他汀類藥物對心力衰竭影響的研究進展

中圖分類號：R541.6 R256 2

文獻標識碼：A

文章編號：1672－1349(2007)05－0436－03

他汀類約物即還原酶抑制劑(3－hydroxy－3－methylglu－tarvl－coenzyme A，HMG COA)，長期以來都是以降脂藥的作用來調節人體的血脂水平，即降低血清中低密度脂蛋白(LDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)和總膽固醇(TC)的水平。大量的臨床試驗已經證實，他汀類藥在心血管病的一級和二級預防中安全有效，因此成為高脂血癥病人中應用最廣泛的藥物。近年來大量的試驗研究數據顯示，他汀類藥具有獨立于降脂作用以外的多種作用，即多效性，其中包括對心力衰竭的治療作用。這些作用在動物實驗中已經得到初步證實，其機制主要是與改善心肌重構即抑制心肌肥厚和心肌間質纖維化、抗炎癥和改善內皮功能有關，并且有臨床觀察顯示，他汀類的藥物能提高心力衰竭病人的長期生存率。現對他汀類藥物在這方面的作用做一慨述。

1 改善內皮功能

血管內皮是調節血管舒縮的重要組織，通過感受血流壓力變化，分泌調節血管張力的活性物質，如擴血管物質：一氧化氮(NO)和前列環素(PGI₂)，縮血管物質：內皮素－1(ET－1)等。內皮功能失調會導斂這些物質分泌障礙，血管帳力失去平衡，外周阻力增高，使前負荷增高。

他汀類對內皮功能的改善主要表現在：①抗氧化作用，氧化作用是使內皮功能失凋的主要原因，氧化作用消耗一氧化氮(NO)生成過氧亞硝基陰離子(peroxynitrite)，限制了NO的生物利用度，他汀類能通過抑制Rac和Rho等小GTP結合蛋白的異戊_二烯化以限制超氧化物的形成和增加NO類物質的表達，以促進系統性的抗氰化反心，提高NO的生物利用度。目前已有多宗實驗證明他汀類能降低氧化活性水平。②提高內皮細胞NO合成酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)的活性，以達到提高NO的生物利用度，eNOS催化L－精氨酸牛成L－胍氨酸，后者釋放NO。他汀類能通過穩定內皮細胞eNOS的mRNA，阻斷低氧介導的內皮細胞eNOS下調。另一種似沒認為內皮細胞的小窩蛋白－1(caveolin－1)與eNOS結合使其失活導致NO合成的減少，而小窩蛋白 1的表達主要受內皮細胞膽固醇合成的調節，所以他汀類在降低膽固醇的同時起到了提高eNOS的活性的作用。③使KT-1合成減少，有實驗證明阿托伐他汀和辛伐他汀能夠通過抑制ET-1 mRNA轉錄的表達減少ET-1的分泌。④他汀類還能增加環氧化酶-2(COX-2)的表達和PGl2的生成。

他汀類通過以上作用致血管內皮舒張，增加心肌局部供血，降低心臟泵血的前后負荷，改善心力衰竭。

2 抗炎癥作用

實驗證明各種原因導致的心力衰竭都會有炎性細胞因子分泌的增加，如白細胞介素－1(IL－1)、白細胞介素－6(IL－6)、腫瘤壞死因子－α(FNF－α)，而這些物質又會導致心肌細胞凋亡壞死，且有實驗證明以上細胞因子能可逆性的抑制離體大鼠心肌的收縮，使心力衰竭進一步加重。普伐他汀能有效的減低大鼠體內TNF－α，IL－1和血清C反應蛋白(CRP)水平。這種作用與他汀類抑制甲羥戊酸途徑中非甾體類生物合成有關。

3 血管重建作用

心功能不全引起心肌代償性的增生和肥厚，心肌細胞的生長速度大于毛細血管的速度導致局部心肌相對供血不足，出現缺血性心肌病。血管重建可改善這種相對供血不足，防止心肌壞死。有離體大鼠心臟毛細血管內皮細胞(cardiac microvascularendothelial cells，CMEC)實驗發現，他汀類能刺激CMEC重建，但這種作用依賴于NO的合成。他汀類能抑制caveolin-1與eNOS之間的相互作用，使NO介導的血管重建激活。熱休克蛋白90(heat shock protein 90，hsp 90)能增加絲氨酸／蘇氨酸激酶介導的Serinell77 eNOS磷酸化，使NO生成增加。他汀類能使hsp90作用增效，激活NO介導的血管重建。但是他汀類的這種作用是雙向性的，低濃度的他汀可以增加毛細血管生長，但是高濃度則會削弱其生長，作用機制尚有爭論。且另有實驗證明他汀類并沒有通過血管重建這一作用來改善心功能，可能與所取的內皮細胞的類型不同有關。

4 改善心室重構

心室重構是由于…系列復雜的分子如：AT－II，TNF－α，ET－1和細胞機制導致的心肌結構、功能和表型的變化，包括心肌細胞肥大、凋亡、胚胎基因和蛋白的再表達、心肌細胞間質纖維化等。阿托伐他汀能通過提高NO生物利用度以減少細胞外基質的生成。NO能通過cGMP依賴的I型蛋白激酶信號途徑抑制心肌肥厚和活性T細胞灰質化因子信號途徑，這可能是他汀類抑制心肌肥厚的機制之一。但是有實驗證明其在eNOS缺損的模型中也有作用，其機制可能是抑制Racl以及并發的抗氧化作用引起的。有實驗證明，西立伐他汀能降低I型膠原蛋白的表達，后者與心肌間質纖維化有密切聯系。

5 改善心功能的臨床與實驗研究

目前對于他汀類改善心功能的實驗主要從增加左室射血分數(LVEF)、降低左室舒張末直徑(LVEDD)和左室收縮末直徑(LVESD))等血流動力學指標對比，炎性因子、利尿鈉肽和eNOS的治療前后的變化。有學者將108例非缺血性心力衰竭的病人(LVEF≤35％)隨機分為兩組，一組予阿托伐他汀20mg／d，另一紺予安慰劑，按照隨機雙盲原則觀察12個月。結果發現阿托伐他汀組的LVEF從0.33±0.05上升到0.37±0.04．LVEDD從(57.1±5.9)mm降低到(53.4±5.1)mm，且血中的紅細胞超氧化物歧化酶的活性增加，CRP，IL-6和TNF-α均有明顯降低。而且有多宗實驗證明在缺血或非缺血性心力衰竭他汀類都能起效。

6 對心力衰竭的不利因素

雖然目前已有大量實驗證明，他汀類藥物對心力衰竭有有利的一面，但也有實驗證實心力衰竭病人的低膽固醇水平具有不良預后衛，低血清TC病人具有更惡劣的血流動力學參數、更低的LVEF、更高的NYHA心功能級別和B型利尿鈉肽水平，低血清TC與一年病死率和緊急心臟移植(UT)危險的增加，這主要與膽固醇參與合成多種類固醇激素有關。所以目前對他汀類能否用于心力衰竭還有待進一步的實驗證明。

7 總結與展望

進行性的心力衰竭是臨床高發和高病死率的一種臨床綜合征，日前對其治療和預防都有新的進展，特別是血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)類藥物的使用，他汀類對心力衰竭的作用也愈受重視，但也有一定的不利影響：現在的研究對他汀類成為治療心力衰竭的常規藥物還沒有足夠的證據，需進一步大規模的臨床實驗證實。

作者簡介：胡靜，現工作于成都中醫藥大學附屬醫院(郵編：250014)；李永新、王衛星，工作于成都中醫藥大學附屬醫院。

(本文編輯 王雅潔)