抗血小板藥物的臨床應(yīng)用進(jìn)展

中圖分類號(hào)：R972

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672—1349(2007)06—0526—03

目前動(dòng)脈血栓栓塞性疾病是人類重要的致死疾病之一，而血小板的激活、黏附、聚集、釋放是動(dòng)脈血栓啟動(dòng)的一個(gè)重要機(jī)制。多個(gè)有關(guān)抗血小板藥物的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)以及對(duì)此的薈萃分析表明，在有血管阻塞性疾病的病人中應(yīng)用阿司匹林及其他抗血小板藥物治療可減少大約25％的嚴(yán)重動(dòng)脈血栓栓塞事件。現(xiàn)通過對(duì)抗血小板藥物的作用機(jī)制、有效性、不良反應(yīng)及最佳劑量與最近有關(guān)的大規(guī)模臨床試驗(yàn)的回顧，從而對(duì)臨床動(dòng)脈血栓栓塞性疾病的防治中抗血小板藥物的應(yīng)用提供幫助。

1阿司匹林

阿司匹林主要通過對(duì)分布于血小板中的環(huán)氧酶－1(COX－1)529位絲氨酸殘基的乙酰化不可逆抑制血栓素A2(TXA2)的合成，使得小劑量阿司匹林理想的作用于無核的血小板，從而形成對(duì)TXA2依賴的血小板聚集產(chǎn)生不可逆抑制。

1．1抗栓作用

1．1．1有效性 阿司匹林抗栓作用的有效性和安全性已經(jīng)從約70個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(包括>115000例有不同動(dòng)脈硬化血栓并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的病人)的分析中得到了充分的證明。多個(gè)二級(jí)預(yù)防臨床試驗(yàn)表明，對(duì)各種缺血性心腦血管疾病病人以及其他高危人群短期或長(zhǎng)期阿司匹林治療會(huì)在隨后的心肌梗死、腦卒中、血管性死亡方面獲得明確的益處。一項(xiàng)對(duì)5個(gè)阿司匹林一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)的薈萃分析表明，阿司匹林減少了約30％的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)卒中沒有明顯效果。最近一項(xiàng)在約40 000名健康婦女中進(jìn)行的關(guān)于阿司匹林一級(jí)預(yù)防的試驗(yàn)(Vg-HS16)的結(jié)果發(fā)表，試驗(yàn)結(jié)果與以往主要由男性構(gòu)成研究對(duì)象的試驗(yàn)結(jié)果恰好相反：隔日1次100mg阿司匹林減少了約17％(P=0．04)的卒中風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著減少。導(dǎo)致這種矛盾的原因尚不清楚，然而，在亞組分析中揭示65歲以上婦女在心肌梗死方面明顯獲益。將上述6個(gè)阿司匹林一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)與在穩(wěn)定型心絞痛病人中進(jìn)行的“一級(jí)預(yù)防”心肌梗死的試驗(yàn)(SAPAT)相比較可以得出，對(duì)照組病人的心血管風(fēng)險(xiǎn)是抗血小板治療收益的決定因素，對(duì)照組心血管風(fēng)險(xiǎn)越大，收益／風(fēng)險(xiǎn)比就越高。

1．1．2阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR) 對(duì)于阿司匹林抵抗的確切定義尚無定論，但通過多方面報(bào)道可以發(fā)現(xiàn)目前有以下兩種：①臨床阿司匹林抵抗(clinical aspirin resistance)，盡管給病人規(guī)律的推薦劑量的阿司匹林，仍有冠心病、腦卒中或外周血管疾病的發(fā)生。②生化性阿司匹林抵抗(biochemical as—pirin resistance)，盡管給病人規(guī)律的推薦劑量的阿司匹林，但通過血小板功能檢測(cè)仍有持續(xù)血小板活化的現(xiàn)象。這些檢測(cè)血小板功能的方法包括：出血時(shí)間、尿血栓素B2(TXB2)檢測(cè)、血小板膜P－選擇素的表達(dá)、血漿可溶性P－選擇素、光學(xué)血小板聚集試驗(yàn)及PFA－100等。阿司匹林抵抗率分布在一個(gè)5．0％～56．8％的較廣范圍。

阿司匹林抵抗的可能機(jī)制包括：阿司匹林只抑制血小板活化、聚集多種機(jī)制的一種；血小板中短暫表達(dá)的COX－2；血小板以外源性TXA2的合成；依從性差；劑量不足；共存的其他疾病及吸煙等；NSAIDs拮抗阿司匹林的抗栓作用；基因多態(tài)性。

盡管有一些小規(guī)模研究提示“生化性阿司匹林抵抗”與“臨床阿司匹林抵抗”有關(guān)，但究竟有怎樣的關(guān)系，在檢測(cè)“生化性阿司匹林抵抗”試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)化與定量化之前尚無定論。目前尚不能通過對(duì)阿司匹林抵抗的檢測(cè)(即血小板功能測(cè)定)來判斷預(yù)后，或監(jiān)測(cè)抗血小板藥物的有效性以確定是否更換抗血小板藥物。甚至由于在許多藥物治療過程中都可能因?yàn)榀熜芳讯小爸委熓　钡默F(xiàn)象，因此建議“阿司匹林抵抗”應(yīng)改為“治療失敗”；或廢除“阿司匹林抵抗”這個(gè)詞。

1．2劑量 在(50～l 500)mg／d范圍內(nèi)的阿司匹林在抗栓方面同樣有效，而胃腸副反應(yīng)或出血等風(fēng)險(xiǎn)卻是劑量依賴性的，因此，使用最低有效劑量(50mg／d～100mg／d作為長(zhǎng)期治療)才是最為合理的策略——療效最大，毒性最小。

1．3不良反應(yīng) 阿司匹林的不良反應(yīng)包括胃腸黏膜糜爛、潰瘍及出血、顱內(nèi)出血及變態(tài)反應(yīng)(包括哮喘、鼻炎、風(fēng)疹及血管性水腫及阿司匹林誘導(dǎo)的過敏樣反應(yīng))。

2可逆性COX抑制劑

目前，只有吲哚布芬(indobufen)等4種可逆性COX抑制劑在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中被檢驗(yàn)過它們的抗血栓效果。但由于缺乏足夠的臨床證據(jù)，目前尚不推薦這些藥物替代阿司匹林，也沒有被批準(zhǔn)為抗血小板藥物。昔布類(選擇性COX－2抑制劑)：一些大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)已經(jīng)表明昔布類比非選擇性NSAIDs的嚴(yán)重胃腸道事件少，但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)其有更多的心肌梗死與腦卒中等血栓事件。

3雙嘧達(dá)莫(潘生丁)

雙嘧達(dá)莫主要通過抑制磷酸二酯酶使血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)的含量增加從而抑制血小板的活化。AFT的綜述對(duì)高危人群中應(yīng)用雙嘧達(dá)莫(或聯(lián)合應(yīng)用雙嘧達(dá)莫與阿司匹林)與阿司匹林進(jìn)行比較，未發(fā)現(xiàn)對(duì)復(fù)合結(jié)果有明顯差異。但是當(dāng)把復(fù)合結(jié)果分開評(píng)價(jià)時(shí)，聯(lián)合用藥顯著減少了非致命性卒中(OR0．76)，但也有學(xué)者對(duì)此表示懷疑，因?yàn)槠駷橹怪挥蠩SPS－2在非致命性卒中方面獲得陽性結(jié)果。雙嘧達(dá)莫最常見的副反應(yīng)是頭痛、腹瀉。聯(lián)合應(yīng)用緩釋雙嘧達(dá)莫與小劑量阿司匹林已獲得美國(guó)FDA認(rèn)證。

4噻吩吡啶類

噻氯吡啶(抵克利得)與氯吡格雷屬于結(jié)構(gòu)上相關(guān)的、有血小板抑制作用的噻吩吡啶類。噻吩吡啶類對(duì)血小板ADP受體P2Y12修飾的不可逆性，與噻氯吡啶或氯吡格雷每日重復(fù)給藥后對(duì)ADP誘導(dǎo)的血小板聚集有時(shí)間依賴性的、有累積效應(yīng)的抑制及停藥后血小板功能的緩慢恢復(fù)是一致的。

4．1噻氯吡啶 噻氯吡啶單獨(dú)應(yīng)用已經(jīng)在腦卒中、短暫性腦缺血、不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗死、間歇性跛行及經(jīng)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PCI)和主動(dòng)脈一冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后的病人中進(jìn)行了評(píng)估。噻氯吡啶已常規(guī)與阿司匹林合用于冠狀動(dòng)脈支架術(shù)后的病人，但由于氯吡格雷更好的安全性，使得氯吡格雷取代噻氯吡啶成為支架術(shù)后抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。噻氯吡啶不良反應(yīng)有高脂血癥、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、再生障礙性貧血和血栓性血小板減少性紫癜(TTP)。

噻氯吡啶更高的骨髓毒性與并不是在所有國(guó)家噻氯吡啶都比氯吡格雷便宜，使得其在當(dāng)前治療中的地位還不確定。

4．2氯吡格雷

4．2．1有效性 氯吡格雷的臨床開發(fā)過程相當(dāng)不同尋常，在只有非常有限的二期臨床研究的情況下就進(jìn)行了第一個(gè)大規(guī)模三期臨床試驗(yàn)(即CAPRIE)。該試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氯吡格雷(75mg／d)在長(zhǎng)期治療的過程中，減少缺血性腦卒中、心肌梗死與血管性死亡復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)方面的臨床效果稍微優(yōu)于阿司匹林(325mg／d)。也正是基于上述發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷被批準(zhǔn)用于近期心肌梗死、近期腦卒中與明確的周圍動(dòng)脈疾病。

由于氯吡格雷與阿司匹林在作用機(jī)制方面的互補(bǔ)性，使得對(duì)各種高風(fēng)險(xiǎn)臨床情況下二者聯(lián)合應(yīng)用的有效性與安全性成為被研究的對(duì)象。

CURE試驗(yàn)的研究結(jié)果使非ST段抬高性急性冠脈綜合征(ACS)成為氯吡格雷(300mg負(fù)荷量，隨后75mg／d)加阿司匹林用藥的指征，CLASSICS，CREDO，PCI—CURE與PCI—CLARITY研究表明在PCI術(shù)后短期或長(zhǎng)期氯吡格雷(300nag負(fù)荷量，隨后75mg／d)加阿司匹林治療與對(duì)照組相比可顯著減少不良缺血性事件的風(fēng)險(xiǎn)。CLARITY—TIM128，COMMIT／CCS－2試驗(yàn)表明[17]，在年齡≤75歲、接受了阿司匹林與標(biāo)準(zhǔn)溶栓治療的ST段抬高性心肌梗死的病人中加用氯吡格雷可改善梗死相關(guān)動(dòng)脈的開通率，可安全地減低住院期間的死亡率與大血管事件，應(yīng)該考慮常規(guī)使用。最近發(fā)表的CHARISMA研究表明，對(duì)于有癥狀性動(dòng)脈粥樣血栓形成的病人，氯吡格雷加阿司匹林治療比單用阿司匹林獲益更多，而對(duì)于有多危險(xiǎn)因素者則有害。

ARMYDA一2，ALBION及ISAR—CHOICE表明，600 mg比300mg負(fù)荷劑量的氯吡格雷能更快、更大程度地抑制血小板，在預(yù)防血管事件方面獲得更多收益。

4．2．2氯吡格雷抵抗 正如阿司匹林抵抗一樣，對(duì)于氯吡格雷抵抗還沒有一個(gè)明確的、公認(rèn)的定義。文獻(xiàn)中出現(xiàn)的為氯吡格雷在體內(nèi)抑制血小板功能失敗[22]，包括沒有達(dá)到它的藥理學(xué)效果的病人(用血小板功能試驗(yàn)界定)和“治療失敗”(接受氯吡格雷治療的病人有“再發(fā)事件”)。估計(jì)氯吡格雷抵抗的發(fā)生率為4％～30％[22]。一些小規(guī)模研究表明根據(jù)測(cè)定血小板功能界定的“氯吡格雷抵抗”者，可能有更高的血栓事件風(fēng)險(xiǎn)。

氯吡格雷抵抗的可能機(jī)制有：依從性差、藥物劑量不足或不合適、藥物之間的相互作用(如阿托伐他汀影響氯吡格雷向活性代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)化)；血小板P2Y12受體等的基因多態(tài)性、ADP釋放增加以及其他血小板活化途徑的上調(diào)。

目前尚不推薦血小板功能實(shí)驗(yàn)用來臨床檢測(cè)氯吡格雷的抗血小板效果。而在標(biāo)準(zhǔn)化的實(shí)驗(yàn)推出之前常規(guī)應(yīng)用血小板功能實(shí)驗(yàn)來判斷臨床預(yù)后及指導(dǎo)臨床調(diào)整用藥也是不合適的。但是應(yīng)該看到隨著對(duì)“治療失敗機(jī)制”的理解及改進(jìn)診斷它的方法，正如血糖、血壓及血膽固醇一樣，通過對(duì)血小板活性的常規(guī)測(cè)定，一個(gè)嶄新的個(gè)體化抗血小板的時(shí)代即將到來，從而改善千百萬人們的抗栓治療效果。

氯吡格雷的主要不良反應(yīng)為血栓性血小板減少性紫癜，皮疹、腹瀉等。

5整合素αⅡβ3(GPⅡb／Ⅲa)受體拮抗劑

血小板表面的整合素αⅡbβ3島是血小板聚集的最后共同通路(不論初始的激活途徑)，GPⅡb／Ⅲa的拮抗劑通過搶占GPⅡb／Ⅲa，從而拮抗纖維蛋白原、血友病因子(vWF)和可能還有其他配體，從而達(dá)到對(duì)血小板聚集的抑制作用。

5．1靜脈GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑 目前主要有3種經(jīng)靜脈的血小板GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑包括：?jiǎn)慰寺】贵w阿昔單抗(ab—ciximab)；肽類抑制劑埃替非巴肽(eptifibatide)以及非肽類抑制劑替羅非班(tirofiban)。9個(gè)關(guān)于阿昔單抗、埃替非巴肽與替羅非班的試驗(yàn)對(duì)超過20 000名接受PCI的病人進(jìn)行了研究，支持阿昔單抗和埃替非巴肽適用于PCI病人抗栓治療。埃替非巴肽和替羅非班則被批準(zhǔn)應(yīng)用于NSTEACS病人(無論病人是否接受PCI治療)。但現(xiàn)有的GPⅡb／Ⅲa拮抗劑對(duì)于不常規(guī)行早期冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的急性冠狀動(dòng)脈綜合征病人的獲益／風(fēng)險(xiǎn)比尚不明確。TIMI一14研究、GUSTOV試驗(yàn)在急性心肌梗死病人中進(jìn)行了部分劑量纖溶藥物和GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用，表明聯(lián)合治療使開通率增加，優(yōu)于傳統(tǒng)纖溶治療；聯(lián)合用藥組比標(biāo)準(zhǔn)治療組再梗死絕對(duì)減少，對(duì)30 d的死亡率幾乎沒有影響。

GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑的不良反應(yīng)有出血和血小板減少癥，沒有證據(jù)表明重復(fù)使用阿昔單抗、埃替非巴肽及替羅非班的潛在風(fēng)險(xiǎn)，而這在理論上可以引起變態(tài)反應(yīng)、對(duì)阿昔單抗的中和及血小板減少癥。

5．2口服GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑 至少已有5個(gè)關(guān)于口服GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑的試驗(yàn)，一項(xiàng)關(guān)于其中4個(gè)試驗(yàn)(包括>40 000例病人)的薈萃分析表明，口服GPⅡb／Ⅲa受體拮抗劑并不比阿司匹林更有效，當(dāng)與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)不比安慰劑有效，還增加了死亡率。

6結(jié)語

根據(jù)不同的心血管風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，推薦阿司匹林作為一級(jí)預(yù)防。但由于關(guān)于某些臨床情況的一級(jí)預(yù)防試驗(yàn)的缺乏，使得阿司匹林的在一級(jí)預(yù)防中的使用受到限制。如沒有動(dòng)脈阻塞史的糖尿病病人；“阿司匹林與氯吡格雷抵抗”正在成為研究的焦點(diǎn)，通過開發(fā)出標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)血小板功能的試驗(yàn)，研究及確定“生化抵抗”與“臨床抵抗”的關(guān)系。從而達(dá)到通過檢測(cè)血小板功能判斷預(yù)后，監(jiān)測(cè)抗血小板藥物，一個(gè)嶄新的個(gè)體化抗血小板治療的時(shí)代即將到來。越來越多的研究表明，聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷與阿司匹林可獲得更大的益處(包括在NSTE，ACS，PCI及STEMI病人中)，但在沒有明確心血管疾病史尚不宜使用。現(xiàn)有的GPⅡb／Ⅲa拮抗劑對(duì)于不常規(guī)行早期冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的急性冠脈綜合征病人的獲益／風(fēng)險(xiǎn)比尚不明確。相反，對(duì)于行PCI的病人，通過加用靜脈GPⅡb／Ⅲa拮抗劑強(qiáng)化抗血小板治療來減少與操作有關(guān)的血栓并發(fā)癥是合理的。選擇性COX一2抑制劑增多了心血管血栓事件。非阿司匹林NSAIDs在心血管方面的潛在效果還沒有足夠的研究，因此，臨床醫(yī)師在給既往有血管性疾病的病人開藥的時(shí)候不應(yīng)停用阿司匹林，即使這樣的聯(lián)合應(yīng)用可能增加上消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。