嚴重燒傷時心臟調節肽的變化及其對心血管系統的影響

中圖分類號：R541 R256．2

文獻標識碼：A

文章編號：1672—1349(2007)06—0524—03

近年來，多內臟功能障礙綜合征(MODS)已成為燒傷后并發癥的突出問題，其中心血管系統的損害更是日益引起人們的重視。心功能變化是嚴重燒傷后最常見的病理生理變化之一，嚴重燒傷早期即存在心臟的器質性損傷和功能不全。休克期常伴有明顯的心臟功能下降，除血容量、回心血量、外周阻力等因素外，心臟本身功能變化是其重要的方面。目前的研究多集中于心臟能量代謝、離子紊亂和脂質過氧化等方面，而對于燒傷后心臟調節肽變化的研究較少；心臟調節肽中，降鈣素基因相關肽(calcitonin gene—related peptide，CGRP)和神經肽Y(neuropeptide Y，NPY)是由非腎上腺素非膽堿能釋放的介質，不但對心血管系統功能代謝、生長發育具有重要調節作用，而且對心血管系統疾病的發生發展亦有重要影響。本文主要就嚴重燒傷時CGRP和NPY的變化及其對心血管系統的影響作一綜述。

1 降鈣素基因相關肽的心血管生物學功能

CGRP是1982年由Rosenfeld等首次應用DNA基因重組和分子生物技術研究發現的一種由37個氨基酸殘基組成的生物活性多肽，包括α，β兩種亞型，由不同基因編碼，但生物活性相似。CGRP存在于多種組織或系統中，其生物學功能復雜，機制不清。目前，人們研究CGRP對心血管系統的作用已逐步得到闡明。

1．1 CGRP在心血管系統的分布及其受體 CGRP作為神經肽，廣泛分布于中樞和外周神經系統中；而近幾年發現，CGRP也廣泛存在于心血管系統中。CGRP遍布心臟的所有區域，尤其分布在沿心肌纖維或冠狀動脈走行的部位及乳頭肌、竇房結和房室結；心內CGRP分布不均，心房較心室約多4倍，右心房多于左心房，心包臟層多于心內膜；血管系統中，無論是在動脈壁還是在靜脈壁上均存在CGRP，且含量明顯高于心臟。在心血管系統的CGRP常與P物質、速激肽共存于一條神經纖維內，是調節心血管活動的一類重要的神經遞質。研究表明：CGRP與受體結合后，激活腺苷酸環化酶，使組織和細胞內的環磷酸腺苷(cAMP)水平升高，并引起劑量依賴性前列環素釋放增加。說明CGRP不僅通過cAMP起作用，而且還通過前列腺素系統而發揮心血管效應。

1．2 CGRP對心臟的正性變力和變時作用 大量的動物實驗證明，靜脈給予CGRP對心臟具有正性變力和變時作用。給離體大鼠心臟灌注CGRP，可使離體心臟收縮力增加；給整體麻醉大鼠灌注CGRP亦發現有正性變力和變時效應，而且其作用比去甲腎上腺素強。同時，CGRP可通過增加心肌細胞內cAMP的水平而加強心肌弛張速率的作用。CGRP經冠狀動脈給藥后，一方面可以加強心肌收縮力，增加心排血量，提高灌注壓，改變血液流變學特征；另一方面可使狹窄的遠端冠狀動脈擴張，降低血流阻力，提高灌注壓，同時也使側支循環擴張，改善缺血區微循環和缺血缺氧狀態。CGRP增加心肌收縮力的作用機制：①CGRP對心肌的直接作用是CGRP能使心肌細胞內cAMP水平升高，從而使心肌收縮力增強。②CGRP的擴張血管效應引起反射性交感神經興奮。

1．3 CGRP的舒血管作用 CGRP神經纖維廣泛地分布于血管組織，主要位于血管外膜和中膜交界處，并向肌層發出分支；動脈CGRP神經纖維較靜脈密集，其中以腸系膜上動脈為最高。CGRP存在于神經末梢囊泡內，循環中的CGRP是從血管壁上的感覺神經末梢持續釋放，其受體位于阻力血管的內膜及中膜。CGRP為目前已知最強的內源性舒血管活性物質，其作用比乙酰膽堿(Ach)、ATP、ADP、腺苷、5－羥色胺(5－HT)和P物質等強10000倍左右，比異丙腎上腺素強(10～100)倍。CGRP能選擇性地擴張血管床，調節局部的血流量，其中以擴張冠狀動脈作用最強。動物實驗和臨床應用均證明CGRP具有明顯拮抗血管收縮劑的作用，包括5－HT、去甲腎上腺素(NE)、膽囊收縮素(CCK)和內皮素(ET)等，使處于收縮狀態的血管擴張。離體血管實驗證實CGRP對各類不同的血管具有不同程度的濃度依賴性舒張作用。靜脈注射CGRP可引起明顯的平均動脈壓下降，外周血管阻力減低，并伴有持續的心動過速，極大量可引起低血壓。激活腎素一血管緊張素系統，CGRP的降壓作用仍然持續，選擇性阻斷。腎上腺素能受體和組胺受體，對CGRP的擴血管作用無明顯影響。給冠狀動脈灌注CGRP后，其舒張作用比硝酸甘油、硝普鈉強240倍，對去除內皮細胞的冠狀動脈仍有擴張作用；CGRP對缺血的冠狀動脈有舒張作用，并對高K去極化引起的Ca2內流有明顯的抑制作用，從而降低細胞內Ca2濃度，導致血管平滑肌舒張。

1．4 CGRP保護內皮細胞及其機制 血管內皮細胞對維持血管生理功能有重要作用，內皮細胞損傷是動脈粥樣硬化發生的始動環節。研究表明，CGRP對血管內皮細胞具有保護作用，可以刺激血管內皮細胞增殖，促進血管內皮細胞生長并向受損血管壁遷移，促進血管修復。CGRP促進血管內皮細胞增殖，可能與增加細胞內Ca2，促進NO的合成，降低ET的水平有關，因此，CGRP能改善內皮細胞的功能，對防治動脈粥樣硬化起積極作用。研究發現，CG3RP對缺氧再給氧的血管內皮細胞具有直接保護作用，其機制可能與CGRP抗脂質過氧化，減輕細胞內鈣超載以及減少鎂與酶的丟失有關。

2燒傷休克期的血漿CGRP水平變化及其對心血管系統的影響

2．1燒傷休克期的血漿CGRP水平變化 燒傷休克期血漿CGRP水平有其顯著的變化特點。嚴重燒傷后血漿CGRP水平于傷后3 h降低，以后持續降低，12h降低最為明顯，傷后48h仍低于正常。血漿NPY水平1h血漿NPY已高于正常值，持續至傷后12h為最高峰，以后逐漸下降，但到傷后48 h仍高于傷前，提示血漿CGRP含量降低和NPY含量增高在嚴重燒傷休克期中起至關重要作用。CGRP和NPY是由神經細胞分泌的、調節心血管功能的一對作用相反的神經肽，CGRP是體內已知最強的舒血管物質，而NPY則是目前體內最強的縮血管物質之一；在正常生理狀態下，它們的分泌維持著動態平衡，從而維持心血管功能的穩定。方林森等還發現實驗中，在動物嚴重燒傷后，血漿CGRP降低，NPY升高，兩者比例失調，CGRP水平明顯降低，不僅減弱了CGRP對心血管系統的正常保護作用，也減弱了對縮血管物質正常拮抗效應。NPY具有較強的縮血管作用，特別是外周血管收縮進一步加重局部的缺氧狀態，對整個心臟表現為負性肌力作用，并呈劑量依賴性，即NPY含量越高，損害作用越大。CGRP與NPY動態關系失衡，其結果導致了外周血管的強烈收縮、擴張冠狀動脈和保護心肌作用減弱，從而直接或間接參與了燒傷后心功能變化的病理生理過程。

2．2降鈣素基因相關肽對嚴重燙傷大鼠心肌脂質過氧化的影響心肌肌鈣蛋白T(cTnT)是一種存在于心肌纖維的收縮調節蛋白，在心肌細胞膜完整情況下，不能透過細胞膜；而當心肌細胞受到損傷，其完整性遭到破壞時，細胞質內游離cTnT迅速進入血液，在血中具有出現早、靈敏度高、特異性強、持續時間長等特點，在心肌損傷診斷上比心肌酶譜更具有重要意義。胡德林等在實驗中發現，傷后1h，cTnT即升高，12 h達峰值，48h仍高于正常，說明嚴重燙傷休克期有明顯心肌細胞損傷；同時，嚴重燙傷后心肌細胞丙二醛(MDA)升高、SOD下降，并與cTnT變化呈現高度的相關性，說明心肌細胞膜脂質過氧化參與了嚴重燙傷后心肌細胞的損傷過程。在液體復蘇的同時，靜脈應用CGRP后，血清cTnT變化明顯小于單純液體復蘇組，且到48 h，cTnT已恢復至傷前水平，說明CGRP對嚴重燙傷后心肌損傷有保護作用。CGRP是1983年時從人及哺乳動物體內發現的一種神經肽，由37個氨基酸殘基組成，是目前已知體內最強擴血管物質，同時具有直接的細胞保護作用。研究表明，CGRP與受體結合后，可以激活腺苷酸環化酶，促使細胞內cAMP水平升高，還可以促進前列環素的釋放和細胞內外的Na／Ca2交換，使細胞內的Ca2濃度下降而防止細胞內鈣超載，從而發揮著其生物學效應。本實驗觀察到，靜脈應用CGRP可顯著降低心肌細胞MDA和SOD的變化幅度，同時其對脂質過氧化的影響作用與心肌細胞的損傷程度呈高度相關性，說明CGRP抗脂質過氧化作用參與了保護心肌細胞的過程。張奇等曾在動物實驗中也證明，外源性CGRP對缺氧缺血損害時腦保護作用是通過拮抗內皮素和抑制脂質過氧化物形成而發揮的。李中言等報道，CGRP能減少精氨酸加壓素對血管平滑肌細胞脂質過氧化反應影響。裴建明等也報道，利用家兔結扎心臟冠狀動脈造成缺血一再灌注損傷模型，CGRP能抑制其過強的脂質過氧化反應。本實驗與上述研究結果均一致，至于CGRP抑制心肌等細胞脂質過氧化反應的具體機制仍不清楚，需要進一步深入研究。

2．3嚴重燒傷休克期CGRP、NPY變化與心肌損傷的關系 在既往研究中，也觀察到嚴重燒傷后靜脈血cTnT的變化與正常對照組相比，cTnT于傷后1h上升，12 h達峰值，48 h仍保持在高水平。CGRP與cTnT變化呈高度負相關，NPY與cT—nT變化呈高度正相關，說明血漿CGRP值的降低和NPY值的升高可能在嚴重燒傷導致心肌損害、心臟功能減退過程中起重要作用。黃躍生等研究顯示燒傷早期心功能損害的程度明顯高于血容量下降的程度，心肌受損將導致有效血容量進一步降低，加重全身器官的缺血、缺氧性損害，認為燒傷后早期心肌損害是嚴重燒傷缺血缺氧的啟動因素之一，并提出了“休克心(cardiac shock)”概念。

2．4降鈣素基因相關肽對嚴重燙傷大鼠心肌力學變化的影響心肌力學是研究心肌的張力、長度和收縮及延長速度等力學特性，并用這3個力學參數的相互關系來表達心肌舒縮性能。有實驗結果表明，從心肌力學參數的變化，可以看出心肌本身舒縮功能下降是嚴重燙傷心功能減退的重要原因，它與血容量、回心血量、外周阻力等因素協同作用，共同增加了嚴重燙傷后休克防治的難度和嚴重燙傷后早期的死亡率。在液體復蘇的同時，靜脈應用CGRP，對心臟舒縮功能下降有明顯的改善作用，從而有利于嚴重燙傷后血流動力學穩定和休克的防治。CGRP是迄今所知體內作用最強的擴血管物質，對調節血管、維持循環、穩定內環境起著重大作用。據臨床研究顯示：在心力衰竭、心絞痛時，CGRP發揮了有益的代償性舒血管作用。CGRP不僅具有強大的舒血管作用，還具有直接的細胞保護作用，CGRP能減輕脂質過氧化損害，抗自由基損傷，抑制缺氧時細胞鈣內流，降低細胞內鈣的濃度，以及防止細胞鈣超載。實驗表明：外源性CGRP可防止缺血／再灌注、內皮素或氧自由基所致的心肌或內皮損傷。大量的動物實驗證明，CGRP對心臟具有正性變力和變時作用，而且作用較去甲腎上腺素強，至于CGRP增加嚴重燙傷后心臟舒縮功能的確切機理仍需進一步深入研究。

3結語

CGRP在休克期對心肌和內皮均有保護作用，被認為是一種重要的內源性心肌保護物質。CGRP不僅是心臟缺血早期保護的重要物質，還參與了其他刺激(如熱應激、小腸缺血、某些藥物)誘導的延遲心臟保護作用。其中早期保護與促進CGRP的釋放有關；晚期除了釋放增加外，還涉及到CGRP表達的上調。離體和整體研究均表明，CGRP對正常心臟表現為正性變力和變時作用，對心肌缺血后心率的增快有顯著的減慢作用，從而減低心肌耗氧量，對缺血心肌有較好的保護性；CGRP可擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈的血流量，改善心肌局部循環；CGRP可通過抑制細胞膜的脂質過氧化，加強對自由基的清除作用，對缺血心肌產生保護效應。這些表明嚴重燒傷休克期CGRP的水平明顯降低，不僅減弱了它對心血管系統的正常保護作用，也減弱了縮血管物質的拮抗效應。在外周收縮進一步加重局部缺氧的狀態下，NPY對心臟表現為負性肌力作用，并呈劑量依賴性，NPY含量的變化可作為判斷心力衰竭嚴重程度的指標。CGRP，NPY間的平衡失調將導致外周血管強烈收縮、擴張冠狀動脈和保護心肌的作用減弱，從而直接或間接的參與了燒傷后的心臟功能變化的病理生理過程。