普伐他汀對高脂血癥病人頸動脈內膜中層厚度及凝血系統的影響

摘要：目的 觀察普伐他汀調脂的同時對高脂血癥病人頸動脈內膜中層厚度(IMT)及凝血系統的影響。方法 選擇高脂血癥病人30例為血脂紊亂組，口服普伐他汀20mg，每日1次，用12周；血脂正常者30名為正常對照組，分別對正常對照組及血脂紊亂組于治療前及12周后進行血脂總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL—C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL—C)、IMT、纖維蛋白原(FIB)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)檢查。結果 與治療前比較，血脂紊亂組治療12周后的TC，TG，LDL—C，FIB均顯著降低(P<0．01)，頸動脈IMT顯著變薄(P<0．01)，TT，PT，APTT均有顯著延長(P<0．01或P<0．05)。治療后TC，TG，LDL～C，HDL—C，IMT，FIB，PT均接近正常對照組各指標(P>0．05)。TT，APTT均超出正常對照組，比較有統計學意義(P<0．05)。結論 普伐他汀在有效調脂同時可發揮其非調脂作用，逆轉或延遲頸動脈IMT的進程，并改善凝血系統。

關鍵詞：高脂血癥；普伐他汀；頸動脈；內膜中層厚度

中圖分類號：R589．2 R255

文獻標識碼：B

文章編號：1672～1349(2007)06—0498—03

他汀類藥物可以有效降血脂，是目前降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL—C)最強的調脂藥，研究發現他汀類藥物治療帶來的臨床益處遠超其調脂作用，其非調脂機制已漸引起臨床的重視，尤其對平滑肌增生抑制的影響在臨床上的作用備受關注。本文旨在通過對頸動脈內膜中層厚度(IMT)及凝血機制的觀察，評價他汀類藥物的非調脂作用。

1資料與方法

1．1一般資料 血脂紊亂組：依據1997年中華心血管病雜志編輯委員會血脂異常防治對策建議，選取高脂血癥病人30例，其中男20例，女10例；高膽固醇(TC)血癥10例，混合型高脂血癥9例，高三酰甘油(TG)血癥6例，高LDL—C血癥5例；年齡38歲～75歲(59．6歲±8．9歲)。血脂正常組：選擇血脂正常者30名作為正常對照組，男20名，女10名，年齡36歲～74歲(58．2歲±8．6歲)。同時排除高血壓病、冠心病、甲狀腺疾病、肝腎疾病及糖尿病。兩組在性別、年齡方面經統計學處理無統計學意義(P>0．05)。

1．2方法 入選后血脂紊亂組服用普伐他汀(商品名普拉固，中美上海施貴寶制藥有限公司生產)20mg，每日1次，共12周。治療前后采用酶法測TC，TG，LDL—C，高密度脂蛋白膽固醇(HDL—c)，用普利生2000—1血凝儀測纖維蛋白原(FIB)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血酶時間(AKTT)、凝血酶原時間(PT)，采用日本阿洛卡公司SSD－1700彩色超聲儀測量頸動脈IMT及頸動脈粥樣斑塊(管腔內中膜局部隆起增厚，突出管腔，IMT≥1.2 mm)。血脂正常組于12周時觀察以上數據。所有研究對象在實驗期間保持平時的生活和飲食習慣，不應用其他影響血脂代謝和凝血機制的藥物。

1．3統計學處理 所有資料采用SPSS軟件進行統計分析，以均數±標準差(i±s)表示，組間及自身比較用t檢驗。

2結果

2．1兩組血脂比較 血脂紊亂組治療后與治療前比較，TC，TG，LDL—C均顯著降低(P<0．01)，HDL—C明顯升高(P<0．05)。血脂紊亂組治療后于正常對照組接近(P>0．05)詳見表1。

2．2血脂紊亂組及正常對照組頸動脈IMT及凝血指標比較血脂紊亂組治療后IMT顯著變薄(P<0．01)，檢測頸動脈粥樣斑塊由治療前10例減少為治療后2例(P<0．01)；FIB顯著降低(P<0．01)；與正常對照組比較發現：IMT，FIB略高于血脂紊亂組(P>0．05)。PT，TT，APTT亦顯著改善(P<0．05或P<0．01)，TT，APTT超出正常對照組(P<0．05)。詳見表2。

2．3不良反應 血脂紊亂組腹脹1例，谷丙轉氨酶(GPT)升高(<正常上限的1倍)1例，無退出試驗，不良反應的發生率為5．0％。

3討論

血脂異常影響動脈硬化的研究越來越多，高脂血癥病人LDL—C及TG是重要的致動脈硬化脂蛋白，可加速IMT增厚的進程。本研究結果表明，在高脂血癥病人應用普伐他汀20mg／d 12周時，可顯著降低LDL—C及TG，IMT明顯變薄，說明他汀類藥物調脂治療的同時可逆轉或延遲IMT增厚的進程。他汀類藥物通過降低LDL—C及TG抑制動脈粥樣硬化(AS)的發展。另外還通過減少平滑肌細胞的數量延遲AS的進程。Fukumoto等報道，在體外氟法他汀(fluvastatin)減少兔子和人的主動脈平滑肌細胞的數量。Alfon等研究發現應用阿托伐他汀治療過程中可減少FIB、巨噬細胞和平滑肌細胞總數。他汀類藥物抑制血管平滑肌細胞(VSMC)增殖及遷移的機制，目前多認為與其抑制HMG—CoA還原酶，使羥甲戊酸衍生物的產生減少有關。Knapp等也發現他汀類藥物可以刺激某些蛋白質，使得其調控誘導平滑肌細胞凋亡的敏感性增加。

本研究還顯示，血脂紊亂組服用普伐他汀12周后，FIB顯著降低，TT，APTT顯著延長(P<0．01)。降低高脂血癥病人高凝狀態，降低代償性增高的FIB，減少血栓形成。其機制可能通過直接降低FIB發揮作用。Undas等發現20 mg／d辛伐他汀治療3個月后可減少凝血酶原、Va因子、XⅢ因子的生成，降低血液FIB含量。本實驗結果FIB降低與以上實驗結果相近。他汀類藥物還通過改變血小板膜膽固醇的含量來改變膜的流動性，從而減少血小板的聚集，以及使血小板依賴的血栓素生成正常化，也能減少細胞溶質鈣和血小板聚集，降低凝血反應。一項隨機雙盲對照試驗提示阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀可明顯降低凝血反應。國內研究也提示氟伐他汀可以降低血小板的聚集，但在治療8周后發現與4周相比血脂仍有明顯下降，而反映血小板聚集的指標已無明顯改變，提示血小板聚集的降低與血中膽固醇水平的下降程度無直接關系。

本研究證實：普伐他汀在有效調脂同時可逆轉或延遲動脈IMT進程，并改善凝血系統，通過減少血小板聚集及降低FIB含量從而降低凝血反應，在臨床上具體有廣泛的應用前景。