２００６年批準上市的新藥回顧與展望（二）

中圖分類號：R17 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533(2007)03-0130-03

1 抗腫瘤藥

1.1 馬來酸蘇尼替尼膠囊

輝瑞公司的抗腫瘤藥馬來酸蘇尼替尼（sunitinib malate）膠囊（商品名：Sutent），是一種新的靶向抗癌治療藥，用于治療胃腸道間質瘤（GIST）和晚期腎癌。本品是首個同時獲準2種適應證的抗腫瘤新藥，可治療以α干擾素和白介素2治療失敗后的晚期和（或）轉移性腎細胞癌。劑量規格：12.5 mg/粒，25 mg/粒，50 mg/粒。

蘇尼替尼系一多靶向剝奪腫瘤細胞生長所需血供和營養的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor），從開始接受美國FDA審評至獲準上市不足6個月，對治療罕見和難以治愈的癌癥類型邁出了突破性的重要一步。

蘇尼替尼用于治療疾病惡化或不能耐受用甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate，商品名：Gleevec) 醫治的GIST患者。研究人員進行的早期研究數據分析顯示，本品延緩了此種罕見類型胃癌患者的腫瘤生長。尤其是采用蘇尼替尼治療的患者平均時間-腫瘤生長（time-to-tumor progression，TTP）為27周，而未治療的對照組患者是6周。

美國FDA還加速批準了蘇尼替尼治療晚期腎細胞癌（RCC）的申請。批準用于GIST是基于本品可抑制腫瘤的生長，而批準用于RCC是基于蘇尼替尼可減小患者腫瘤的大小。以細胞素為主治療后惡化的轉移性腎癌患者采用蘇尼替尼治療的總有效率可達26％～37%。

1.2 地西他濱注射用粉針劑

MGI制藥公司和超級金（SuperGen）公司的地西他濱（decitabine）注射用粉針劑（商品名：Dacogen），用于治療脊髓增生異常綜合征（MDS）。本品系一獲準上市的罕用藥物新分子實體。

超級金公司對170例確診的MDS成人患者進行了開放式多中心隨機對照研究， 89例隨機以地西他濱治療加支持性醫護（其中83例使用地西他濱）治療，81例隨機僅采用支持醫療。每8 h以地西他濱15 mg/m2靜脈滴注3 h，連續用藥3 d。根據患者臨床反應和毒性，每6周重復一次地西他濱治療。支持療法為輸血、輸血液制品、預防性使用抗生素和生成生長因子。

在288 d里，地西他濱治療組總有效率平均為17％，支持療法組為0％（P<0.001）。地西他濱治療組完全有效率為9％，部分有效率為8％。病理學確診的MDS患者，以地西他濱至少治療2個療程總的有效率為21％。此外，地西他濱治療組13％的患者血液學得到改善，支持療法組僅為7％。

1.3 達沙替尼片

百時美施貴寶公司的達沙替尼（dasatinib）片（商品名：Sprycel），用于先前對包括甲磺酸伊馬替尼在內的藥物有抗藥性或不能耐受的成人各階段慢性髓細胞性白血病（CML）。

達沙替尼是獲準上市的首個口服酪氨酸激酶抑制劑，根據模型研究，推測其結合于ABL激酶的多種構型。達沙替尼在納摩爾級濃度即可抑制BCR-ABL、SRC族（SRC、LCK、YES、FYN）、c-KIT、EPHA2和PDGFR-B等多種激酶。達沙替尼通過靶向作用于這些激酶，抑制CML和Ph+ALL患者骨髓白血病細胞過度增生，使正常紅細胞、白細胞和血小板增生恢復正常。

達沙替尼的療效是基于血液學和細胞遺傳學的反應率。尚無對照研究可顯示其改善諸如與疾病相關的癥狀或延長存活期的臨床療效。美國FDA還批準本品用于治療成人對先前治療藥物有抗藥性或不能耐受的費城染色體陽性急性成淋巴細胞白血病（Ph+ALL）。

美國FDA評價達沙替尼的有效性（n＝445）和安全性（n＝911）是基于對伊馬替尼有抗藥性或不能耐受的各階段CML患者（n＝409）或Ph+ALL患者（n＝36）4項多中心Ⅱ期臨床研究的分析結果。此研究是在五大洲33個國家中進行的。

1.4 伏立諾他膠囊

默克公司的伏立諾他（vorinostat）膠囊（商品名：Zolinza），一日1次400 mg治療加重、持續和復發或用兩種全身性藥物治療后無效的皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL，一種非霍奇金淋巴瘤）。CTCL是一種影響皮膚的白血細胞類型的T細胞癌。

伏立諾他是一組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑。體外研究表明，本品在納摩爾級濃度（IC50<86nM）即可抑制HDAC1、HDAC2和HDAC3（Ⅰ型）以及HDAC6（Ⅱ型）酶活性。在某些癌細胞內，抑制過量的HDAC酶可激活正常細胞活性的基因。伏立諾他降低HDAC活性有助于減緩或中止癌細胞生長的基因激活。伏立諾他抗癌作用的確切機制尚未完全闡明。

伏立諾他獲準上市是基于2項開放式臨床研究結果，這些臨床研究結果評價了頑固性CTCL患者對口服伏立諾他的反應率。一項研究為關鍵的單臂Ⅱb臨床研究，另一項是確定一些給藥方案的研究。

在上述關鍵的開放式單臂研究中，患者平均年齡為60歲，51％患者為男性，49％為女性。18％患者處于CTCL的ⅠB或ⅡA階段，82％患者處于CTCL的ⅡB或更高階段。先前全身性治療反應率平均數為3％。研究人員采用改進的嚴重性衡量判斷工具（severity weighted assessment tool，SWAT）來定量確定皮膚疾患的嚴重程度。在此研究中伏立諾他治療組總反應率為29.7%。

1.5 人乳頭瘤病毒疫苗

默克公司的4價6、11、16和18型人乳頭瘤病毒重組疫苗，即Quadrivalent Human Papillomavirus (Types 6， 11， 16， 18) Recombinant Vaccine （商品名：Gardasil）是首個和迄今唯一有如下作用的疫苗：預防16和18型人乳頭瘤病毒（HPV）引起的宮頸癌和外陰和陰道癌癥前期，預防6、11、16和18型HPV造成的癌癥前期損傷以及生殖器疣。

Gardasil獲準上市是保健事業的重大突破，它是首個專門設計用來防治癌癥的疫苗，不僅可防治宮頸癌還可用于生殖器疣的治療。本品可顯著降低美國和世界其它國家這一代和下一代婦女由這類HPV引起的宮頸癌、癌癥前期和生殖器疣帶來的人力和經濟負擔。在臨床研究中，Gardasil可100％預防先前未接觸過相關類型HPV婦女16和18型HPV引起的宮頸癌。

Gardasil對先前未接觸過HPV婦女的16和18型HPV引起的外陰和陰道癌前期的預防率達到100%。Gardasil組8 641例中無一例由16和18型HPV感染而引致的外陰和陰道癌前期患者，安慰劑組8 667例中則有24例。

1.6 帕尼突單抗注射液

安進（Amgen）公司的帕尼突單抗（panitumumab）注射液（商品名：Vectibix），用于治療常規化療后已轉移（擴散至人體其它部位）的直腸結腸癌。帕尼突單抗系一結合于某些癌細胞上的表皮生長因子受體（EGFR）蛋白質的單克隆抗體，在某些病例的診療研究中顯示可延緩腫瘤生長和縮小腫瘤的大小后被美國FDA加速審批后批準。Vectibix劑量規格：20 mg/mL；10 mL/瓶，20 mL/瓶。

據估計，2006年在美國新診斷出的結腸癌病例可達15萬例，5.5萬例死于結腸和直腸癌。所有結腸直腸癌的約70％檢查呈EGFR陽性。據預測，至2010年帕尼突單抗銷售額可達9.19億美元。

美國FDA批準帕尼突單抗上市是基于對463例以氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康化療藥物治療后的轉移性結腸癌患者的隨機對照臨床研究結果。接受帕尼突單抗治療的患者疾病加重或死亡的平均時間為96 d，而接受最佳常規支持醫護的患者為60 d。此外，8％的帕尼突單抗治療組患者腫瘤較治療前縮小50％以上。兩研究組顯示相似的總存活期。表皮生長因子受體是在癌細胞信號中起重要作用的蛋白質。帕尼突單抗系一對EGF受體具有高親和力的全人IgG2單克隆抗體。開發全人單克隆抗體旨在提供有效的靶位給藥治療，而同時將這些藥物的免疫反應減至最小程度。

1.7 尼莫珠單抗注射劑 

7月20日，印度批準YM生命科學（YM BioSciences）公司的尼莫珠單抗（nimotuzumab）上市，用于治療頭和頸部癌。本品是靶向表皮生長因子受體（EGFr）人源化單克隆抗體。拜康（Biocon）公司與古巴西馬布埃斯愛（CimabSA）公司的合資公司拜康生物制藥有限公司擁有在印度次大陸銷售尼莫珠單抗的權利。而YM生命科學公司的控股子公司西鳴（Cimym）生物科技有限公司則獲得了包括在歐洲、北美、日本和泛太平洋地區（中國除外）等主要國家市場的銷售權。

尼莫珠單抗目前正在歐洲進行結合放療治療兒童腦橋神經膠質瘤的Ⅲ期臨床研究。YM 生命科學公司和西鳴生命科學公司正準備在北美向藥品管理部門申請對兒童腦橋神經膠質瘤的臨床研究的許可。此外，YM生命科學公司正在研究尼莫珠單抗治療非小細胞肺癌和胰腺癌的療效，旨在推進該藥進入臨床用于治療成人神經膠質瘤、食管癌和結直腸癌。YM生命科學公司的轉讓者西馬布埃斯愛公司及其上級分子免疫學中心還在進行尼莫珠單抗治療乳腺癌、食管癌、宮頸癌、前列腺癌、頭和頸部癌的研究。

2 抗感染藥

2.1 阿尼芬凈注射用粉針

輝瑞公司的阿尼芬凈（anidulafungin）注射用凍干粉針（商品名：Eraxis），用于治療可能威脅生命的念珠菌血癥、其它類型的念珠菌感染（腹腔感染和腹膜炎）和食管念珠菌病。本品包裝規格為阿尼芬凈50 mg凍干粉劑并附稀釋劑15 mL。

阿尼芬凈是一種全新的分子結構，在美國還從未上市過。與氟康唑相比，阿尼芬凈的主要優點是對白色念珠菌、克魯斯念珠菌（對氟康唑耐藥性非常大）的耐吡咯菌株或對大劑量氟康唑不敏感菌如光滑念珠菌（Candida glabrata）均有抗菌活性。本品抑制葡聚糖合成，從而抑制真菌細胞壁的關鍵成分1，3-β-D-葡聚糖的生成。阿尼芬凈的最大優點是不會與其它藥物相互作用，在生理溫度和pH值條件下化學降解緩慢。此藥在臨床上無相關的底物、誘導劑或P450同功酶抑制劑。

臨床研究顯示，阿尼芬凈是迄今唯一抗真菌療效優于氟康唑的藥品。在Ⅲ期臨床研究中，首劑量給予阿尼芬凈200 mg隨后按一日100 mg劑量給藥，治療念珠菌血癥或其它念珠菌感染患者至少用藥14 d，總治愈率為75.6%，而相同療程的氟康唑治療的總治愈率為60.2%。然而，氟康唑治療食管念珠菌病的療效(93.6%)稍高于阿尼芬凈（88.3%）。

2.2 潑康唑口服混懸劑

先靈葆雅公司的潑康唑（posaconazole）口服混懸劑（商品名：Noxafil），用于治療難治性的或對目前常用抗真菌藥耐藥的患者的某些嚴重真菌感染。

潑康唑是新穎的廣譜三唑類抗真菌新藥，具有體內外抗念珠菌屬、曲霉屬和其它諸如接合菌綱罕見和常見的真菌致病菌的抗菌活性。

潑康唑屬高親脂性第二代抗真菌藥。與所有唑類相同，本品通過位于與CYP450依賴性酶羊毛甾醇12α-脫甲基酶（CYP51或Erg11p）活性部位的血紅素輔助因子結合，抑制真菌的麥角甾醇生物合成，破壞細胞膜的形成和完整性。與氟康唑和伏立康唑不同，潑康唑具有延長的側鏈，具有與CYP51的強親和力，因而推測它不太會引起此酶突變。

在臨床研究中，本品對酵母菌和霉菌等嚴重的真菌感染顯示極強的抗菌活性。可威脅生命的真菌感染，常出現在免疫缺失或免疫抑制患者身上，如器官移植患者、進行化療或干細胞移植的癌癥患者。

歐洲批準Noxafil 口服混懸劑上市主要基于其一日2次400 mg治療頑固性或對其它抗真菌藥耐藥的患者曲霉感染的臨床研究數據。在此研究中，以Noxafil治療后42％（107例中的45例）患者完全或部分治愈，對照組為16％（86例中的22例）。臨床研究顯示，Noxafil 口服混懸劑安全，患者的耐受性好。

2.3 達如那韋片

蒂泊特克制藥（Tibotec Pharmaceuticals）公司的抗HIV藥達如那韋（darunavir）薄膜包衣片（商品名：Prezista，原先稱為TMC114），劑量規格：達如那韋300 mg/片。

達如那韋是一種新的HIV-1蛋白酶抑制藥，其作用機制是選擇性抑制感染細胞內的編碼Gag-Pol多蛋白HIV卵裂，繼而抑制形成成熟的病毒粒。

達如那韋適用于與小劑量利托那韋或其它抗HIV藥合用治療用其它抗HIV藥治療無效的成人HIV感染。利托那韋也是一種蛋白酶抑制藥，可減緩達如那韋體內代謝，聯合用藥能使達如那韋血藥濃度增加。推薦劑量：進食后服用達如那韋600 mg一日2次，加服利托那韋100 mg一日2次。

2.4 特比夫定片

艾德尼克斯制藥（Idenix Pharmaceuticals）公司的特比夫定（telbivudine）片（美國商品名：Tyzeka，瑞士商品名為Sebivo），用于治療成人患者的慢性乙肝（嚴重病毒感染肝臟，造成終身感染、肝硬化，最終導致肝癌、肝衰竭直至死亡）。

特比夫定系一新分子實體，制成單一片劑，一日1次服用可抑制乙肝病毒復制。2005年底，艾德尼克斯制藥公司向美國FDA遞交了上市申請。2006年，艾德尼克斯制藥公司合作伙伴諾華公司已向歐盟以及加拿大、韓國和中國等國家和地區申請上市本品。

特比夫定對1 367例慢性乙肝患者進行了長達1年的國際臨床研究，3/4患者為男性，年齡均≥16歲。結果顯示，其抑制乙肝病毒等的抗病毒和改善肝臟炎癥的療效可與拉米夫定治療組相媲美。

3 心血管藥物

3.1 雷諾嗪緩釋片

心血管治療（CV Therapeutics）公司的雷諾嗪（ranolazine）薄膜包衣緩釋片500 mg（商品名：Ranexa），用于治療慢性心絞痛。由于本品可延長心電圖QT間期，可保留用于對其它抗心絞痛藥物治療無效的患者。Ranexa必須與氨氯地平、β受體阻滯劑或硝酸酯合用。女性患者心絞痛的療效或治療后的運動耐受性均不如男性。

在雷諾嗪治療慢性心絞痛療效（ERICA）研究中，565例患者隨機接受Ranexa 500 mg一日2次初始劑量或安慰劑服用1周，隨后6周Ranexa 1 000 mg一日2次或安慰劑，此外同時服用氨氯地平10 mg一日4次，45%患者還接受長效硝酸酯類藥物。心絞痛發作時按需舌下給予硝酸酯。結果顯示，Ranexa組較安慰劑組顯著降低心絞痛發病率（P=0.028），減少硝酸甘油服用的次數（P=0.014）。

在對823例慢性心絞痛患者的研究中，隨機給予Ranexa 750 mg、1 000 mg或安慰劑一日2次，同時每日服用阿替洛爾50 mg、氨氯地平5 mg或地爾硫艸卓控釋制劑180 mg，治療12周。按需舌下給予硝酸甘油。結果顯示，每一劑量的Ranexa均較安慰劑顯著增加改進的布魯斯(Bruce)跑臺運動持續時間（P<0.05），延長心絞痛的間隔時間，而對血壓和心率影響小。