須使用時應嚴格調整劑量。采用減量法或減量與延長間期結合調整劑量。有條件的可以血藥濃度監測個體化給藥。

3．2 免疫缺陷者的感染

糖尿病等代謝綜合征患者的免疫功能低下。免疫缺陷者的感染發生率高，臨床表現不典型，真菌、分枝桿菌等不典型病原多、多重耐藥菌感染多、混合感染機會多，且由于病原體的殺滅主要借助于外來抗感染藥物，抗感染治療的療效遠不如免疫功能正常者，感染常較難控制。

用藥前更應盡力作相應病原檢查，并及早進行經驗治療。如導管感染應加用萬古霉素；疑有真菌感染或經廣譜抗菌藥治療無效者，可給予氟康唑抗真菌治療，疑有曲霉菌感染時可加用兩性霉素B或伊曲康唑或伏立康唑治療。

應盡量選用殺菌劑，相應增加給藥劑量，且多以靜脈給藥，療程要足夠長，較重感染可聯合用藥。此時控制血糖，穩定血壓，糾正水鹽代謝紊亂和酸堿失衡等措施，對于代謝綜合征原發病的控制及全身狀況的預后顯得更為重要。

(收稿日期：2006—03—09)