糖尿病治療藥ＰＰＡＲ激動劑的一些情況

中圖分類號：R9 文獻標識碼：C 文章編號：1006—1533(2006)04—0178—02

糖尿病是一種由遺傳基因決定的全身慢性代謝性疾病。由于體內(nèi)胰島素的相對或絕對不足而引起糖、脂肪和蛋白質(zhì)代謝的紊亂。其主要特點是高血糖及糖尿。

糖尿病的病因至今尚未完全闡明，胰島素分泌相對或絕對不足是本病的基本發(fā)病機理，而遺傳因素和病毒感染后p細胞破壞，自身免疫紊亂，胰島素拮抗激素，胰島p細胞釋放胰島素異常，胰島素受體異常、受體抗體和胰島素抵抗等原因都可能導(dǎo)致胰島素分泌不足、糖尿病的發(fā)生。糖尿病本身并不可怕，可怕的是糖尿病的并發(fā)癥，糖尿病帶來的危害，幾乎都來自它的并發(fā)癥。糖尿病除常發(fā)生酮癥酸中毒、低血糖，以及大血管、微血管和周圍神經(jīng)病變等嚴重的并發(fā)癥外，還具有脂代謝紊亂以及動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死等心血管并發(fā)癥，這些并發(fā)癥在許多國家已成為致死、致殘并造成醫(yī)療費用增高的一個主要原因。

糖尿病可分為胰島素依賴型(1型，即IDDM)和非胰島素依賴型(2型，即NIDDM)，其中2型患者占糖尿病病例的90％以上。1型糖尿病治療藥主要是胰島素及其類似物。2型糖尿病口服降糖藥產(chǎn)品主要有5類：磺脲類、D－苯丙氨酸類促胰島素分泌劑、雙胍類、a－葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素增敏劑。

噻唑烷二酮(thiazolidinediones／TZDs)類口服降糖藥，屬胰島素增敏劑，是一種新型的過氧化酶增殖活化受體(peroxisome prolfferator—activated receptors，PPARs)激動劑。1997年，Warner—Lambert和三共公司研制的Rezulin(瑞澤林、曲格列酮／tmditazone，首個噻唑烷二酮類藥物品種)上市，口服降糖藥市場發(fā)生了變化。1999年5月獲得美國FDA批準上市的Avandia(羅格列酮，rosiglitazonemai—eate，SmithklineBeecham)和1999年7月獲得FDA批準上市的Actos(吡格列酮，ploditazone，EliLilly／Takeda)已成為口服降糖藥的佼佼者。羅格列酮和吡格列酮現(xiàn)在已經(jīng)分別列于口服降糖藥第二、第一的位置。2004年：吡格列酮的銷售額為21．93億美元(武田／禮來：17．4億美元／4．53億美元)，增長27．1％；羅格列酮為20．16億美元(11．16億英鎊)，增長32．0％。這兩個藥都位列2004年全球暢銷藥30強之列。

隨著糖尿病形成機理研究的不斷深入，過氧化酶增殖活化受體PPAR雙重激動劑和三重激動劑的開發(fā)成為熱點。

PPARs是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于Ⅱ型核激素受體超家族，包括由不同基因編碼的3種亞型(PPAR－α、PPAR－δ和PPAR－γ)，能調(diào)節(jié)攝人脂肪的儲存和代謝。PPARs是1990年發(fā)現(xiàn)的，人類PPAR—O、PPAR—a和PPAR－γ分別含有486、441和478個氨基酸。PPARs的表達具有高度的組織選擇性，其中PPAR－α在肝臟、腎臟、骨骼、心肌和腎上腺組織中呈高表達，調(diào)節(jié)營養(yǎng)物質(zhì)的代謝，包括調(diào)節(jié)脂肪酸氧化、糖異生、氨基酸代謝等；PPAR－δ幾乎在所有的哺乳動物組織中表達，能有效地控制血脂和心血管疾病；PPAR－γ則在脂肪組織、巨噬細胞、血管平滑肌中表達，刺激脂肪生成。而已上市的用于2型糖尿病治療的羅格列酮和吡格列酮屬過氧化酶增殖活化受體－γ(PPAR－γ)單一受體激動劑，它通過激活PPAR－γ受體，直接解除2型糖尿病主要病因——胰島素抵抗，從而全面兼顧糖尿病高血糖、高胰島素血癥、胰島β細胞受損、胰島生理功能失活這4個病變環(huán)節(jié)，超越單一控制血糖的局限，全面控制糖尿病。

“他唑類”則具有PPAR－α和PPAR－γ雙重受體激活作用，與格列酮類作用于與胰島素敏感性和血糖控制有關(guān)的PPAR－γ受體不同的是，“他唑類”同時作用于PPAR-α和PPAR－γ。在2型糖尿病治療中，該類PPAR雙通道激動劑不但能有效地控制血糖的異常變化，還能降低血中甘油三酯、自由脂肪酸和低密度脂蛋白含量，同時能升高血中高密度脂蛋白濃度，從而對2型糖尿病患者的心血管并發(fā)癥具有防治作用，實現(xiàn)2型糖尿病的全新治療方式。

施貴寶公司和默克公司合作開發(fā)的治療2型糖尿病治療藥物muraglitazar(莫格他唑，Pargluva，BMS—298585)是第一個PPAR-α和γ雙通道激動劑，Ⅲ期臨床研究結(jié)果顯示，本品顯著地降低糖化血紅蛋白(HbAlc)值，不良反應(yīng)僅表現(xiàn)為體重增加等。施貴寶和默克已經(jīng)于2004年12月下旬向FDA提交了本品的新藥申請。2005年9月9日，F(xiàn)DA內(nèi)分泌及代謝顧問委員會投票表決通過muraglitazar(Par-slava)與二甲雙胍聯(lián)用或單獨使用治療2型糖尿病的推薦議案。顧問委員會不推薦本晶與磺酰脲類藥物同時使用。

屬于新型“他唑類”的2型糖尿病治療藥物的還有阿斯利康公司(AstraZeneca)的tesaSlitazar(Galida)，在美國糖尿病協(xié)會(ADA)第65屆科學年會上公布的Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)顯示，該藥的耐受性良好(不良反應(yīng)取決于用藥劑量)，且對2型糖尿病患者的血糖控制呈劑量依存性，同時本品還具改善類脂異常作用。該藥于2003年10月進入Ⅲ期臨床研究。

PPAR激動劑的研發(fā)存在巨大的風險，因為有腎毒性或致癌的副作用，有許多在研的PPAR激動劑藥物被迫做更多的臨床研究或終止研發(fā)。阿斯利康公司的tesaditazar(GMida)在Ⅲ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)有腎毒性問題，所以此藥的上市申請計劃推遲至2007年，以便做進一步的臨床研究。2002年，諾和諾德(Novo Nordisk)公司在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)PPAR激動劑Ragaglitazar(NN622／DRF2725，自DrReddy'Laboratories授讓得到)與腫瘤(鼠的尿路膀胱腫瘤)有關(guān)，暫停了Ragaglitazar的III期臨床研究。2003年，默克和日本杏林制藥在動物長期毒性實驗中發(fā)現(xiàn)，在研的PPAR－α、γ激動劑MK—767可引起一種罕見的惡性腫瘤，因此公司終止了此藥的Ⅲ期臨床試驗。Novarfis公司也停止了PPAR激動劑DRF4158(LBL—752，自DrReddyld-boratories授讓得到)的進一步臨床研究。葛蘭素史克公司由于擔心水腫副作用也停止了其PPAR激動劑Farditazar(法格列酮，G1262570)的Ⅲ期試驗。2004年諾和諾德公司又終止了和Dr.Reddy公司合作開發(fā)Balagli'tazone(DRF—2593)的協(xié)議，該藥處于Ⅲ期臨床試驗。至此DrD Reddy制藥公司和跨國制藥公司合作開發(fā)的3個化合物(PPAR激動劑)都終止了合作開發(fā)。

對PPAR-α、Y＼6三個受體都有激活作用的藥物也在研發(fā)中。美國Wyeth公司通過高達3．72億美元的交易，已經(jīng)從Plexxikon公司獲得臨床前藥物PPAR激動劑小分子化合物系列，其中進展最快的是PLX204。葛蘭素史克公司研發(fā)的PPAR—pan(Dual，GW677954)將有調(diào)脂作用的PPAR-α、PPAR-δ以及有胰島素增敏作用的PPAR－γ激活劑進行組合應(yīng)用，目前已進入Ⅱ期臨床研究。

(收稿日期：2005—11—30)