非洛地平對高血壓病病人腦卒中及心血管事件影響的研究

摘要：目的探討非洛地平預防高血壓病病人腦卒中和心血管事件的作用。方法 將符合條件的高血壓病病人206例隨機分為利尿劑加非洛地平組(治療組，102例)和利尿劑加安慰劑組(對照組，104例)，治療隨訪期為5年，或至發生終點事件。隨訪時詢問有關病情、測量血壓、收集心腦血管事件及不良反應。結果 治療組血壓始終低于對照組；治療組腦卒中、心肌梗死以及總的心腦血管事件和總死亡數均較對照組明顯降低(P<0．05或P<0．01)。結論 高血壓病病人應用非洛地平對預防腦卒中和心血管事件有益。

關鍵詞：高血壓；非洛地平；腦卒中；心血管事件

中圖分類號：R544．1 R255．3

文獻標識碼：B

文章編號：1672—1349(2007)06—0480—02

高血壓因其發病率高、致殘率高而成為危害人民健康的主要疾病。據統計我國約有1．6億高血壓病病人。已有研究表明，東方人血壓與心腦血管事件之間的相關性明顯高于西方，即努力控制高血壓可以減少腦卒中及心血管事件的發生。本研究主要觀察長效鈣離子拮抗劑——非洛地平對于高血壓病病人腦卒中發生的影響，同時觀察其對心血管并發癥發生的影響。

1資料與方法

1．1一般資料 共入選病人225例，入選前觀察期退出研究17例(8％)，退出的主要原因是病人意愿或血壓高于目標基礎值。將208例高血壓病病人隨機分為治療組和對照組，平均隨訪4．7年。整個研究過程中，未見嚴重不良反應，失訪2例，206名病人納入統計分析。兩組病人的性別構成、年齡、體重及身高以及血壓、心率、既往史等基本情況均相似，具有可比性。兩組一般資料詳見表1。

1．2入選標準 按照1999年中國高血壓防治指南的診斷標準，進行初選病例。①(50～70)歲高血壓病病人，男女不限。如未服用降壓藥治療，收縮壓(SBP)應在(160～210)mmHg(1mmHg＝0．133 kPa)之間，或者舒張壓(DBP)在(95～115)mmHg之間。②(50～60)歲的病人需有≥2個危險因子[男性；吸煙習慣；1年內總膽固醇≥240 mmol／L或長期服用降血脂藥物；控制良好的糖尿病；左心室肥大；蛋白尿以及超重(體重指數>27kg／m2)]。或者至少有1件心血管事件(心肌梗死、腦卒中、穩定型心絞痛、心功能不全、周圍動脈缺血性疾病以及短暫性腦缺血發作發生)。(61～79)歲病人需有≥1個危險因子，或者至少有1件心血管事件發生。③無研究藥物明確的禁忌證。④病人知情同意。

1．3排除標準 病人有如下情況之一應予排除：①6個月內患急性心肌梗死或腦卒中；②已知的繼發性高血壓；③嚴重的瓣膜病；④不穩定型心絞痛；⑤血肌酐>2．0μmol／L；⑥控制不良的糖尿病；⑦伴有其他威脅生命的疾病(如惡性腫瘤)；⑧對于一線藥物過敏。

1.4方法

1．4．1入選前觀察期 所有病人必須經過此階段。在此期間須停用一切降壓藥，改為口服利尿劑氫氯噻嗪(雙氫克尿噻)12．5 mg／d，共6周。第2周、第4周、第6周末隨訪各1次，確定病人的耐受性和依存性。以第6周末的血壓值為基礎血壓。基礎血壓DBP≤95 mmHg和SBP≤160 mmHg的病例即可入選。高于上述值或依從性不好者退出研究。

1．4．2 隨機治療期 符合條件者進入隨機治療期。對照組予利尿劑加安慰劑(山西康寶生物制品有限公司生產)。治療組予利尿劑并口服非洛地平(商品名康寶得維，由山西康寶生物制品有限公司生產)5 mg／d。治療隨訪5年，或至發生終點事件。除研究藥物外，被觀察病人可以接受其他任何必要的內外科治療，包括必要時的抗高血壓治療(鈣離子拮抗劑除外)，一旦病情穩定即恢復課題用藥。

1．5隨訪 隨機入選后6個月內每月隨訪1次，以后每3個月隨訪1次，直至課題結束。隨訪時詢問有關病情、測量血壓、收集嚴重事件及不良反應。

主要終點為由腦血管疾病導致的死亡、非致死性腦卒中。次要終點為心血管事件、心臟事件以及高血壓惡化。

1．6統計學處理 所有統計分析均利用SPSS 10．0統計軟件進行。組間事件頻率差異比較用x2檢驗，P<0．05為有統計學意義。

2結果

2．1血壓變化 治療組血壓低于對照組，一直持續到研究結束。平均隨訪4．7年，收縮壓平均水平相差6 mmHg，舒張壓相差4 mmHg。入選前觀察期病人平均血壓為158．0／92．0mmHg，隨訪12個月后，治療組平均血壓為136．8／81．6 mmHg。對照組為142．6／85.9 mmHg，隨訪結束時，治療組比對照組能更好地將血壓控制于140／90 mmHg以下。2．2主要終點事件(見表2)

3討論

高血壓是一種常見病、多發病。據2002年全國居民營養和健康狀況調查結果顯示，我國成人高血壓患病率達18．8％，并且高血壓是心腦血管病的最重要的危險因素，其重要并發癥腦卒中、心臟病及腎臟病嚴重危害人民健康，致死致殘率高，對高血壓人群生存和生活質量造成極大威脅。因此，降低血壓水平，減少心腦血管并發癥的發病風險，已成為目前研究的熱點。

非洛地平是一種對血管有極高選擇性的長效二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，可直接擴張血管平滑肌或通過阻滯鈣離子進入小動脈平滑肌細胞內，從而使血管擴張，血壓下降。目前的研究認為，鈣離子拮抗劑對降低腦卒中發生有特定的優勢。本研究也表明，小劑量雙氫克尿噻(12．5 mg／d)基礎上加用小劑量的非洛地平(5 mg／d)長達5年的降壓治療，可使高血壓病病人的收縮壓與舒張壓分別下降15mmHg和7mmHg，與對照組相比，兩組血壓相差6／4 mmHg，使腦卒中事件、心血管事件、總死亡率等主要終點事件明顯減少，且差異有統計學意義。這與我國早已結束的兩項以鈣離子拮抗劑為一線抗高血壓藥物臨床試驗結果一致。即Syst—China和STONE研究，證明鈣離子拮抗劑能顯著減少腦卒中和其他心血管事件。但上述兩項研究僅證實了在高血壓合并糖尿病或既往心血管疾病史的病人中收縮壓<140 mmHg有利。

在整個研究過程中，兩組血壓均有顯著下降。研究結束時，治療組比對照組能更好地將血壓控制于140／90 mmHg以下。有學者曾經比較了降壓達標的高血壓病病人與未接受治療或治療未達標病人的臨床轉歸，結果發現：血壓<140／90 mmHg的病人比血壓≥140／90 mmHg的病人心血管死亡率明顯下降；另外治療未達標病人的生存率甚至低于血壓≥140／90 mmHg而未接受治療的病人。因此降壓治療的關鍵是達標。研究發現，非洛地平與利尿劑聯合應用有疊加效應，這種疊加效應提高了降壓達標率，并進一步轉化為終點事件的減少。

盡管東方人血壓與心血管事件的關聯性不如腦卒中，但本研究顯示，非洛地平對降低所有心血管事件也有明顯的優勢。

本研究顯示，在除糖尿病或既往心血管病史以外的高血壓病病人中，嚴格控制血壓具有明顯的治療益處，可顯著降低心腦血管并發癥。且非洛地平的效果令人滿意。但本研究仍存在一定的局限性，首先是樣本例數偏小，還需進一步加大樣本例數來提高研究結論的可靠性。其次本研究未探討非洛地平降低心腦血管并發癥的機制。有關研究提示，血壓降低可能是一個重要機制，舒張壓下降5mmHg，腦卒中事件可減少1／3～1／2。也有研究認為非洛地平能增加內皮細胞eNOS表達，有改善和保護血管內皮細胞功能的作用[10]。但具體確切機制，仍有待進一步研究探明。

高血壓病病人采用非洛地平長期治療，未發現嚴重不良反應，病人依從性好，可明顯減少心腦血管并發癥，且對有或無糖尿病以及心血管病事件的病人均有益。